5种自身抗体与1型糖尿病的预测和诊断.pdf

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1、5 5 种自身抗体与种自身抗体与 1 1 型糖尿病的预测和诊断型糖尿病的预测和诊断杨慧【摘【摘 要】要】1 型糖尿病(TIDM)是遗传易感个体通过自身抗原介导的免疫反应所引起胰岛 细胞破坏的慢性自身免疫性疾病.自身抗体的发现为 TIDM 的预测和诊断提供了新的途径.目前,在众多胰岛自身抗体中,得到普遍认可的主要是 5 种抗体:谷氨酸脱羧酶抗体、胰岛素自身抗体、胰岛细胞抗体、蛋白酪氨酸磷酸酶抗体和锌转运体 8 抗体.相关研究进一步证明了这 5 种抗体在 TIDM 前驱期和发病期的临床价值.【期刊名称】【期刊名称】医学综述【年【年(卷卷),),期】期】2010(016)012【总页数】【总页数】4

2、 页(P1764-1767)【关键词】【关键词】1 型糖尿病;自身抗体;预测;诊断【作【作 者】者】杨慧【作者单位】【作者单位】南京医科大学第一附属医院内分泌科,南京,210029【正文语种】【正文语种】中 文【中图分类】【中图分类】R587.11 型糖尿病（type 1 diabetesmellitus,T1DM）是一种慢性自身免疫性疾病,多种自身抗体的存在证实了 T1DM 患者体内体液反应的破坏,其中具有较高胰岛特异性和敏感性的 5 种自身抗体:谷氨酸脱羧酶抗体（glutamic acid decarboxylaseantibodies,GADA）、胰岛素自身抗体（insu lin aut

3、oantibodies,IAA）、胰岛细胞抗体（islet cell antibodies,ICA）、蛋白酪氨酸磷酸酶抗体（insulinomaassociated protein 2 autoantibodies,IA-2A）、锌转运体 8 抗体（zinctransporter 8 antibodies,ZnT8A）。它们的出现是异常的体液免疫应答攻击胰岛 细胞的标志。由于这 5 种抗体在 T1DM 患者中普遍存在,且早于 T1DM 发病多年,故它们的发现不仅有利于对 T1DM 发病机制的认识,也将成为临床上预测和诊断T1DM 的有效手段。现就这 5 种抗体与 T1DM 的关系及其在临床应用

4、方面的意义进行讨论。1 5 种抗体对 T1DM 的预测意义ICA 是一组针对胰岛细胞（、和 PP）内多种抗原的抗体。ICA 的靶抗原至今尚未完全阐明,目前所知 ICA 的靶抗原主要是谷氨酸脱羧酶抗原（glutamic aciddecarboxylase antigens,GAD）和蛋白酪氨酸磷酸酶抗原（insulinomaassociated protein 2,IA-2）。GAD 有相对分子质量为 65103 和 67103 的两种异构体（GAD65、GAD67）,人类胰腺中以 GAD65 为主。而 IA-2 在神经元和分泌肽类内分泌细胞中含量丰富,此外还在神经内分泌肿瘤中表达。所有抗原中最

5、具特异性的是胰岛素。研究发现,人体内有多种形式的胰岛素可能会与免疫系统相互作用,免疫原性最强的分子可能是胰岛素原或前胰岛素原1。ZnT8 虽然是新发现的抗原,但其基因 SLC30A8 主要在胰腺中表达。并且在所有的主要在胰腺表达的抗原中,ZnT8 的基因表达水平仅次于胰岛素、GAD65 和 IGRP2。作为 T1DM 高危人群,T1DM 患者的一级亲属在出现自身抗体阳性后发病的概率明显增高。Gardner 等3研究发现,在 ICA20 的幼年糖尿病基金会单位的一级亲属中,今后 5、10 和 15 年发生糖尿病的累积危险度分别为 18%、34%和 47%。其中额外合并 GADA、IA-2A 和

