复旦临床肿瘤学各论讲义09恶性黑色素瘤.docx

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1、第九章恶性黑色素瘤一、流行病学恶性黑色素瘤（malignant melanoma）是一种来源于黑色素细胞的高度 恶性肿瘤。该病起病隐袭、高度恶性、预后很差，临床上也比较少见，约占 皮肤恶性肿瘤的1%左右。恶性黑色素瘤可见于任何年龄，较多见于中年和老 年，女性稍多于男性。该病多发生于白色人种，尤其是有日晒史的人群，美 国的年发病率约为10-15/10万，澳大利亚的昆士兰邦的年发病率高达16/ 10万，而我国的发病率较低，约为万。但是近年来，不论国内 或国外，恶性黑色素瘤的发病率均在不断上升。同样，死亡率也在不断增加， 澳大利亚、新西兰的恶性黑色素瘤死亡率最高（5 6/10万），中国和日本较 低（

2、约0.2/10万）。二、临床表现（一）发生部位恶性黑色素瘤可发生于身体的任何部位，最常见于女 性的四肢和男性的躯干，多发生于皮肤和邻近皮肤的粘膜，故而也常称皮肤 恶性黑色素瘤。亦可见于眼球的色素膜、脑膜的脉络膜丛、以及消化道粘膜 等皮肤以外的部位。皮肤黑色素瘤起源于与黑色素细胞有关的皮损，起初通 常为棕色或蓝黑色小点，呈浸润性生长，生长迅速，质韧无毛，大小不等, 迅速破溃，沿淋巴管可见细线状色素沉着，围绕原发灶可出现多发的隆起型 卫星结节。（二）皮肤恶性黑色素瘤分型：1 .表浅播散型黑色素瘤（SSM）：占所有皮肤恶性黑色素瘤的70%,早 量，但同时往往合并使用其它生物治疗，例如IL-2、疫苗或

3、LAK细胞等。化 疗以含有DTIC的方案为主，其客观有效率约为15-20% o替莫嗖胺（temozolomide）为DTTC的类似物，能够通过血脑屏障，也被尝试用于晚 期黑色素瘤的治疗，尤其对于存在脑转移的患者。对于仅有皮肤或淋巴结转 移的患者，有时也可以考虑局部放疗；而对于单发转移灶或者皮肤、皮下、 远处淋巴结转移的患者，姑息性切除转移灶可以提高5年生存率25%左右。六、预后根据AJCC黑色素瘤数据库收集的17600例患者完整的临床病理信息， 分析发现各期患者间生存率存在显著差别。其5年生存率在I期患者约为90%, II期约为70%, HI期约为50%, IV期约为10%。对于局限型恶性黑色

4、素瘤（没有淋巴结转移和远处转移），通过多因素 预后分析发现，肿瘤的厚度和出现溃疡是最显著的独立预后因素，其它预后 因素包括年龄、原发部位、侵袭范围和性别。对于存在淋巴结转移的患者，主要的预后因素包括转移淋巴结的数量; 转移淋巴结诊断为镜下所见还是大体所见；原发病灶是否有溃疡。其中 前两项主要是由于转移淋巴结的肿瘤负荷的差异所造成的预后差异，而溃疡 作为原发病灶的特征，它的出现导致了黑色素瘤患者的预后更差。对于远处转移的患者，转移的部位明显影响了患者的预后，其中皮肤、 皮下、远处淋巴结转移的患者预后明显优于内脏转移患者，而内脏转移患者 中，肺转移患者预后优于其它内脏转移患者。另外，血清乳酸脱氢酶

5、（LDH） 的水平也是影响预后的重要因素之一。期为扁平状，至垂直生长期时皮损进一步增大，周边呈锯齿状。2 .结节型黑色素瘤(NM)：占所有皮肤恶性黑色素瘤的15-30%,侵袭 性较强，颜色较深，多为蓝黑色，类似血泡或血管瘤，也有红色、灰色、紫 色，甚至无色。3 .雀斑型黑色素瘤(LMM)：较少见，约占所有皮肤恶性黑色素瘤的 4-10%,几乎均局限于头颈部，多为棕黄色皮损，周边纤细迂曲，呈锯齿状， 较少出现转移。4 .肢端雀斑型黑色素瘤(ALM)：仅占所有皮肤恶性黑色素瘤的2-8%, 病变特征性出现于手掌、足底或甲床下，呈棕黄色或褐色，可突然出现颜色 改变。多发生于老年人，发病较快，侵袭性强，容

