药剂学第6版.ppt

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1、第第二二章章 口服药物的吸收口服药物的吸收l 第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收l 第二节第二节 影响药物吸收的生理因素影响药物吸收的生理因素l 第三节第三节 影响药物吸收的物理化学因素影响药物吸收的物理化学因素 l 第四节第四节 剂型因素对药物吸收的影响剂型因素对药物吸收的影响 l 第五节第五节 口服药物吸收与制剂设计口服药物吸收与制剂设计第第二二章章 口服药物的吸收口服药物的吸收n膜转运（膜转运（membrane transport）：）：物质通过生物膜（细胞膜）的现象。物质通过生物膜（细胞膜）的现象。n药物的吸收（药物的吸收（absorption）：）：药物从

2、给药部位进入体循环的过程。药物从给药部位进入体循环的过程。n口服药物吸收部位：口服药物吸收部位：胃、小肠、大肠。胃、小肠、大肠。第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收第二章第二章 口服药物的吸收口服药物的吸收第第二二章章 口服药物的吸收口服药物的吸收一、生物膜的结构与性质一、生物膜的结构与性质（一）生物膜的结构（一）生物膜的结构 组成：磷脂质、蛋白质和少量糖类组成。组成：磷脂质、蛋白质和少量糖类组成。第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收第二章第二章 口服药物的吸收口服药物的吸收模模 型型基基 本本 观观 点点特特 点点经典模型经典模型1935

3、年，Danielli，Davson脂质双分子构成；膜蛋白分布在脂质层的两侧；膜上分布有带电荷的小孔,水分能自由通过；载体和酶促系统,能与某些物质特异结合,进行物质转运。脂质双分子液态镶嵌模型液态镶嵌模型1972 年,Singer，Nicolson球形蛋白和脂质的二维排列的流体膜。流动的脂质双分子层构成细胞膜的连续主体,蛋白质分子以不同的方式和深度嵌入磷脂双分子层。膜的流动性和不对称性；寡糖和多糖：存在于膜的外表晶格镶嵌模型晶格镶嵌模型1975 年，Wallach脂质能可逆地进行无序(液态)和有序(晶态)的相变过程。具有流动性的脂质是呈小片的点状分布膜的流动性和完整性第第二二章章 口服药物的吸收

4、口服药物的吸收一、生物膜的结构与性质一、生物膜的结构与性质（一）生物膜的结构（一）生物膜的结构第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收第二章第二章 口服药物的吸收口服药物的吸收上皮细胞膜液态镶嵌模型示意图上皮细胞膜液态镶嵌模型示意图第第二二章章 口服药物的吸收口服药物的吸收一、生物膜的结构与性质一、生物膜的结构与性质（二）（二）（二）（二）生物膜性质生物膜性质生物膜性质生物膜性质1.膜的流动性膜的流动性 脂肪酸链不饱和程度越大脂肪酸链不饱和程度越大,脂质的相变温度越低脂质的相变温度越低,流动性流动性越大越大;胆固醇增加膜脂质分子的有序性。胆固醇增加膜脂质分子的有序性。2.

5、膜结构的不对称性膜结构的不对称性 膜的蛋白质、脂类及糖类物质分布不对称。膜的蛋白质、脂类及糖类物质分布不对称。外在蛋白外在蛋白-非共价键结合于脂质双分子层的表面非共价键结合于脂质双分子层的表面,溶于水。溶于水。内在蛋白内在蛋白-整个脂质双分子层。整个脂质双分子层。3.膜结构的半透性膜结构的半透性 膜的液体脂质结构特征膜的液体脂质结构特征,脂溶性药物容易透过脂溶性药物容易透过,脂溶性很脂溶性很小的药物难以通过。小的药物难以通过。第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收第二章第二章 口服药物的吸收口服药物的吸收第第二二章章 口服药物的吸收口服药物的吸收一、生物膜的结构与性质一

6、、生物膜的结构与性质（三）（三）（三）（三）膜转运途径膜转运途径膜转运途径膜转运途径1.细胞通道转运细胞通道转运(transcellular pathway)药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用,透过透过细胞而被吸收的过程。多数药物吸收的主要途径。细胞而被吸收的过程。多数药物吸收的主要途径。2.细胞旁路通道转运细胞旁路通道转运(paracellular pathway)一些小分子物质经过细胞间连接处的微一些小分子物质经过细胞间连接处的微 孔进入体孔进入体循环的过程。小分子水溶性药物可通过该通道转循环的过程。小分子水溶性药物可通过该通道转运吸收。运吸收。第一节

7、第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收第二章第二章 口服药物的吸收口服药物的吸收*第第二二章章 口服药物的吸收口服药物的吸收二、药物转运机制二、药物转运机制第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收第二章第二章 口服药物的吸收口服药物的吸收药物跨膜转运示意图药物跨膜转运示意图*第第二二章章 口服药物的吸收口服药物的吸收二、药物转运机制二、药物转运机制第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收第二章第二章 口服药物的吸收口服药物的吸收药物转运机制及特点药物转运机制及特点转运机制转运机制转运形式转运形式载体载体机体能量机体能量膜变形膜变形被