6、IAA 中至少一种抗体阳性者的发病风险明显增加,此后 5、10 和 15 年发生糖尿病的累积危险度分别达到 30%、50%和 66%。可见,阳性抗体的种类与一级亲属的发病率呈正相关。T1DM 母亲的子女是 T1DM 一级亲属中较为特殊的人群。Koczwara 等4研究发现,出生时 IAA 的阳性与否并不会影响 T1DM 母亲的子女以后发生 T1DM 的危险度;而 T1DM 母亲的子女中出生时自身抗体阳性者发生 T1DM 的风险要比出生时自身抗体阴性的人低。也就是说,T1DM 母亲的子女出生时体内的自身抗体对日后的胰岛自身免疫反应具有保护性抵抗作用。Hummel 等5在对父亲或母亲患有T1DM

7、的子女的长期随访中发现,出现自身抗体阳性的年龄越小,其发生 T1DM 的风险越大,发展为 T1DM 的速度越快。虽然 T1DM 患者的一级亲属是重要的高危人群,但他们在每年 T1DM 的发病人群中只占了 10%15%。可见,大部分的 T1DM 患者并没有 T1DM 家族史。不过,在普通人群的 T1DM 筛查中,自身抗体的检测同样具有重要的预测意义。Lundgren等6研究发现,GADA 阳性虽然倾向存在于 T1DM 或 LADA 家族中,但也是无糖尿病家族史人群的一个危险因素;而且,GADA 水平越高,患糖尿病的风险越大。儿童糖尿病自身免疫研究的一项研究报告7表明,在 112 例自身抗体阳性儿

8、童的随访观察中发现,有 24 例发展为 T1DM。Wenzlau 等2用来自 DAISY 的样本研究发现,在27 例最终发展为 T1DM 的患者中,ZnT8A、GADA、IA-2A 和 IAA 在患者发病前的阳性率分别为 62.9%、70.3%、51.8%和 85.1%;不过,部分患者在发病后出现了GADA 和 IAA 转阴现象。此外,芬兰 T1DM 预测及预防工程8采取了对新生儿筛查易感基因后,针对性随访观察易感儿自身抗体变化的策略。这一方法检测出近 75%没有家族史,但发生了T1DM 的婴幼儿。可见,自身抗体联合基因检测在普通人群的筛查中更有效。近年,Siljander 等9通过对 741

9、0 例人白细胞抗原基因分析具有 TIDM 遗传倾向的儿童进行随访发现,抗体阳转时年龄较低、ICA 水平较高、多种抗体阳性及 IAA 持续阳性是预测 T1DM 的重要指标。并提出,人白细胞抗原联合抗体检测从普通人群中筛出的高危儿童,可能与 T1DM 儿童抗体阳性的同胞有着一样高的患病风险。2 5 种抗体对 T1DM 的诊断意义T1DM 患者的抗体阳性率可能受发病年龄、性别、种族和基因等多种因素影响而不同。GADA 在 T1DM 新发患者中的阳性率约为 80%,并且水平较稳定,可持续高滴度达 10 年以上1。研究发现,GAD65 A 在 10 岁前发病的男孩中阳性率较低,但在年龄更大的儿童、青少年

10、和年轻人中其诊断敏感度达到 80%,且无性别差异。还有研究10发现,GAD65 A 在合并甲状腺炎等其他自身免疫性疾病的 T1DM 患者中滴度更高,阳性率也更高。此外,吴迪等11通过对 31 例 T1DM 儿童的抗体检测发现 GADA 和 ICA 阳性率分别为 38.7%和 45.2%,低于欧美报道的 60%90%和85%,但与日本人接近（GADA 36.3%）。亚洲人抗体阳性率低于欧美人的原因可能为抗体阳性率存在着明显的种族差异,而 ICA 阳性率高于 GADA 是由于青少年糖尿病抗体早期以 ICA 为主,但 ICA 常随病程延长而减低,而 GADA 则持续时间较长。支持这一观点的研究较多。

11、作为 ICA 的另一主要靶抗原 IA-2,其抗体 IA-2A 在新发T1DM 患者中的阳性率为 32%75%12,而这一大幅度的波动也被认为与受试人群的年龄幅度有关。因为 Graham 等13发现,IA-2A 的阳性率随着发病年龄的增大而降低。而在一项 40 例洛杉矶患儿的研究14中,5 岁前发病儿童的 IA-2A 阳性率明显低于 6 岁及以上发病儿童。此外,Kawasaki 等15通过对 233 例 T1DM 患者研究发现,IA-2A 阳性率与 T1DM 病程有关。新发病患者,病史 1 年、13 年、49 年和 10 年以上的 IA-2A 阳性率分别为 58.4%、61.3%、40.7%、2

