个体化药物治疗基因检测.ppt

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1、个体化药物治疗基因检测常德力源医学检验中心一、概述 一临床合理用药开展3阶段 第1阶段 依年龄、体重等用药 传统用药 第2阶段 血药浓度监测指导用药 20世纪80年代形 成药物监测体系 第3阶段 依个体与药物相关基因 21世纪初飞速 背景指导的临床用药 开展 目前能系统进行药物治疗基因检测的单位已有数十家二个体化用药 个体化用药是指每位个体在使用某种或某些药物时，因存在与药物吸收、转运、代谢、药理作用、药物的配伍及疾病状况等多种因素的个体差异，必需因人而异的个体化用药模式。这种新的用药模式对节约资源，寻求最好治疗效果，减少药物不良反响有极重要意义。三与个体化药物治疗相关的因素遗传因素遗传因素成

2、了决定性因素成了决定性因素一次检测一次检测 终生有效终生有效吸收药物药物转运注射注射口服口服代谢排出相关酶蛋白胃肠道等细胞受体活性代谢产物胞内信号传导通路药理作用药理作用与个体用药相关的环节与个体用药相关的环节二、影响临床用药的遗传因素一影响药物效应的靶蛋白改变一影响药物效应的靶蛋白改变 药物受体基因多态性药物受体基因多态性受体改变，影响药物受体改变，影响药物作用作用 细胞膜离子通道蛋白编码基因改变细胞膜离子通道蛋白编码基因改变需选需选用不同用不同 药物如药物如Na+、k+、钙通道钙通道 酶蛋白调节剂编码基因改变酶蛋白调节剂编码基因改变药物效应改药物效应改变变 免疫分子编码基因改变免疫分子编码

3、基因改变突变影响药物作突变影响药物作用或引用或引 发的不良反响增发的不良反响增多多 其它影响药效动力学的相关蛋白编码基因改其它影响药效动力学的相关蛋白编码基因改变变 影响药物作用影响药物作用二影响药物代谢相关蛋白基因的多态性二影响药物代谢相关蛋白基因的多态性 药物代谢酶的基因多态性药物代谢酶的基因多态性：经有关酶代谢后的产物发挥效应药效因素 有关代谢酶的活性影 响血药浓度毒副作用 药物转运蛋白基因多态性药物转运蛋白基因多态性：影响药物在细胞内外的分布与药物吸收、排泄有关 药物结合相关血浆蛋白基因多态性药物结合相关血浆蛋白基因多态性：影响药物分布、作用时间和强度三、常用的个体化用药基因检测三、常

4、用的个体化用药基因检测一、糖尿病用药一、糖尿病用药药物物药理作用理作用检测的相关基因的相关基因临床意床意义磺磺脲类（甲苯磺丁脲等）促胰岛素释放 CYP2C9（细胞色素450P2C9）基因多态性 突变型对该药清除率低，致该药血药浓度升高，应减量噻唑烷二二酮类（环格列酮等）胰岛素增敏剂（激活过氧化物酶增殖体激活的受体PPAR），增强胰岛素的作用 PPAR基因多态性检测（药物激活PPAR而减少胰岛素抵抗分子产生）突变型较好（突变型杂合子对罗格列酮有反应的比率高达86.6%，野生纯合子有反应者为43.72%）双胍双胍类（二甲双胍等）降低食物吸收及糖原异生，促进组织摄取糖 OCT2（有机阳离子转运体2）

5、基因多态性检测（OCT2用于该药清除）基因突变致该药清除减慢、降糖效应增强、不良反应风险增高，应减量氯茴苯酸茴苯酸类（瑞格列奈等）刺激胰岛素分泌，适于降餐后血糖，降糖作用强 OATP1B1（有机阴离子转运多肽1B1）编码基因SLCO1B1多态性检测（肝细胞基底膜特异的转运蛋白，与肝解毒有关）基因突变,血药清除减慢,降糖效应及毒副作用增强,野生纯合子活性正常二、抗高血压药二、抗高血压药抗高血抗高血压药药理作用理作用检测相关基因相关基因临床意床意义1受体阻断受体阻断药（阿替洛尔等）竞争1受体 ADRB1（1肾上腺素受体）基因多态性 突变（中国人约占70%）致该类药与ADRB1结合能力增强，故对该类