8、动转运被动转运单纯扩散单纯扩散无无(被动被动)不需要不需要无无膜孔转运膜孔转运无无(被动被动)不需要不需要无无载体媒介转运载体媒介转运促进扩散促进扩散有有(主动主动)不需要不需要无无主动转运主动转运有有(主动主动)需要需要无无膜动转运膜动转运胞饮作用胞饮作用无无(主动主动)需要需要有有吞噬作用吞噬作用无无(主动主动)需要需要有有*第第二二章章 口服药物的吸收口服药物的吸收二、药物转运机制二、药物转运机制（一）被动转运（一）被动转运（一）被动转运（一）被动转运 (P(Passive transport)assive transport)是指存在于膜两侧的药物顺浓度梯度，即从高浓度一侧向低是指存在

9、于膜两侧的药物顺浓度梯度，即从高浓度一侧向低是指存在于膜两侧的药物顺浓度梯度，即从高浓度一侧向低是指存在于膜两侧的药物顺浓度梯度，即从高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程。浓度一侧扩散的过程。浓度一侧扩散的过程。浓度一侧扩散的过程。1.1.单纯扩散：单纯扩散：单纯扩散：单纯扩散：药物的跨膜转运受膜两侧浓度差限制过程。药物的跨膜转运受膜两侧浓度差限制过程。药物的跨膜转运受膜两侧浓度差限制过程。药物的跨膜转运受膜两侧浓度差限制过程。非解离型的脂非解离型的脂溶性药物溶性药物溶于液态脂质膜中溶于液态脂质膜中,容易透过细胞膜。容易透过细胞膜。绝大多数绝大多数有机弱酸或有机弱碱药物有机弱酸或有机弱碱药物。第一

10、节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收Ficks 扩散定律：扩散定律：（一级速率过程）（一级速率过程）第第二二章章 口服药物的吸收口服药物的吸收二、药物转运机制二、药物转运机制（一）被动转运（一）被动转运（一）被动转运（一）被动转运 (P(Passive transport)assive transport)2.膜孔转运膜孔转运膜孔转运膜孔转运(membrane pore transport)n在胃肠道上皮细胞膜上在胃肠道上皮细胞膜上 有约有约 0.40.8 nm大小的微孔大小的微孔,n水溶性小分子药物的吸收通道。水溶性小分子药物的吸收通道。分子小于微孔的药物分子小于微孔的

11、药物:水、乙醇、尿素、糖类等。水、乙醇、尿素、糖类等。大分子药物或与蛋白质结合的药物不能通过。大分子药物或与蛋白质结合的药物不能通过。膜孔内含有带正电荷的蛋白质或吸附有阳离子膜孔内含有带正电荷的蛋白质或吸附有阳离子,阴离子阴离子()。第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收第第二二章章 口服药物的吸收口服药物的吸收二、药物转运机制二、药物转运机制（二）载体媒介转运（二）载体媒介转运（二）载体媒介转运（二）载体媒介转运(Carrier-mediated transport)借助生物膜上的载体蛋白作用，使药物透过生物膜而被吸收的过程。1.促进扩散促进扩散(facilitate

12、d diffusion)细胞膜载体的帮助下,膜高浓度侧向低浓度侧扩散的过程。有些药物虽然水溶性不好,脂溶性也较差,但也能观察到有较好的透膜吸收。膜结构中的特殊蛋白 转运机制：转运机制：细胞膜上的载体蛋白在膜外侧与药物结合后,通过蛋白质的自动旋转或变构将药物转入细胞膜内。特殊载体蛋白与药物的结合能提高其脂溶性。氨基酸、D-葡萄糖、D-木糖、季镀盐类第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收第第二二章章 口服药物的吸收口服药物的吸收二、药物转运机制二、药物转运机制（二）载体媒介转运（二）载体媒介转运（二）载体媒介转运（二）载体媒介转运(Carrier-mediated tran

13、sport)2.2.主动转运主动转运主动转运主动转运 (active transport)借借助助载载体体或或酶酶促促系系统统,药药物物从从膜膜低低浓浓度度侧侧向向高高浓度侧的转运。浓度侧的转运。生物体内一些必须物质：生物体内一些必须物质：qEg.K+、Na+、I-、单糖、氨基酸、水溶性维生素、单糖、氨基酸、水溶性维生素、有机弱酸、弱碱等弱电介质的离子型。有机弱酸、弱碱等弱电介质的离子型。第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收*第第二二章章 口服药物的吸收口服药物的吸收二、药物转运机制二、药物转运机制（二）载体媒介转运（二）载体媒介转运（二）载体媒介转运（二）载体媒介转