12、8.6%和20.5%。而 GADA 则与病程长短无关。IAA 的诊断敏感度是这些抗体中受年龄影响最大的。IAA 在 10 岁以下患儿中的阳性率为 50%60%,而在 30 岁以下人群中降到近 10%13。也有研究16发现,在2 岁以下患儿中,ICA 和 IAA 的滴度都高于 2 岁以上人群,而 IA-2A 则相反。此外,IAA 还可能与人白细胞抗原相关。Kulmala 等17研究发现,T1DM 患儿的同胞中,IAA 与 DR4 及 DQB1*0302 等位点相关。5 岁以下患儿的 IAA 阳性率达 50%,而具有 DQA1*0301/DQB1*0302 的患儿的 IAA 阳性率高达 90%,而

13、 ICA 阳性率高达 92%。虽然 GADA、IA-2 及 IAA 的影响因素很多,但 Cambu li 等18通过对 686 例肥胖儿童及青少年研究发现,超重和胰岛素抵抗并不影响这三种抗体的阳性率。这表明GADA、IA-2 及 IAA 对于 T1DM 的预测及诊断还是具有较高的特异性。ZnT8A 的阳性率与年龄的关系则较为复杂。ZnT8A 在 3 岁以下患儿中阳性率很低,大约从 3 岁开始明显升高;但在青春期后期达到峰值 80%后便趋于下降,在 2330岁人群中降到 58%。然而,ZnT8A 的诊断特异性及敏感性较高。在一组 GADA、IA-2A、IAA 和 ICA 都阴性的新发 T1DM

14、患者中,26.3%的患者 ZnT8A 阳性2。最近,Lampasona 等19发现 ZnT8A 不仅存在于部分成人发病的自身免疫性糖尿病患者,还是进行临床分型的重要参考指标。由于各种因素的影响,单一自身抗体的检测缺乏最佳的敏感性和特异性,故目前常采用多项自身抗体的联合检测。Wenzlau 等2通过对 223 例新发 T1DM 患者的研究发现,IA-2A、GADA 和 IAA 三抗联合检测的抗体阳性率为 94.2%,IA-2A、GADA、IAA 和 ZnT8A 四抗联合检测的抗体阳性率为 98.2%。可见,抗体联合检测具有最优的特异性和敏感性,在 T1DM 的诊断方面有着重要的临床应用价值。3

15、5 种抗体之间的关系不少研究在观察抗体与 T1DM 之间关系的过程中,发现抗体之间也存在着一定的相关性。在 1 型糖尿病预防实验计划研究中,GAD65 A 被认为是 ICA、IAA、GAD65 A 和蛋白酪氨酸磷酸酶抗体 IA-2A 中最敏感的指标。因为 91%的 GAD65A 阳性患者同时存在其他抗体阳性,而只有 82%的 ICA 阳性患者合并其他抗体阳性20。近年,Orban 等21在 1 型糖尿病预防实验计划大规模研究中发现,mIAA 对T1DM 的预测价值不如 ICA、GADA 及 IA-2A,而 ICA、GADA 及 IA-2A 作为单一阳性抗体时对 T1DM 危险度的预测类似。另有

16、研究22发现,在 LADA 和成人新发T1DM 患者中 IA-2A 只会与其他抗体联合出现。而在发展为 T1DM 的一级亲属中,GADA 和 IA-2A 之间存在着负相关,即 GADA 滴度高者 IA-2A 滴度低,反之亦然3。作为最具胰岛特异性的抗体,IAA 与其他抗体也有着明显的相关性。Ziegler 等23研究发现,胰岛自身抗体常在 2 岁以前出现,而且 IAA 常为首个阳性抗体。支持这一观点的研究有 DAISY 研究,其作者24认为胰岛素是主要的自身抗原,并且激发了其他抗体的自身免疫反应。但是,Koczwara 等4发现,T1DM 母亲的子女出生时胰岛素抗体的存在与否并不影响其他抗体的