6、药敏感，野生型纯合子不敏感血管血管紧张素素I转化化酶 抑制剂（ACE）（卡托普利等）抑制AT形成，降低血管收缩性，并能改善心功能，促进前列腺素合成（扩血管）ACE 基因多态性 不同基因型对不同药敏感性不同，野生型纯合子对依那普利、咪达普利敏感性高，突变型纯合子对贝那普利、福辛普利敏感性高血管血管紧张素（素（AT1）受体）受体阻断阻断药（洛沙坦等）选择性作用于受体AT1（即AT受体），抑制AT收缩血管及促醛固酮分泌作用CYP2C9基因多态性（洛沙坦经CYP2C9代谢为E3174后发挥疗效，缬沙坦等经代谢则失活）野生型纯合子使用常规剂量洛沙坦；突变型不推荐用洛沙坦，缬沙坦、厄贝沙坦需用低剂量钙通道

7、阻滞通道阻滞药（硝苯地平）利尿利尿药（氢氯噻嗪等）钙通道阻滞药致胞内钙减少，使小A平滑肌松驰而降压，利尿药通过排钠利尿降压，且使胞内钙减少而扩血管 NPPA（心房利钠素前体A）基因多态性（ANP舒张血管平滑肌，促肾排钠排水）非突变者用钙拮抗药好。突变型对利尿药更敏感三、抗肿瘤化疗药三、抗肿瘤化疗药药药物物药理作用理作用检测的相关基因的相关基因临床意床意义铂类 与DNA分子上的嘌呤、嘧啶碱联结，破坏DNA结构XRCC1（X线修复交叉互补基因）ERCC1（切除修复交叉互补基因）mRNA表达水平BRCA1（发现和修复损伤DNA基因）mRNA表达水平GSTP1（谷胱苷肽S转移酶P1）基因XRCC1突变

8、，加大用药量，ERCC1、BRCA1 mRNA高表达，加大用药或换抗微管药GSTP1非突变，加大用药紫杉醇紫杉醇长春碱春碱类 促进微管蛋白聚合，抑制解聚，从而抑制细胞分裂，长春碱类尚干扰纺锤丝微管蛋白合成CYP1B1基因MDR1（多药耐药）基因；TUBB3（微管蛋白3）及STMN1（微管解聚蛋白编码基因）mRNA表达水平CYP1B1突变，疗效降低，MDR突变位点不同，疗效及毒性不一样TUBB3、STMN1mRNA高表达者应加大用药量或换药药 物物药理作用理作用检测的相关基因的相关基因临床意床意义依托泊苷依托泊苷 DNA拓扑酶（TOPO）抑制剂，使损伤的DNA不能修复（TOP2为该药重要靶标）G

9、STP1基因多态性，TOP2AmRNA表达水平（GSTP1DNA合成）（TOP2DNA修复）GSTP1非突变者加大用药量，TOP2AmRNA高表达者疗效较好伊立替康伊立替康 喜树碱衍生物，能特异地与TOPOI结合，诱导单链断裂，DNA双链解旋（晚期直肠癌一线药，用于5FU无效者）UGT1A1（UDP葡萄糖苷转移酶）基因SLCO1B1基因 UGT1A1为该药活性代谢产物 灭活剂，该基因突变，致药物毒副作用增加，SLCO1B1与 肝解毒功能相关,该基因突变，药物毒副作用增加。药 物物药理作用理作用检测的相关基因的相关基因临床意床意义 5-FU、卡培他卡培他滨等等 DNA合成抑制剂(抑制胸苷酸合成酶