14、运(Carrier-mediated transport)2.2.主动转运主动转运主动转运主动转运 (active transport)pp主动转运特点主动转运特点主动转运特点主动转运特点 逆浓度梯度转运；逆浓度梯度转运；需要消耗机体能量需要消耗机体能量,细胞代谢产生的细胞代谢产生的ATP 提供；提供；需要载体参与需要载体参与,载体物质通常与药物有高度的选择性；载体物质通常与药物有高度的选择性；主动转运的速率及转运量与载体的量及其活性有关；主动转运的速率及转运量与载体的量及其活性有关；结构类似物能产生竞争性抑制作用；结构类似物能产生竞争性抑制作用；受代谢抑制剂的影响；受代谢抑制剂的影响；有结构

15、特异性和部位特异性有结构特异性和部位特异性,如如VB2 和胆酸和胆酸-小肠上端小肠上端,VB12 回肠末端吸收。回肠末端吸收。第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收*第第二二章章 口服药物的吸收口服药物的吸收二、药物转运机制二、药物转运机制（二）载体媒介转运（二）载体媒介转运（二）载体媒介转运（二）载体媒介转运(Carrier-mediated transport)第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收浓度浓度转移速率转移速率被动转运被动转运载体媒介转运载体媒介转运被动转运与载体媒介转运速率示意图被动转运与载体媒介转运速率示意图被动转运与载体媒介

16、转运速率示意图被动转运与载体媒介转运速率示意图第第二二章章 口服药物的吸收口服药物的吸收二、药物转运机制二、药物转运机制（二）载体媒介转运（二）载体媒介转运（二）载体媒介转运（二）载体媒介转运(Carrier-mediated transport)q药物溢出泵药物溢出泵(Drug flux pump)细胞膜上的 P-糖蛋白(P-glycoprotein)可能量依赖性的将细胞内药物泵出到细胞外。P-糖蛋白广泛的存在于人体各组织 细胞中,如肾小管上皮细胞、脑组织、肠上皮细胞。存在于肠上皮细胞刷状缘膜中的 P-糖蛋白能将药物从浆膜侧泵回 至粘膜侧而进入肠腔排出。第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收

17、药物的膜转运与胃肠道吸收第第二二章章 口服药物的吸收口服药物的吸收二、药物转运机制二、药物转运机制（三）膜动转运（三）膜动转运(Membrane mobile transport)通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内或从细胞内释放到通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外的转运过程。细胞外的转运过程。q入胞作用入胞作用(Endocytosis)药物借助与细胞膜上某些蛋白质的特殊亲和力而附着与细胞膜上药物借助与细胞膜上某些蛋白质的特殊亲和力而附着与细胞膜上,通过细胞膜的凹陷进入细胞内而形成小泡通过细胞膜的凹陷进入细胞内而形成小泡,包裹药物的小泡逐渐包裹药物的小泡逐渐与细胞膜表面

18、断离与细胞膜表面断离,进入细胞内进入细胞内,完成转运过程。完成转运过程。蛋白质和多肽类药物的吸收蛋白质和多肽类药物的吸收。（小肠下端）。（小肠下端）出胞作用出胞作用(exocytosis):向细胞外释放的过程（向细胞外释放的过程（胰岛素分泌胰岛素分泌）。）。q转运方式：转运方式：胞饮作用胞饮作用(pinocytosis):摄取的药物为溶解物或液体摄取的药物为溶解物或液体。吞噬作用吞噬作用(phagocytosis):摄取的物质为大分子或颗粒状物。摄取的物质为大分子或颗粒状物。第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收第第二二章章 口服药物的吸收口服药物的吸收二、药物转运机制

19、二、药物转运机制（三）膜动转运（三）膜动转运(Membrane mobile transport)第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收大分子胞饮作用模式图大分子胞饮作用模式图第第二二章章 口服药物的吸收口服药物的吸收三、胃肠道的结构与功能三、胃肠道的结构与功能第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收人体胃肠道解剖图人体胃肠道解剖图第第二二章章 口服药物的吸收口服药物的吸收三、胃肠道的结构与功能三、胃肠道的结构与功能第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收胃肠道生理和药物吸收胃肠道生理和药物吸收胃肠道生理和药物吸收胃肠道生理和

20、药物吸收部位部位pH长度长度(cm)表面积表面积转运时间转运时间胃胃1 465小小0.53 h十二指肠十二指肠4 62030较大较大6 s空肠空肠6 7150250很大很大1.57 h回肠回肠6.57.5200350盲肠盲肠/右结肠右结肠5.57.590150较小较小1480 h左结肠左结肠/直肠直肠6.17.5*第第二二章章 口服药物的吸收口服药物的吸收三、胃肠道的结构与功能三、胃肠道的结构与功能（一）胃（一）胃（一）胃（一）胃q胃控制内容物向肠管转运。q胃液含有以胃蛋白酶为主的酶类和 0.4%0.5%的盐酸,具有稀释、消化食物的作用。q口服的药物：胃内崩解、分散和溶解。q表面:褶壁,但缺乏