17、出现和发生 T1DM 的风险度。此外,抗体出现的时间顺序总体上也有一定规律。Wenzlau 等2通过配对研究发现,GADA 和 IAA 较 ZnT8A 和 IA-2A 在 T1DM 发病前更早出现。虽然这差异不足以使 ZnT8A 和 IA-2A 预测 T1DM 的近期发病,但该差异是否与抗体间的相互作用有关尚不确定。由上可见,关于抗体之间关系的研究虽然得出一些抗体相关的结果,但这些结果并不完全一致,甚至互相矛盾。这可能是由于:不同研究的受试对象不同,其年龄、病程和基因等不同影响了抗体阳性率;不同研究的样本量不同而导致统计学结果不同;不同实验室之间存在着误差。总之,要明确抗体之间的具体关系还需要

18、更大样本反复的临床研究和更深入的分子水平,甚至基因水平的基础研究。4 结 语随着对 T1DM 发病机制和相关自身抗体的深入研究,通过自身抗体检测来预测和诊断 T1DM 也越来越得到认可。在 T1DM 患者的一级亲属中,阳性抗体的种类越多,滴度越高,则其发生 T1DM 的概率就越大。在普通人群中,芬兰 1 型糖尿病预测及预防工程采取自身抗体联合基因检测法筛查出了近 75%没有家族史又发生了T1DM 的婴幼儿,这一结果证明该方法比反复检测抗体更经济有效。因此,基因筛查手段联合体液自身免疫检测有可能更适用于儿童中对 T1DM 易感性的筛查和对发病的预测。此外,T1DM 自身抗原基因的多态性也越来越受

19、关注。Gohlke 等25发现,5 岁前发病的 T1DM 患者比 5 岁后发病的患者及正常人在 SLC30A8（ZnT8）rs13266634 位点有着明显的多态性差异。不过,Wenzlau 等26认为 SLC30A8（ZnT8）基因多态性与发病年龄无明显相关性,但决定了 ZnT8A 的特异性。Achenbach 等27的研究则表明,SLC30A8 的基因分型有助于 ZnT8A-COOH 阳性儿童的危险度分层。可见,自身抗体基因多态性的筛查也可能成为预测 T1DM 的重要手段。对于已经发病的患者,自身抗体的检测对 T1DM 的确诊也有着重要的临床意义。一般来说,自身抗体在新发的 T1DM 患者

20、中阳性率较高,但同时也受发病年龄、性别、种族和基因等多种因素影响。不同的抗体有着不同的特点,在不同患者中滴度及变化也不同。但总体上,GADA、IA-2A、IAA 和 ZnT8A 的组织特异性为:IAAZnT8AGADAIA-2A2;在出现时间上由早到晚依次为:IAA、GADA、IA-2A/ZnT8A。而不同抗体的阳性率与年龄的相关性大致表现为:ICA 和 IAA 的滴度随着年龄的增大而降低,而 GAD65 A 和 IA-2A 则相反。ZnT8A 在 3 岁以下患儿中阳性率很低,大约从 3 岁开始明显升高,至青春期后期达到峰值后便趋于下降。不过,也有研究者认为大部分 T1DM 患者中 ICA 在

21、发病 2 年后消失;GADA 具有最佳的稳定性和敏感度;IAA 在年龄较大患者中因胰岛素治疗而不可靠。可见,关于不同抗体的特点及其阳性率的变化尚未得到不同研究者的一致认同。这意味着还需要对各种影响因素进行不同人群大样本的临床观察。不过,自身抗体的联合检测对于T1DM 的确诊价值已得到广泛肯定。然而,大部分研究认为,自身抗体联合检测在预测和诊断 T1DM 时仍达不到 100%的阳性率。故发现新的 T1DM 相关抗体和提高目前抗体检测的敏感度对于诊断T1DM 前驱期仍有重要意义。而对于临床上所有抗体阴性的新发糖尿病患者,也不能完全排除 T1DM 的可能。因而,抗体检测在临床应用时仍需结合患者的体质

22、量指数、发病年龄、发病急缓、口服葡萄糖耐量试验及胰岛素分泌水平等结果后进行综合评价。参考文献1 Taplin CE,Barker JM.Autoantibodies in type 1diabetesJ.Autoimmunity,2008,41（1）:11-18.2 Wenzlau JM,JuhlK,Yu L,et al.The cation efflux transporter ZnT8（Slc30A8）isa major autoantigen in human type 1 diabetesJ.Proc Natl Acad SciUSA,2007,104（43）:17040-17045.

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