10、，使DNA合成受阻、RNA功能受影响,生成非正常RNA）MTHFR(亚甲基四氢叶酸还原酶）基因DPYD(二氢嘧啶脱氢酶）基因TYMS(胸苷酸合成酶）基因及mRNA表达水平检测MTHFR突变,核酸合成受阻,故疗效好，DPYD突变,该药毒副作用强，TYMS突变，该药疗效降低，毒性强，其mRNA低表达者生存时间延长吉西他吉西他滨 抑制核糖核苷酸还原酶，阻断DNA合成和修复CDA(胞嘧啶核苷脱氨酶）基因多态性，RRM1(核苷酸还原酶M1)mRNA表达水平CDA突变者，毒副作用增强（中性粒减少发生率高）RRM1mRNA高表达者建议换药药物物药理作用理作用检测的相关基因的相关基因临床意床意义甲氨喋呤甲氨喋

11、呤 叶酸还原酶抑制剂(影响四氢叶酸合成，导致DNA合成受阻)MTHFR(亚甲基四氢叶酸还原酶)基因多态性基因突变者，毒副作用增加巯嘌呤呤咪咪唑嘌呤呤 嘌呤核苷酸合成及相互转变抑制剂(抑制细胞DNA合成，对RNA也轻度抑制)TPMT(硫嘌呤甲基转移酶）基因多态性基因突变者用药量少，疗效好，毒副作用低 以上二药均为抗代谢药,相关基因与核酸合成有关,突变者可减少药量,否那么,药物毒副作用增强.药 物物药理作用理作用检测的相关基因的相关基因临床意床意义他莫昔芬他莫昔芬 选择性雌激素受体调节剂（竞争性拮抗雌二醇）与ER结合但不刺激转录CYP2D6基因SULT1A1(硫酸氨基转移酶）基因 二种酶均与他莫昔

12、芬活性代谢产物形成有关，基因突变者，酶活性降低，药效降低来曲来曲唑阿那曲阿那曲唑 非甾体类芳香化酶抑制剂，影响雌激素合成，消除雌激素对肿瘤生长的刺激作用CYP19A1基因多态性及HER2蛋白表达水平 基因突变者疗效明显优于野生型者；HER2高表达者，药物治疗敏感性较低乳腺癌等肿瘤治疗药乳腺癌等肿瘤治疗药四靶向治疗药四靶向治疗药药 物物药理作用理作用检测的相关基因的相关基因临床意床意义吉非替尼吉非替尼（易瑞沙）厄洛替尼厄洛替尼（特罗凯）（主要用于非小细胞肺癌、结直肠癌药）酪氨酸激酶(TK)抑制剂（抑制EGFR自身磷酸化而阻滞信号向TK传导，导致后者抑制）EGFR(表皮生长 因子受体）基因KARS

13、(Kras蛋 白编码基因)基因多态性EGFRmRNA表 达水平 我国32.4%的患者,EGFR基因突变被激活后磷酸化程度升高,药物疗效更好,其mRNA高表达者疗效好,KARS突变,该类药无效。西妥昔西妥昔单抗抗（爱必妥）帕尼帕尼单抗抗EGFR抑制剂KARS、BRAF基因 EGFRmRNA表达水平 二基因突变者易耐药，EGFRmRNA高表达者疗效好注：KARS为EGFR信号传导有关的Kras蛋白编码基因，其突变，致EGFR抑制剂无效。BRAF为调控MAPK丝裂原活化蛋白激酶通路的原癌基因，其活化能致该通路持续活化，细胞癌变。五、高血脂症药五、高血脂症药药药 物物药理作用理作用检测的相关基因的相关