21、绒毛,吸收面积有限,除一些弱酸性药物有较好吸收外,大多数药物吸收较差。第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收第第二二章章 口服药物的吸收口服药物的吸收三、胃肠道的结构与功能三、胃肠道的结构与功能（二）小肠（二）小肠（二）小肠（二）小肠第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收小肠绒毛示意图小肠绒毛示意图小肠微绒毛示意图小肠微绒毛示意图第第二二章章 口服药物的吸收口服药物的吸收三、胃肠道的结构与功能三、胃肠道的结构与功能（三）大肠（三）大肠（三）大肠（三）大肠n盲肠、结肠盲肠、结肠(升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠)和直

22、和直肠组成。肠组成。n大肠比小肠粗而短大肠比小肠粗而短(约约1.7m),粘膜上有皱纹但没有绒毛。粘膜上有皱纹但没有绒毛。n主要功能：储存食物糟粕、吸收水分、无机盐及形成粪便。主要功能：储存食物糟粕、吸收水分、无机盐及形成粪便。治疗结肠疾病的作用部位；治疗结肠疾病的作用部位；多肽类药物口服吸收部位；多肽类药物口服吸收部位；结肠有结肠有 400 余种细菌余种细菌,主要是厌氧菌；主要是厌氧菌；物质通过结肠的速度较慢；物质通过结肠的速度较慢；分泌液量少分泌液量少药物释放得较高的浓度梯度药物释放得较高的浓度梯度药物的吸收。药物的吸收。第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收第第二二

23、章章 口服药物的吸收口服药物的吸收一、消化系统因素一、消化系统因素二、循环系统因素二、循环系统因素三、疾病因素三、疾病因素第二节第二节 影响药物吸收的生理因素影响药物吸收的生理因素(一一)胃肠液成分与性质胃肠液成分与性质(二二)胃排空和胃空速率胃排空和胃空速率(三三)肠内运行肠内运行(四四)食物的影响食物的影响(五五)胃肠道代谢作用胃肠道代谢作用(一一)胃肠血流速度胃肠血流速度(二二)肝首过作用肝首过作用(三三)淋巴循环淋巴循环EgEg.胃酸缺乏、腹泻、胃酸缺乏、腹泻、胃酸缺乏、腹泻、胃酸缺乏、腹泻、甲状腺功能低下、胃切除甲状腺功能低下、胃切除甲状腺功能低下、胃切除甲状腺功能低下、胃切除*第第

24、二二章章 口服药物的吸收口服药物的吸收一、消化系统因素一、消化系统因素 (一一)胃肠液成分与性质胃肠液成分与性质q胃：胃酸(盐酸)，1.5 2.5 L/day;胃蛋白酶 pH：空腹0.91.5；饮水或进食3.05.0。弱酸性药物的吸收。（被动转运）q十二指肠：胰腺分泌的胰液(pH7.6 8.2),13L/day；胰蛋白酶；胆汁。q小肠：pH(pH57)，弱碱性药物吸收。小肠分泌液的重吸收,物质的吸收 媒介第二节第二节 影响药物吸收的生理因素影响药物吸收的生理因素第第二二章章 口服药物的吸收口服药物的吸收一、消化系统因素一、消化系统因素 (二二二二)胃排空和胃空速率胃排空和胃空速率胃排空和胃空速

25、率胃排空和胃空速率1.1.胃排空胃排空胃排空胃排空(gastric emptying)胃内容物从胃幽门排入十二指肠的过程。2.2.胃空速率胃空速率胃空速率胃空速率(gastric emptying rate)胃排空速率慢,药物在胃中停留时间延长,与胃粘膜接触机会和面积增大,主要在胃中吸收的弱酸性药物吸收会增加。第二节第二节 影响药物吸收的生理因素影响药物吸收的生理因素第第二二章章 口服药物的吸收口服药物的吸收一、消化系统因素一、消化系统因素 (二二二二)胃排空和胃空速率胃排空和胃空速率胃排空和胃空速率胃排空和胃空速率qq影响胃空速率的因素影响胃空速率的因素影响胃空速率的因素影响胃空速率的因素

26、食物理化性质的影响。食物理化性质的影响。胃内容物粘度、渗透压胃内容物粘度、渗透压:粘度低粘度低,渗透压低渗透压低,胃空速胃空速率率。饮用大量水。饮用大量水,促胃排空，药物的吸收促胃排空，药物的吸收。食物的组成食物的组成(t):糖类糖类蛋白质蛋白质 空肠空肠空肠空肠 回肠回肠回肠回肠第第二二章章 口服药物的吸收口服药物的吸收一、消化系统因素一、消化系统因素 (四四四四)食物的影响食物的影响食物的影响食物的影响延缓或减少药物的吸收延缓或减少药物的吸收延缓或减少药物的吸收延缓或减少药物的吸收第二节第二节 影响药物吸收的生理因素影响药物吸收的生理因素 延缓吸收：Cmax 降低，tmax 延长,AUC和

