第13章-杂环类药物...ppt

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1、第十三章第十三章杂环类药物的分析杂环类药物的分析莨菪烷类吩噻嗪类苯并二氮杂类喹啉类吡啶类第一节第一节 莨菪烷类药物莨菪烷类药物 由莨菪烷衍生的氨基醇与不同有机酸缩合而成的酯。一结构与性质一结构与性质 典型药物结构硫酸阿托品硫酸阿托品 atropine sulfate atropine sulfate 外消旋体，无旋光性外消旋体，无旋光性氢溴酸东莨菪碱 scopolamine hydrobromide左旋体左旋体u 水解性 具有酯结构，易水解u 碱性 脂环上的叔胺氮原子：碱性较强，易与酸成盐u 旋光性 氢溴酸东莨菪碱：含手性碳原子，左旋体 硫酸阿托品：含手性碳原子，但容易外消旋化 消旋体，无旋光

2、性主要理化性质主要理化性质二鉴别试验二鉴别试验u托烷生物碱的一般鉴别试验 Vitaili反应：水解产物莨菪酸的反应-H2O(H2SO4)2O2+2CO2 +H2O u氧化还原反应氧化还原反应类似苦杏仁的臭味u沉淀反应 与生物碱沉淀剂反应u UV,IR,色谱法三三.特殊杂质检查特殊杂质检查氢溴酸东莨菪碱中有关物质检查氢溴酸东莨菪碱中有关物质检查度 其他生物碱：TLC:供试品溶液自身稀释对照法 HPLC:不加校正因子的主成分自身稀释对照法硫酸阿托品中有关物质检查硫酸阿托品中有关物质检查度 HPLC:不加校正因子的主成分自身稀释对照法第二节第二节 吩噻嗪类药物吩噻嗪类药物 苯并噻嗪的衍生物一结构和性

3、质一结构和性质结构特点：共性结构：硫氮杂蒽母核 特性结构：取代基典型药物：典型药物：1.UV 205nm l一般有 3 个吸收峰 254nm(最强)300nm主要理化性质：主要理化性质：l 氧化产物氧化产物 砜和亚砜砜和亚砜 有 4 个吸收峰：240nm、275nm、300nm、340nm 附近2.易氧化母核中的二价S易被氧化 砜、亚砜等产物 （取代基不同，呈不同颜色）氧化剂：硫酸 硝酸 三氯化铁 过氧化氢 3.与金属离子配合呈色未被氧化的药物（分子中的S）：与Pd2+离子形成配位化合物，呈色 氧化产物砜和亚砜：没有此反应二鉴别试验二鉴别试验（一）UV 和 IR （二）显色反应 氧化剂显色反应

4、 钯离子配合显色反应 三特殊杂质检查三特殊杂质检查u 杂质：生产过程中引入：异丙嗪异构体（反应副产物）吩噻嗪母体（原料）贮藏过程中引入：分解产物u 检查：不加校正因子的主成分自身稀释对照HPLC法盐酸异丙嗪中有关物质盐酸异丙嗪中有关物质检查检查第三节第三节苯并二氮杂卓类药物苯并二氮杂卓类药物一结构特征与理化性质一结构特征与理化性质主要理化性质u 弱碱性 苯并二氮杂卓上的N：弱碱性，在非水溶液中可用酸液滴定u 水解性 二苯甲酮衍生物u UV吸收特性水解强酸性溶液二鉴别试验二鉴别试验u 水解后显芳伯胺反应水解后显芳伯胺反应 适于N1位上未取代的该类药物（一）化学鉴别（一）化学鉴别u沉淀反应沉淀反应

5、 与生物碱沉淀剂反应 有色沉淀u硫酸-荧光反应 药物溶于浓或稀硫酸，UV照射下，显荧光u分解产物的反应 氧瓶燃烧法将有机氯变成无机氯，显氯化物反应（二）（二）UV UV，IR IR （三）（三）TLC TLC HPLC HPLC 三特殊杂质检查三特殊杂质检查u氯氮桌中有关物质的检查 TLCTLC：杂质对照品法 供试品溶液自身稀释对照法 限量计算！RP-HPLC:不加校正因子的主成分自身对照法 外标法u三唑仑中有关物质的检查 GC：峰面积归一化法第四节第四节 喹啉类药物喹啉类药物 喹啉杂环（吡啶与苯稠合而成）：硫酸奎宁（硫酸奎宁（quinine sulfatequinine sulfate）（左

