原料申报资料8.9号资料.pdf

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1、广州蓝韵医药研究有限公司1 目录1.项目概述.2 2.工艺路线.2 3.工艺流程图.3 4.详细操作步骤.4 5.制备工艺小试研究的过程和结果.5 6.制备工艺中试研究的过程和结果.9 7.制备工艺试生产验证的过程和结果.11 8.工艺过程中可能带入到终产品中的杂质（包括有机、无机杂质等）.16 9.制备工艺的合理性分析.16 10.三废处理.16 11.化学原料来源.17 广州蓝韵医药研究有限公司2 右佐匹克隆原料药生产工艺的研究资料及文献资料1.项目概述右佐匹克隆是Sepracor 公司研制的吡咯环酮类短效催眠药佐匹克隆的右旋异构体，2004年 12月获准在美国上市，主要用于治疗短暂性和慢

2、性失眠症，其长期安全性和有效性已得到证实。2002年中国医药研究开发中心有限公司对右佐匹克隆原料药进行了药品注册申请，受理号（原始编号）20022678G，批件号 2004L00888。2008年我公司从中国医药研究开发中心有限公司引进了该产品，并在未改变原料药制备工艺路线、未改变原辅料、未改变关键工艺参数和过程的前提下，对引进的制备工艺进行了提高工业大生产适应性的小试工艺优化实验，然后又根据小试工艺优化的结果进行了中试工艺验证和放大试生产验证。小试实验、中试验证和试生产验证结果证明，由优化工艺得到的产品其质量是可控的，并具有很好的稳定性和重现性。根据国家食品药品监督管理局颁布的药品注册管理办

3、法附件二化学药品注册分类第 3项“已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品”的规定，现申报原料药生产。2.工艺路线我们申报生产的合成工艺路线如下：NNNONNNOOCl+H2ONNNONNNOOClHO2COCO2HOCOCOHO2COCO2HOCOCONNNONNNOOCl123NaOH,CH2Cl2CH3CN41.CH2Cl2、CH3CN，10-30,；2.7.4%NaOH、CH2Cl2,10-30；3.CH3CN 重结晶；4.干燥广州蓝韵医药研究有限公司3 3.工艺流程图物料工序检验入库右佐匹克隆外包装内包装乙腈后处理乙腈右佐匹克隆中间体溶解热滤右佐匹克隆粗品溶液粉碎、过筛（全检）佐匹

4、克隆成盐反应二氯甲烷D(+)-二苯甲酰酒石酸一水物析晶解离反应二氯甲烷氢氧化钠溶液水离心干 燥后处理浓缩水水广州蓝韵医药研究有限公司4 注：虚线框内部分为10 万级洁净区。详细操作步骤4.1 右佐匹克隆中间体的制备（成盐反应）4.1.1 反应式FW:747.13NNNONNNOOCl+H2ONNNONNNOOClHO2COCO2HOCOCOHO2COCO2HOCOCOCH2Cl2,CH3CNFW:388.81FW:376.31佐匹克隆 D-(+)-二苯甲酰酒石酸一水物（DBTA）右佐匹克隆中间体4.1.2 制备过程将二氯甲烷（110.9 kg）投到反应罐中，启动搅拌，再依次加入佐匹克隆（4.4

5、 kg，11.3 mol）、D-(+)-二苯甲酰酒石酸一水物（4.3 kg，11.3 mol），室温下搅拌反应1 小时以上。将反应液温度控制在15 25，将乙腈（263.1 kg）缓慢加到反应液中，加完后在15 25继续搅拌 1小时以上。离心，得到右佐匹克隆中间体湿料（该中间体不需干燥），含干品约4.2 kg，收率约 50%。4.2 右佐匹克隆粗品的制备（解离反应）4.2.1 反应式NNNONNNOOClHO2COCO2HOCOCOFW:747.13NNNONNNOOClNaOH,CH2Cl2右佐匹克隆中间体右佐匹克隆粗品4.2.2 制备过程将二氯甲烷（34.9 kg）投入到反应罐中，启动搅拌

6、，再加入右佐匹克隆中间体湿料（含干品约4.2 kg）和水（26.3 kg），将 7.4%氢氧化钠溶液滴加到反应混合物中，直到pH=11。静置后，分液。用二氯甲烷萃取水层。合并有机层，用水洗涤，直至水洗层pH=7-8，然后再分液即得到右佐匹克隆粗品溶液。将右佐匹克隆粗品溶液投入另一干燥反应罐，升温浓缩至干，然后直接进行精制。4.3 右佐匹克隆精制4.3.1 反应式NNNONNNOOClFW:388.81NNNONNNOOClCH3CN右佐匹克隆粗品右佐匹克隆4.3.2 制备过程将乙腈（20-40 kg）加到上步浓缩粗品溶液的反应罐中，启动搅拌，加热回流1小时。热过滤，结束后用预热至 60-70