27、BA无明显影响。减少吸收：Cmax 降低，tmax 增大,吸收速度和程度降低。v 改变胃空速率v 能消耗胃肠内水分q 增加胃肠道内容物的粘度崩解、溶出()扩散速度()第第二二章章 口服药物的吸收口服药物的吸收一、消化系统因素一、消化系统因素 (四四四四)食物的影响食物的影响食物的影响食物的影响促进药物的吸收促进药物的吸收促进药物的吸收促进药物的吸收第二节第二节 影响药物吸收的生理因素影响药物吸收的生理因素脂肪类食物脂肪类食物胆汁分泌胆汁分泌 难溶性药物的溶解度难溶性药物的溶解度难溶性药物的溶解度难溶性药物的溶解度 吸收吸收 胃排空胃排空 胃内滞留胃内滞留 药物胃吸收药物胃吸收 （小肠上部的主动

28、吸收）（小肠上部的主动吸收）（小肠上部的主动吸收）（小肠上部的主动吸收）药物肠内吸收药物肠内吸收 BABA 食物食物组织器官血流量组织器官血流量 第第二二章章 口服药物的吸收口服药物的吸收一、消化系统因素一、消化系统因素 (四四四四)食物的影响食物的影响食物的影响食物的影响食物食物食物食物对对药物吸收的影响药物吸收的影响药物吸收的影响药物吸收的影响第二节第二节 影响药物吸收的生理因素影响药物吸收的生理因素影响结果影响结果相关药物相关药物增加吸收量 维生素 C、头孢呋辛、核黄素、异维 A 酸、对氯苯氧基异丁酸、普萘洛尔、降低吸收速率非诺洛芬、吲哚美辛降低吸收速率与吸收量卡托普利、乙醇、普伐他汀、

29、林可霉素、异烟肼、头孢菌素、红霉素降低吸收速率,不影响吸收量 阿司匹林、头孢拉定、克林霉素、地高辛、奎尼丁、西咪替丁、氧氟沙星、环丙沙星、依诺沙星降低吸收速率,增加吸收量呋喃妥因、酮康唑增加吸收量,不影响吸收速率 芬维 A 胺无影响保泰松、甲基多巴、磺胺异二甲嘧啶、丙基硫氨嘧啶*第第二二章章 口服药物的吸收口服药物的吸收一、消化系统因素一、消化系统因素 (五五五五)胃肠道代谢作用的影响胃肠道代谢作用的影响胃肠道代谢作用的影响胃肠道代谢作用的影响第二节第二节 影响药物吸收的生理因素影响药物吸收的生理因素消化道粘膜消化道粘膜消化酶和肠道菌丛产生的酶消化酶和肠道菌丛产生的酶消消化化食食物物代代谢谢药

30、药物物失失活活(首过效应)第第二二章章 口服药物的吸收口服药物的吸收二、循环系统的因素二、循环系统的因素(一一一一)胃肠血流速度胃肠血流速度胃肠血流速度胃肠血流速度v透膜速率透膜速率血流速度，血流速度，血流是吸收的限速过程。血流是吸收的限速过程。血流下降，吸收部位运走药物的能力降低，不能血流下降，吸收部位运走药物的能力降低，不能维持维持漏槽状态（漏槽状态（sink state），药物吸收降低。，药物吸收降低。高脂溶性药物和膜孔转运药物的吸收：血流限速高脂溶性药物和膜孔转运药物的吸收：血流限速过程过程第二节第二节 影响药物吸收的生理因素影响药物吸收的生理因素第第二二章章 口服药物的吸收口服药物的

31、吸收二、循环系统的因素二、循环系统的因素(二二二二)肝首过作用肝首过作用肝首过作用肝首过作用q透过胃肠道生物膜吸收的药物经肝门静脉入肝后透过胃肠道生物膜吸收的药物经肝门静脉入肝后,在肝药酶作用下药物可产生生物转化。在肝药酶作用下药物可产生生物转化。q 药物进入体循环前的降解或失活称为药物进入体循环前的降解或失活称为“肝首过效肝首过效应应(liver first pass effect)”。q 肝首过效应肝首过效应()药物被代谢药物被代谢()Cp()药效药效()。第二节第二节 影响药物吸收的生理因素影响药物吸收的生理因素*第第二二章章 口服药物的吸收口服药物的吸收二、循环系统的因素二、循环系统的

32、因素(三三三三)淋巴循环淋巴循环淋巴循环淋巴循环q淋巴循环淋巴循环:淋巴管，淋巴组织，淋巴器官组成淋巴管，淋巴组织，淋巴器官组成q毛细淋巴管毛细淋巴管:全身分布全身分布(通透性通透性);合成淋巴管合成淋巴管 淋巴干淋巴干 淋巴导管淋巴导管第二节第二节 影响药物吸收的生理因素影响药物吸收的生理因素药物药物淋巴液淋巴液毛细淋巴管毛细淋巴管淋巴管淋巴管淋巴干淋巴干淋巴导管淋巴导管左锁骨下静脉左锁骨下静脉大循环大循环第第二二章章 口服药物的吸收口服药物的吸收三、疾病因素三、疾病因素q改变胃肠道改变胃肠道 pH 值值:Eg.胃酸缺乏的病人,其胃液的pH与正常人不同,pH的变化能影响药物从剂型中的溶出及吸