6、旋体）（左旋体）典型药物结构典型药物结构:一、结构与性质一、结构与性质硫酸奎尼丁（硫酸奎尼丁（quinidine sulfatequinidine sulfate）（右旋体）（右旋体）u 碱性 脂环氮：喹啉环中的氮：u 旋光性u 荧光：稀硫酸中显蓝色荧光u UV特性 主要理化性质主要理化性质碱性强，可与硫酸成盐碱性较弱，不能与硫酸成盐，但能与盐酸成盐二、鉴别试验二、鉴别试验6位含氧的喹啉衍生物：显此反应硫酸奎宁、硫酸奎尼丁 生成绿色产物 碱性条件下，呈绿色 中性条件下，呈蓝色 酸性条件下，呈紫红色（一）绿奎宁反应（一）绿奎宁反应 与氯水或溴水反应与氯水或溴水反应 氨水氨水处理（二）光谱特征 U

7、V 荧光 IR（三）无机酸盐 盐酸根和硫酸根的反应三三、特殊杂质检查、特殊杂质检查u 酸度u 氯仿-乙醇中不溶物u 其他金鸡纳碱 控制硫酸奎宁中其他生物碱的限量 TLC：供试品溶液自身稀释对照法 HPLC:峰面积归一化 硫酸奎宁中特殊杂质检查硫酸奎宁中特殊杂质检查第五节第五节 吡啶类药物吡啶类药物含吡啶环、二氢吡啶环的药物：一、结构与性质一、结构与性质典型药物结构：异烟肼异烟肼 isoniazid硝苯地平 nifedipine尼莫地平 nimodipine主要理化性质主要理化性质:二氢吡啶环的还原性硝基的氧化性 被还原为芳伯氨基遇光不稳定性二氢吡啶环氨基质子的解离性 与碱作用 解离 p-共轭，

8、显色lUV特性、旋光性二、鉴别试验二、鉴别试验与亚铁盐反应：Fe(OH)2 Fe(OH)3(红棕色)重氮化-偶合反应 l利用硝基的氧化性鉴别利用硝基的氧化性鉴别ZnH+R-NO2R-NH2重氮化-偶合反应化学鉴别法l利用氨基质子的解离性鉴别利用氨基质子的解离性鉴别 与NaOH试液反应，显橙红色光谱鉴别法色谱谱鉴别法UV,IRHPLC,TLC三、有关物质检查三、有关物质检查HPLCHPLC：p259p259 外标法 不加校正因子的主成分自身对照法 硝苯地平中有关物质检查硝苯地平中有关物质检查第六节第六节 含量测定含量测定 非水溶液滴定法非水溶液滴定法 氧化还原滴定法氧化还原滴定法 比色法比色法

9、紫外分光光度法紫外分光光度法 HPLC HPLC一非水溶液滴定法一非水溶液滴定法适用对象：弱碱（酸）性药物及其盐类原料 l 有机碱盐的滴定：置换滴定，即强酸滴定液置换出与有机弱碱相结合的弱酸。HA酸性越强，反应越不能定量完成，必须降低反应产生的HA酸性。（一）基本原理（一）基本原理1 1适用范围适用范围主要用于有机弱碱（Kb10-8）及其盐有机碱盐：有机酸盐 磷酸盐 氢卤酸盐 硫酸盐 硝酸盐 有机酸的碱金属盐（二）一般方法（二）一般方法 样品滴定；空白试验样品滴定；空白试验（三）问题讨论（三）问题讨论2 2非水溶剂的选择非水溶剂的选择Kb=10-8 10-10：冰醋酸Kb=10-10 10-1

10、2：冰醋酸-醋酐混合液Kb HBr H2SO4 HCl HNO3 磷酸 有机酸l 加入定量的醋酸汞冰醋酸溶液，使氢卤酸生成醋酸中难 解离的卤化汞加醋酐的高氯酸电位滴定法以醇类为溶剂的氢氧化钠电位滴定法氢卤酸影响的消除：氢卤酸影响的消除：4 4滴定剂的稳定性滴定剂的稳定性u 冰醋酸：易挥发，易膨胀 贮藏条件特别是温度，会影响滴定剂的浓度u 处理方式：若滴定样品时的温度与标定高氯酸溶液时的温度不一致，但温差未超过10，应将高氯酸滴定液的浓度进行校正。温差超过10，则应重新标定5终点指示方法终点指示方法 电位法 指示剂法 高氯酸为滴定剂：结晶紫1 1游离碱性药物的测定游离碱性药物的测定 非水法直接测

11、定2 2氢卤酸盐类碱性药物的测定氢卤酸盐类碱性药物的测定先加入过量的醋酸汞冰醋酸溶液，再滴定加乙酸酐的高氯酸电位滴定法以醇类为溶剂的氢氧化钠电位滴定法（四）应用实例（四）应用实例 3 3硫酸盐类碱性药物的测定硫酸盐类碱性药物的测定非水介质中，硫酸只供给一个H+，解离为HSO4-直接用高氯酸滴定液滴定，但只能滴定至硫氢酸盐硫酸阿托品测定：1mol 硫酸阿托品 1mol 高氯酸 硫酸奎宁测定：1mol 硫酸奎宁 3mol高氯酸 (C20H24N2O2.H+)2SO4+3HClO4 (C20H24N2O2.2H+).2ClO4-+(C20H24N2O2.2H+).HSO4-.ClO4-脂环氮：碱性强