14、基因临床意床意义他汀他汀类药（阿托伐他汀等）HMGCR（羟甲基戊二酰辅酶A还原酶）抑制剂（能抑制胆固醇等合成，致血胆固醇、VLDL、ApoB、甘油三酯等下降）HMGCR基因及SLCO1B1基因，Apo-E（载脂蛋白E）基因多态性HMGCR基因突变，疗效增加；SLCO1B1基因突变，毒副作用增强APO-E基因型不同，对药物反应不一。（E4/4最差）六、心衰治疗药六、心衰治疗药药 物物药理作用理作用检测的相关基因的相关基因临 床床 意意 义1受体受体阻断阻断药（美托洛尔等）竞争1受体（血管平滑肌舒张，心肌收缩力增强等）ADRB1（1肾上素受体）基因CYP2D6基因ADRB1基因型不同对美托洛尔反应

15、不一，CYP2D6突变者疗效低 七、抗凝血药七、抗凝血药药药物物药理作用理作用检测的相关基因的相关基因临床意床意义华法林法林 香豆素类抗凝药（抑制Vitk在肝内转化的反复利用，从而影响其功能发挥，干扰凝血因子、的羧化，使其停留于前体阶段）CYP2C9基因VKORC1（vitk环 氧化物还原酶复合体1）基因多态性 CYP2C9分解华法林后失活，基因突变者致该药在体内蓄积，应减量，VKORC1（华法林作用靶点）基因突变，对华法林敏感性增加，应减量。氯吡吡格雷格雷 血小板聚集抑制剂（抑制二磷酸腺苷与它的血小板受体结合，从而抑制血小板聚集）CYP2C19基因多态性检测 基因突变者建议增加剂量八、其它药

16、物八、其它药物药物物类别药物物药理作用理作用检测的相关基的相关基因因临床意床意义抗抗癫痫药苯妥英苯妥英钠 提高大脑皮质电刺激阈，抑制电刺激的突触传导及癫痫性放电扩散CYP2C19、CYP2C9基因 多态性检测 基因突变者，酶活性降低，药物分解减弱，毒性增强，应减量。卡卡马西平西平 稳定神经细胞膜、阻滞电压依赖性钠通道，限制病灶放电的扩散 HLA-B1502基因检测 该基因型患者，卡马西平毒副作用（严重皮肤水疱等）增加，建议换药药物物类别药 物物药理作用理作用检测的相的相关基因关基因临床意床意义抗抑郁症抗抑郁症药托莫西汀托莫西汀氟西汀氟西汀 选择性肾上腺素再摄取抑制剂（用于治疗注意缺陷及多动障碍

17、）选择性5羟色胺再摄取抑制剂（抑制神经元回收5HT,使突触间隙5HT增加，治疗抑郁症）CYP2D6基因多态性检测 不同基因型患者毒副作用大小不同，依基因型调整用药剂量（正常代谢人群应增加药量，弱代谢人群应降低用药量后者仅约占人群总数1%）免疫抑制免疫抑制剂他克莫司他克莫司（FK506）IL2合成抑制剂CYP3A5基因（FK506主要代谢酶的基因，突变率高78%，其中突变纯合子为50%）非突变和突变杂合子中酶活性强，应增加用药量四、个体化用药基因检测的样本采送四、个体化用药基因检测的样本采送 除靶向治疗药检测样本需用石蜡组织切片10mm厚，白片，810片，可将切片膜装小塑料管送检，每管4片或蜡块

18、，其它药物检测均用EDTA抗凝血2ml，2管负压采血管采血，立即混匀送检。五、个体化用药基因检测的检测方法五、个体化用药基因检测的检测方法 1、实时荧光定量、实时荧光定量PCR：主要用于某些基因：主要用于某些基因mRNA表达水平的监测以判定相关药物的疗效。表达水平的监测以判定相关药物的疗效。2、荧光原位杂交、荧光原位杂交FISH：用荧光探针对病：用荧光探针对病变组织中药物或某些疾病相关基因检测，以判定药变组织中药物或某些疾病相关基因检测，以判定药物疗效或病变性质。物疗效或病变性质。3、基因测序：用基因测序仪测定，对己知短序、基因测序：用基因测序仪测定，对己知短序列的测序分析多用焦磷酸测序法，该