33、收。q改变肠内容物通过小肠时间改变肠内容物通过小肠时间(腹泻腹泻):Eg.乳糖与盐性诱发的腹泻者,能使缓释剂型中的异烟肼,阿司匹林的吸收降低;X射线疗法引起的慢性腹泻的病人地高辛片吸收减小;患脂肪病的病人,苯氧基甲基青霉素的吸收率降低。q甲状腺功能不足甲状腺功能不足,肠的转运速率降低肠的转运速率降低:Eg.在甲状腺功能不足时,使维生素B2在小肠的吸收部位滞留的时间延长,从而吸收较完全。第二节第二节 影响药物吸收的生理因素影响药物吸收的生理因素第第二二章章 口服药物的吸收口服药物的吸收（一）解离度与脂溶性（一）解离度与脂溶性（二）溶出速率（二）溶出速率（三）药物在胃肠道中的稳定性（三）药物在胃肠

34、道中的稳定性（四）药物的生物药剂学分类（四）药物的生物药剂学分类第三节第三节 影响药物吸收的物理化学因素影响药物吸收的物理化学因素第第二二章章 口服药物的吸收口服药物的吸收一、解离度与脂溶性一、解离度与脂溶性（一）解离度（一）解离度q细胞膜的类脂结构细胞膜的类脂结构:非解离型的物质和脂溶性高物质吸收非解离型的物质和脂溶性高物质吸收()。q药物解离：药物解离：受胃肠道内受胃肠道内pH值及药物本身值及药物本身pKa值影响。值影响。qpH-分配假说（分配假说（pH-partition hypothesis）:药物的吸收取药物的吸收取决于药物在胃肠道中的解离状态和油决于药物在胃肠道中的解离状态和油/水

35、分配系数的学说。水分配系数的学说。Henderson-Hasselbalch 方程方程:第三节第三节 影响药物吸收的物理化学因素影响药物吸收的物理化学因素弱酸性药物弱酸性药物:pka-pH=lg(Cu/Ci)弱碱性药物弱碱性药物:pka-pH=lg(Ci/Cu)Cu,Ci 分别为未解离型和解离型药物的浓度分别为未解离型和解离型药物的浓度*第第二二章章 口服药物的吸收口服药物的吸收一、解离度与脂溶性一、解离度与脂溶性（一）解离度（一）解离度u水杨酸：水杨酸：pKa=3.0 胃：胃：pKa pH =lg(Cu/Ci)3-1=lg(Cu/Ci);Cu/Ci=100:1u奎宁奎宁:pKa=8.4 胃：

36、胃：8.4-1.0=lg(Ci/Cu);Ci/Cu=2.5 107:1 小肠小肠:8.4 6.0=lg(Ci/Cu);Ci/Cu=250:1第三节第三节 影响药物吸收的物理化学因素影响药物吸收的物理化学因素第第二二章章 口服药物的吸收口服药物的吸收一、解离度与脂溶性一、解离度与脂溶性（一）解离度（一）解离度第三节第三节 影响药物吸收的物理化学因素影响药物吸收的物理化学因素胃胃小肠小肠药物的药物的pka 值与大鼠胃肠道吸收的关系值与大鼠胃肠道吸收的关系第第二二章章 口服药物的吸收口服药物的吸收一、解离度与脂溶性一、解离度与脂溶性（二）脂溶性（二）脂溶性 评价药物脂溶性大小的系数是评价药物脂溶性大

37、小的系数是油油/水分配系数（水分配系数（Ko/w）。巴比妥酸衍生物的分配系数与大鼠胃中的吸收巴比妥酸衍生物的分配系数与大鼠胃中的吸收第三节第三节 影响药物吸收的物理化学因素影响药物吸收的物理化学因素巴比妥酸衍生物pKaMwK O/W吸收%巴比妥7.9184.190.726.2苯巴比妥7.41232.234.4412.6戊巴比妥8.11226.2724.117.6异戊巴比妥7.49226.2733.817.7环己巴比妥8.34236.2612924.1硫喷妥7.45240.3432137.8第第二二章章 口服药物的吸收口服药物的吸收一、解离度与脂溶性一、解离度与脂溶性（二）脂溶性（二）脂溶性 第

38、三节第三节 影响药物吸收的物理化学因素影响药物吸收的物理化学因素药物脂溶性、分子量与透膜性的关系药物脂溶性、分子量与透膜性的关系药物脂溶性、分子量与透膜性的关系药物脂溶性、分子量与透膜性的关系第第二二章章 口服药物的吸收口服药物的吸收二、药物溶出速率二、药物溶出速率第三节第三节 影响药物吸收的物理化学因素影响药物吸收的物理化学因素固体药物固体药物崩解崩解胃肠液胃肠液溶解的药物分子溶解的药物分子生物膜生物膜透过透过吸收吸收溶解溶解指在一定溶出条件下，单位时间内药物溶出的量。指在一定溶出条件下，单位时间内药物溶出的量。*第第二二章章 口服药物的吸收口服药物的吸收二、药物溶出速率二、药物溶出速率（一