12、，与硫酸成盐喹啉环中的氮和脂环氮：都可与高氯酸成盐硫酸奎宁片的测定:p321片剂中常含有的附加剂：硬脂酸盐、苯甲酸盐、CMC-Na等都消耗HClO4碱化提取的目的：除去附加剂的干扰硫酸奎宁碱化游离奎宁氯仿提取，滴定1mol硫酸奎宁 2mol奎宁 4mol高氯酸4.4.硝酸盐的测定硝酸盐的测定直接滴定电位法指示终点硝酸可氧化指示剂而变色，无法指示终点5.5.磷酸盐和有机酸盐磷酸盐和有机酸盐 直接滴定铈量法：铈量法：二氢吡啶类药物二氢吡啶类药物硝苯地平的测定硝苯地平的测定 邻二氮菲指示液：含Fe2+Fe(C12H8N2)32+Fe(C12H8N2)33+二氧化还原滴定法二氧化还原滴定法Ce 4+三

13、三比色法比色法 特点：样品用量少，灵敏度高，适用于小量药物、小剂量制剂。（一）（一）酸性染料比色法酸性染料比色法1 1基本原理基本原理 在适当的pH水溶液中 定量萃取（1）水相中反应（2）有机溶剂提取:消除剩余染料的影响 剩余的酸性染料留于水相（3）比色法测定定量分离出有机提取液，脱水后，直接测定吸收度，求出有机碱含量 定量分离出有机提取液，脱水后，碱化，则水相呈色，测定水相中In-的吸收度，间接求出有机碱的含量 BH+In-+OH-B+H2O+In-定量分离出有机提取液，脱水后，酸化，则水相呈色，测定水相中HIn的吸收度，间接求出有机碱的含量 BH+In-+H+BH+HIn2 2影响定量分析

14、的因素影响定量分析的因素酸性染料的选择酸性染料的选择 要求：能与有机碱药物定量结合；有机溶剂中不溶或少溶；生成的离子对易溶于有机溶剂，有较高的吸收度常用：溴甲酚绿、溴麝香草酚蓝、甲基橙等水相的最适水相的最适 pH pH 值值 如果水相pH值过小，酸性染料几乎仍以分子状态存在；如果水相 pH 值过大，则生物碱几乎全部以游离碱的形式存在。有机溶剂的选择有机溶剂的选择 常用 CHCl3、CH2Cl2水分的影响水分的影响 严防水分混入有机层 (二）钯离子比色法选择：选择：测定未被氧化的吩噻嗪类药物 可消除氧化物的干扰四紫外分光光度法四紫外分光光度法（一）直接法（二）提取后分光光度法 盐酸异丙嗪注射液

15、p307 碱化，有机溶剂提取 -除去水溶性杂质 酸性溶液提取 -除去脂溶性杂质（三）提取（三）提取-双波长分光光度法双波长分光光度法 盐酸氯丙嗪注射液(USP法）：氧化物干扰测定l氧化物：277nm,254nm处的吸收相等l氯丙嗪：254nm 处吸收最大，277nm处无吸收，两波长处的吸收度差较大五五HPLCHPLC静电吸附导致：色谱峰拖尾分离效能下降保留时间过长，甚至长期地保留在硅胶键合固定相上 u反相反相HPLCHPLC分析有机含氮碱类药物的特点分析有机含氮碱类药物的特点 (1)(1)加改性剂（扫尾剂）加改性剂（扫尾剂）l 流动相中加入扫尾剂l 最常用的扫尾剂：三乙胺，二乙胺、乙腈 短链季

16、铵盐、醋酸铵 l 流动相为酸性环境时，胺类形成的正离子和硅羟基负 离子结合，改善样品的吸附。u2解决方法解决方法（2 2）采用离子对色谱法）采用离子对色谱法 酸性流动相下，加入离子对试剂（阴离 子离子对试剂）烷基磺酸盐：戊、己、庚、辛烷磺酸钠（3)3)采用极端采用极端pHpH流动相流动相l 极低 pH（2-3）流动相,抑制硅羟基的电离l pH偏碱性（7-8）流动相，抑制有机碱电离掌握托烷类药物的结构特征、主要理化性质、一般鉴别试验掌握吩噻嗪类药物的基本结构、主要理化性质、氧化显色和钯离子配合显色鉴别反应掌握苯并二氮杂卓类药物的结构特征、主要理化性质、水解后显芳伯胺反应等鉴别试验掌握喹啉类药物的结构特征、主要理化性质、绿奎宁鉴别反应掌握二氢吡啶类药物的结构特征、主要理化性质、化学鉴别法掌握非水溶液滴定法、酸性染料比色法、HPLC等含量测定方法熟悉其它含量测定方法本章基本要求