6、易出现转移。除了皮肤以外，约有10%的恶性黑色素瘤发生于皮肤以外的部位，其中 常见的部位包括眼球的色素膜、脑膜的脉络膜丛、以及消化道粘膜等。其中 色素膜黑色素瘤是眼内最常见的恶性肿瘤，根据发生的部位可以分为虹膜、 睫状体和脉络膜黑色素瘤，一般生长缓慢、恶性程度较低、预后优于皮肤黑 色素瘤。消化道粘膜黑色素瘤发生率不高，主要发生于肛门区，临床无特异 性症状，淋巴结常受累，预后较差，还可发生于口腔粘膜或食管粘膜。淋巴结是恶性黑色素瘤最常见的转移部位，主要表现为区域淋巴结转移, 远处转移常见的部位包括皮肤及软组织、肺、肝脏等。三、诊断与鉴别诊断皮肤黑色素瘤可发生于皮肤的任何部位，多见于白皙或光亮的皮

7、肤，尤 其有日光暴露史的人群。与含色素的皮损密切相关，当皮损出现以下变化时， 常提示早期皮肤恶性黑色素瘤的可能：颜色改变，尤其以蓝黑色、灰色、 棕色和杂色最为重要；表面不规则隆起、粗糙、脱屑和渗液等；周边参 差不齐，呈锯齿状；皮损迅速增大、持续瘙痒、结痂或出现卫星结节等。 黑色素瘤的皮损在摩擦或损伤后难以愈合，可形成溃疡，溃烂处可流出深色 血性渗出物，周围皮肤可有色素沉着，可出现区域淋巴结肿大。普通色痣数 量的多少也与黑色素瘤的发病有关，但是也有大约10%的黑色素瘤并不产生 黑色素，称为无色素性黑色素瘤。除了以上常见的临床表现以外，恶性黑色素瘤的诊断主要依据病理学诊 断。对于可疑黑色素瘤的皮损

8、，建议切除活检，避免针吸、咬取或切取活检， 一旦确诊后建议尽早行根治性手术。镜下检查，可见上皮样瘤细胞、梭形瘤 细胞或色素细胞的混合，按照肿瘤侵袭的程度不同，可将恶性黑色素瘤分为 原位肿瘤和侵袭性肿瘤。原位恶性黑色素瘤指病变仅仅限于表皮，包括恶性 雀斑样痣、表浅扩散性黑色素瘤和肢端雀斑样原位黑色素瘤。而侵袭性黑色 素瘤起源于表皮和真皮交界处，可向下侵袭真皮和皮下组织，向上侵及表皮。无色素性黑色素瘤较少见，多发生于中年女性，部位多于皮肤和粘膜的 交界处。镜下多为小细胞性恶性肿瘤，往往与低分化腺癌、未分化癌和淋巴 瘤难以区分，部分上皮样瘤细胞还须与鳞癌或生殖细胞癌鉴别。免疫组织化学检查和电镜观察在

9、黑色素瘤的诊断中具有重要的意义。其 中恶性黑色素瘤单克隆抗体HMB-45染色的特异性100%,敏感性93%,而ST00 抗体染色阳性的敏感性高，但在其它多种肿瘤中也可呈阳性。联合多种免疫 组化染色对于黑色素瘤的诊断具有重要参考价值。电镜下黑色素瘤的典型超 维结构特点是胞浆内含有的黑色素小体。四、分期临床上根据原发病灶的情况、淋巴结转移、以及实验室和影像学检查结 果，可判断恶性黑色素瘤患者的自然病程、预后和制定治疗方案。目前常采 用美国癌症联合会（American Joint Committee on Cancer, AJCC） 2002 年 修订的分期方法（第六版），该版本相对于以前的版本做了

10、一些修订，使得 其更加准确地反映黑色素瘤的自然病程和预后，更加适用于制定治疗计划和 开展临床试验。修改的主要内容包括：T分期的确定根据黑色素瘤的厚度和溃疡形成, 而不是侵犯范围（T1期除外）；N分期根据转移淋巴结的数目而不是大小； M分期根据远处转移部位和血清乳酸脱氢酶的水平；原发肿瘤发生溃疡 时，所有E IK III期患者的分期均应升高一期；出现卫星灶转移或第 一站淋巴结之前的淋巴转移均归入Hie期。具体的AJCC第六版TNM分期系 统如下：原发肿瘤（T）Tx原发肿瘤无法评价TO无原发肿瘤证据Tis原位黑色素瘤Tl厚度WLOmm,伴或不伴溃疡Tla厚度WLOmm,不伴溃疡Tl厚度WLOmm,