39、）溶出理论（一）溶出理论（一）溶出理论（一）溶出理论第三节第三节 影响药物吸收的物理化学因素影响药物吸收的物理化学因素药物溶出原理示意图药物溶出原理示意图第第二二章章 口服药物的吸收口服药物的吸收二、药物溶出速率二、药物溶出速率（一）溶出理论（一）溶出理论（一）溶出理论（一）溶出理论第三节第三节 影响药物吸收的物理化学因素影响药物吸收的物理化学因素Noyes-Whitney方程方程：dC/dt=DS/h(Cs-C)在CsC,k=D/h;dC/dt=kSCs*第第二二章章 口服药物的吸收口服药物的吸收二、药物溶出速率二、药物溶出速率（二）影响溶出的药物理化性质因素（二）影响溶出的药物理化性质因素

40、（二）影响溶出的药物理化性质因素（二）影响溶出的药物理化性质因素1.药物的溶解度药物的溶解度2.粒子大小粒子大小3.多晶型多晶型4.溶剂化物溶剂化物 第三节第三节 影响药物吸收的物理化学因素影响药物吸收的物理化学因素第第二二章章 口服药物的吸收口服药物的吸收二、药物溶出速率二、药物溶出速率（二）影响溶出的药物理化性质因素（二）影响溶出的药物理化性质因素（二）影响溶出的药物理化性质因素（二）影响溶出的药物理化性质因素1.药物的溶解度药物的溶解度第三节第三节 影响药物吸收的物理化学因素影响药物吸收的物理化学因素第第二二章章 口服药物的吸收口服药物的吸收二、药物溶出速率二、药物溶出速率（二）影响溶出

41、的药物理化性质因素（二）影响溶出的药物理化性质因素（二）影响溶出的药物理化性质因素（二）影响溶出的药物理化性质因素2.2.粒子大小粒子大小粒子大小粒子大小第三节第三节 影响药物吸收的物理化学因素影响药物吸收的物理化学因素v 颗粒小，表面积大，颗粒小，表面积大，溶出快，吸收好。溶出快，吸收好。v 溶解度小的药，微粉溶解度小的药，微粉化增加吸收。化增加吸收。v 机械粉碎法，微晶结机械粉碎法，微晶结晶法，固体分散法，纳晶法，固体分散法，纳米技术。米技术。第第二二章章 口服药物的吸收口服药物的吸收二、药物溶出速率二、药物溶出速率（二）影响溶出的药物理化性质因素（二）影响溶出的药物理化性质因素（二）影响

42、溶出的药物理化性质因素（二）影响溶出的药物理化性质因素 3.3.多晶型多晶型多晶型多晶型 (Polymorphism)(Polymorphism)n n多晶型：多晶型：多晶型：多晶型：化学结构相同的药物，由于结晶条件不化学结构相同的药物，由于结晶条件不同同,可得到数种晶格排列不同的晶型的现象。可得到数种晶格排列不同的晶型的现象。n不同晶型：不同晶型：稳定型、亚稳定型、无定型稳定型、亚稳定型、无定型 物理性质物理性质(密度、熔点、溶解度、溶出速度）密度、熔点、溶解度、溶出速度）n注意操作：注意操作：熔融和加热；粉碎与研磨熔融和加热；粉碎与研磨n稳定化方法：稳定化方法：高分子；表面活性剂。高分子；

43、表面活性剂。第三节第三节 影响药物吸收的物理化学因素影响药物吸收的物理化学因素第第二二章章 口服药物的吸收口服药物的吸收二、药物溶出速率二、药物溶出速率（二）影响溶出的药物理化性质因素（二）影响溶出的药物理化性质因素（二）影响溶出的药物理化性质因素（二）影响溶出的药物理化性质因素 3.3.多晶型多晶型多晶型多晶型 (Polymorphism)(Polymorphism)第三节第三节 影响药物吸收的物理化学因素影响药物吸收的物理化学因素第第二二章章 口服药物的吸收口服药物的吸收二、药物溶出速率二、药物溶出速率（二）影响溶出的药物理化性质因素（二）影响溶出的药物理化性质因素（二）影响溶出的药物理化

44、性质因素（二）影响溶出的药物理化性质因素 3.3.多晶型多晶型多晶型多晶型 (Polymorphism)(Polymorphism)第三节第三节 影响药物吸收的物理化学因素影响药物吸收的物理化学因素药物存在形式：药物存在形式：结晶型结晶型&无定型无定型无定型：无定型：易溶解易溶解 生物利用度发生改变。生物利用度发生改变。例如：例如：新生霉素和氯霉素棕榈酸盐新生霉素和氯霉素棕榈酸盐 无定型无定型 结晶型结晶型第第二二章章 口服药物的吸收口服药物的吸收二、药物溶出速率二、药物溶出速率（二）影响溶出的药物理化性质因素（二）影响溶出的药物理化性质因素（二）影响溶出的药物理化性质因素（二）影响溶出的药物