19、技术不需电泳列的测序分析多用焦磷酸测序法，该技术不需电泳别离待检核酸，也不需对样品进行其它处理，其可别离待检核酸，也不需对样品进行其它处理，其可重复性和精确性高，速度快。重复性和精确性高，速度快。目前对所有药物用药的基因检测多用焦磷酸测序目前对所有药物用药的基因检测多用焦磷酸测序法。法。六、常见肿瘤个体化用药基因检测组合六、常见肿瘤个体化用药基因检测组合常见肿瘤个体化药物治疗基因检测组合常见肿瘤个体化药物治疗基因检测组合疾病名称疾病名称药物类别药 物物 名名 称称收收费(元元)及收及收费代代码乳腺癌乳腺癌化疗药铂类、紫杉醇与长春碱类1、依托泊苷、吉西他滨、抗叶酸代谢药2、甲氨蝶呤、他莫昔芬36

20、0027070000312靶向药吉非替尼、埃罗替尼18002707000036小小细胞肺胞肺癌癌化疗药铂类、紫杉醇与长春碱类1、依托泊苷、伊立替康、吉西他滨24002707000038非小非小细胞胞肺癌肺癌化疗药小细胞肺癌所有药+培美曲赛300027070000310靶向药吉非替尼、埃罗替尼/西妥昔单抗/帕尼单抗1800/3000/38002707000036/1013肝癌肝癌化疗药铂类、依托泊苷、吉西他滨、抗叶酸代谢药218002707000036结直直肠癌癌化疗药铂类、伊立替康、抗叶酸代谢药218002707000036靶向药西妥昔单抗、帕尼单抗18002707000036胃癌胃癌化疗药铂

21、类、紫杉醇与长春碱类1、依托泊苷、伊立替康、抗叶酸代谢药2300027070000310靶向药吉非替尼、埃尼替尼/西妥昔单抗/帕尼单抗1800/3000/38002707000036/10/13膀胱癌膀胱癌化疗药铂类、紫杉醇与长春碱类1、吉西他滨、抗叶酸代谢药224002707000038宫颈癌癌化疗药铂类、紫杉醇与长春碱类1、伊立替康、吉西他滨、抗叶酸代谢药2300027070000310卵巢癌卵巢癌化疗药铂类、紫杉醇与长春碱类1、依托泊苷、伊立替康、吉西他滨、培美曲赛、他莫昔芬、来曲唑及阿那曲唑360027070000312前列腺癌前列腺癌化疗药铂类、紫杉醇与长春碱类1、依托泊苷12002

22、707000034肾癌癌化疗药吉西他滨、抗叶酸代谢药212002707000034食管癌食管癌化疗药铂类、紫杉醇与长春碱类1、伊立替康、抗叶酸代谢药224002707000038头颈癌癌化疗药铂类、紫杉醇与长春碱类、吉西他滨、抗叶酸代谢药224002707000038靶向药西妥昔单抗/帕尼单抗1800/30002707000036/10胰腺癌胰腺癌化疗药铂类、吉西他滨、抗叶酸代谢药218002707000036七、局部疾病易感基因和七、局部疾病易感基因和182种常用药合理用药的基因检测种常用药合理用药的基因检测序 号疾 病 或 药 物价格(元)用 途1高血脂症易感基因高血脂症易感基因检测600疾病风险预测2肝癌易感基因肝癌易感基因检测600疾病风险预测3老年痴呆症易感基因老年痴呆症易感基因检测600疾病风险预测4肺癌易感基因肺癌易感基因检测600疾病风险预测52型糖尿病易感基因型糖尿病易感基因检测600疾病风险预测6同型半胱氨酸同型半胱氨酸检测预警心血管事件警心血管事件300疾病风险预测7182种种临床常用床常用药物合理用物合理用药检测套餐套餐4000合理用药检测 谢谢 谢谢 ！