11、伴溃疡bT2厚度1.012. Omm,伴或不伴溃疡T2a厚度L02.0mm,不伴溃疡T2b厚度1.012. 0mm,伴溃疡T3厚度2. 014. 0mm,伴或不伴溃疡T3a厚度2.04.0mm,不伴溃疡T3b厚度2. 014. 0mm,伴溃疡T4厚度4. 0mm,伴或不伴溃疡T4a厚度4. 0mm,不伴溃疡T4b厚度4.0mm,伴溃疡区域淋巴结(N)Nx区域淋巴结无法评价NO无区域淋巴结转移N1一个淋巴结转移N1临床隐性转移(镜下转移)abN1临床显性转移（大体转移）N223个区域淋巴结转移或存在淋巴内转移aN2临床隐性转移bN2临床显性转移cN2无局部淋巴结转移但有卫星灶转移或第一站淋巴结之

12、前的淋巴转移N34个以上淋巴结转移，或融合的淋巴结转移，或 局部淋巴结转移伴有卫星灶转移或第一站淋巴结之前 的淋巴转移远处转移（M）Mx远处转移无法评价MO无远处转移Ml有远处转移Mla远处转移到皮肤、皮下或远处淋巴结Mlb远处转移到肺Ml远处转移到其它内脏，或远处转移到任何部位伴c血清LDH升高病理分期0期TisNOMOIA 期TiaNOMOIB期TibNOMOT2aNOMOUA期T2bNOMOT3aNOMO11B期T3bNOMOT4aNOMOITC期T4bNOMO11IA期Tl-4aNiaMOaTl-4N2aMO11IB期bTl-4NiaMObTl-4N2aMOaTl-4NibMOaTl-

13、4N2bMOa/bTl-4N2cMOIIIC期bTl-4NibMObTl-4N2bMOT任何N3MOIV期T任何任何Ml五、治疗恶性黑色素瘤的诊断主要依据病理学检查，不建议针吸或切取活检，而 推荐作规范的切除活检，即将病灶连同周围0.5Tcm的正常皮肤和皮下脂肪 整块切除，送检病理。一旦确定黑色素瘤的诊断，再根据病理分期决定是否 需要进一步扩大切除。对于原位恶性黑色素瘤，推荐的切除边缘距病灶或活检疤痕0. 5-lcm； 对于厚度小于1mm的病灶，也可以接受1cm的边缘;对于厚度l-2mm的病灶， 尽可能争取2cm的边缘；对于厚度2-4mm的病灶，建议2-3cm的边缘；对于 厚度超过4mm的病灶

14、，建议切除边缘争取3cm。厚度小于Imni的病灶，很少 存在淋巴结转移，不必行区域淋巴结清扫；其余超过1mm厚度的病灶，可以 考虑选择性区域淋巴结清扫，尤其随着前哨淋巴结活检的开展，将进一步指 导淋巴结清扫的选择；对于临床怀疑淋巴结受侵或者活检证实淋巴结受侵的 患者，建议在切除原发灶的同时进行区域淋巴结清扫。对于原发灶厚度超过4mm的术后患者（11B或1IC期），或者已行淋巴结 清扫术的区域淋巴结转移的患者（IH期），术后的辅助治疗能够有助于降低 复发和转移的风险，改善生存。目前主要采用干扰素2b和/或疫苗的方法 进行全身辅助治疗，其中IFNa-2b能够提高20-30%的无复发生存和30%的 总生存，而疫苗的治疗由于其有效低毒的特性，也越来越多应用于黑色素瘤 的辅助治疗，但目前尚缺乏大宗的前瞻性随机对照研究的结果。对于存在远处转移的患者（IV期），以化疗和生物治疗为主，还可考虑 局部放疗、减症手术和姑息手术。目前美国FDA批准用于晚期黑色素瘤治疗 的药物包括氮烯咪胺（Dacarbazine, DTIC）和大剂量干扰素Q -2b。其中IFN Q-2b的剂量为600,000-720,000 U/Kg,每日3次静脉输注，第1-5天和第 15-19天，但是该剂量的毒性很大，耐受性不佳，临床实际应用采用中低剂