45、理化性质因素 4.4.溶剂化物溶剂化物溶剂化物溶剂化物n溶剂化物：药物带有溶媒而构成的结晶。溶剂化物：药物带有溶媒而构成的结晶。水溶媒水溶媒 水合物水合物 无无 水水 无水物无水物n药物在水中的溶解度和溶解的速度：药物在水中的溶解度和溶解的速度：水合物水合物 无水物无水物 有机溶媒化物有机溶媒化物第三节第三节 影响药物吸收的物理化学因素影响药物吸收的物理化学因素第第二二章章 口服药物的吸收口服药物的吸收一、固体制剂的崩解与溶出一、固体制剂的崩解与溶出二、剂型对药物吸收的影响二、剂型对药物吸收的影响三、制剂处方对药物吸收的影响三、制剂处方对药物吸收的影响四、制剂的制备工艺对药物吸收的影响四、制剂

46、的制备工艺对药物吸收的影响第四节第四节 剂型剂型因素因素对药物吸收的影响对药物吸收的影响第第二二章章 口服药物的吸收口服药物的吸收一、固体制剂的崩解与溶出一、固体制剂的崩解与溶出 2005年版二部 附录XA（附录71）（一）崩解（一）崩解（disintegration）系指固体制剂在检查时限内全部崩解或溶散成碎片的过程。吊篮法吊篮法n素片：D 15 minn薄膜衣片：D 30 min（pH1.2）n糖衣片:D 2 h 磷酸盐缓冲液(pH6.8)1 hn硬胶囊剂：D 30 min n软胶囊剂：pH1.2 10%阿拉伯胶 2%PVP n稀释剂稀释剂:难溶性、小剂量药物重要 n崩解剂崩解剂:n润滑剂

47、润滑剂:n增粘剂增粘剂:吸收 胃排空、肠道速度、扩散速度n表面活性剂表面活性剂:第四节第四节 剂型剂型因素因素对药物吸收的影响对药物吸收的影响第第二二章章 口服药物的吸收口服药物的吸收三、三、制剂处方对药物吸收的影响制剂处方对药物吸收的影响(一一一一)辅料的影响辅料的影响辅料的影响辅料的影响(均匀性、成型性、有效性和稳定性均匀性、成型性、有效性和稳定性均匀性、成型性、有效性和稳定性均匀性、成型性、有效性和稳定性)第四节第四节 剂型剂型因素因素对药物吸收的影响对药物吸收的影响第第二二章章 口服药物的吸收口服药物的吸收三、三、制剂处方对药物吸收的影响制剂处方对药物吸收的影响(一一一一)辅料的影响辅

48、料的影响辅料的影响辅料的影响(均匀性、成型性、有效性和稳定性均匀性、成型性、有效性和稳定性均匀性、成型性、有效性和稳定性均匀性、成型性、有效性和稳定性)第四节第四节 剂型剂型因素因素对药物吸收的影响对药物吸收的影响第第二二章章 口服药物的吸收口服药物的吸收三、三、制剂处方对药物吸收的影响制剂处方对药物吸收的影响(一一一一)辅料的影响辅料的影响辅料的影响辅料的影响(均匀性、成型性、有效性和稳定性均匀性、成型性、有效性和稳定性均匀性、成型性、有效性和稳定性均匀性、成型性、有效性和稳定性)第四节第四节 剂型剂型因素因素对药物吸收的影响对药物吸收的影响第第二二章章 口服药物的吸收口服药物的吸收三、三、

49、制剂处方对药物吸收的影响制剂处方对药物吸收的影响(二二二二)药物间及药物与辅料间的相互作用药物间及药物与辅料间的相互作用药物间及药物与辅料间的相互作用药物间及药物与辅料间的相互作用1.胃酸调节胃酸调节:2.络合作用络合作用:3.吸附作用吸附作用:4.固体分散作用固体分散作用:亲水性高分子聚合物亲水性高分子聚合物5.包合作用包合作用:b-环湖精环湖精第四节第四节 剂型剂型因素因素对药物吸收的影响对药物吸收的影响第第二二章章 口服药物的吸收口服药物的吸收三、三、制剂处方对药物吸收的影响制剂处方对药物吸收的影响(二二二二)药物间及药物与辅料间的相互作用药物间及药物与辅料间的相互作用药物间及药物与辅料

50、间的相互作用药物间及药物与辅料间的相互作用1.胃酸调节胃酸调节:第四节第四节 剂型剂型因素因素对药物吸收的影响对药物吸收的影响H H2 2-受体拮抗剂受体拮抗剂西米替丁、雷尼替丁、西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁法莫替丁质子泵抑制剂质子泵抑制剂奥美拉唑、兰索拉唑、奥美拉唑、兰索拉唑、洋托拉唑、雷贝拉唑等洋托拉唑、雷贝拉唑等胃酸的分泌胃酸的分泌胃肠道的胃肠道的 pH pH 值值降低降低酮康唑的胃肠道吸收酮康唑的胃肠道吸收第第二二章章 口服药物的吸收口服药物的吸收三、三、制剂处方对药物吸收的影响制剂处方对药物吸收的影响(二二二二)药物间及药物与辅料间的相互作用药物间及药物与辅料间的相互作用药物间及药物