7、的乙腈（13.4 kg）洗涤热滤设备，滤液、洗液一并抽入结晶罐。加热结晶罐，常压蒸馏出约 20-40 kg乙腈。剩余物在搅拌下自然降温析晶，有晶体析出后用水浴降至室温。离心，先用少量乙腈淋洗，再用水浸洗，甩干。75-85 干燥，得到右佐匹克隆约1.1 kg。广州蓝韵医药研究有限公司5 4.制备工艺小试研究的过程和结果5.1 小试工艺研究的目的在申请临床批件（批件号2004L00888）申报资料中，申报的合成工艺路线如下：NNNONNNOOCl+H2ONNNONNNOOClHO2COCO2HOCOCOHO2COCO2HOCOCONNNONNNOOCl123456NaOH,CH2Cl2CH3CN1

8、.CH2Cl2、CH3CN；2.CH2Cl2CH3CN=9 10 结晶；3.CH2Cl2CH3CN=9 10 结晶；4.2N NaOH、CH2Cl2；5.CH3CN重结晶；6.真空干燥该制备工艺具有反应条件温和、易于控制、设备普通，操作安全性好的特点，并且由该工艺制备出了合格的临床试验产品。我公司受让该品种后，在实验室对该工艺进行重复验证，结果证明该工艺是可行的，但是，我们也发现合成工艺中的许多工艺过程及工艺参数并不太适合大规模生产的要求，因此有必要在不影响产品质量的前提下对该工艺进行优化。也就是说，在不改变影响产品质量的合成路线、重要工艺过程、主要原辅料或溶剂及重要工艺参数前提下，对不影响产

9、品质量的工艺过程及工艺参数进行优化和调整，以期简化操作、缩短工时、减少生产设备、降低设备要求、降低成本、增强安全性、同时使产品质量得到更有效的控制，使工艺适应大生产制备的要求。5.2 小试工艺研究的内容针对放大生产制备的要求，我们对申请临床批件申报资料中合成工艺的各个过程提出了具体的优化内容，详见下表。根据具体的优化内容，我们设计了相应的小试优化实验。表5-1 小试工艺研究的内容申报临床批件工艺过程优化内容优化目的1 盐制备取佐匹克隆溶于二氯甲烷中后，将其倒入含有DBTA与二氯甲烷的反应瓶中，室温下搅拌1 小时改变加料方式，由溶液加料变更为固体直接加料简化操作，减少设备数量2 将分析纯的二氯甲

10、烷用工业品替代降低成本3 常压过滤取消简化操作，缩短工时4 往滤液中加入乙腈，室温下放置22小时，过滤。改变析晶方式，由静置析晶变更为搅拌下滴加乙腈溶剂析晶简化操作，缩短工时5 将分析纯的乙腈用工业品替代降低成本6 干燥取消干燥过程简化操作，缩短工时7 结晶拆分取上步所得盐溶于二氯甲烷中，再加入乙腈混合均匀后，在5放置过夜，过滤，然后再重复一次纯化操作。取消两次结晶纯化过程简化操作，缩短工时广州蓝韵医药研究有限公司6 8 碱化析出游离碱取上步所得固体，加入二氯甲烷和水，搅拌下慢慢滴加2N 氢氧化钠溶液，至溶液的pH=11,静放后，分液。水相用二氯甲烷萃取两次。合并有机相，再用水洗涤两次增加水洗

11、步骤控制标准使产品炽灼残渣质量项目得到保证9 将分析纯的二氯甲烷用工业品替代降低成本10 无水硫酸钠干燥8 h 以上取消干燥过程简化操作，缩短工时11 过滤，减压浓缩至干，得粗品取消过滤过程简化操作，缩短工时12 产品精制取粗品加到乙腈中，加热溶解，趁热过滤，滤液室温放置20 h 以上析晶。改变了析晶方式，由静置析晶变更为搅拌下析晶简化了操作，缩短了工时13 将分析纯的乙腈用工业品替代降低了成本14 过滤增加水洗操作增强了下步操作安全性15 在 40下避光真空干燥48 小时提高干燥温度，改变干燥方式简化操作，降低设备要求，缩短工时另外，考虑到盐（中间体）的制备比较关键，我们单独设计了析晶温度考

12、察试验，研究并评估析晶温度对反应的影响，以便提高反应的稳定性。需要说明的是，部分过程的调整并没有单独设计实验进行验证，而是全部调整后进行了统一的验证。5.3 小试工艺研究的结果5.3.1 加料方式及析晶方式对盐（中间体）制备的影响研究从小试研究结果（见表5-2）可看出，采用固体加料以及搅拌析晶方式对盐（中间体）的制备反应没有不利的影响，产物质量相差不大，但收率更高。因此采用D-(+)-二苯甲酰酒石酸一水物（DBTA）固体直接加料方式以及搅拌下加乙腈析晶方式。表5-2 加料方式及析晶方式对盐（中间体）制备的影响研究结果批号投料日期投料量（g）工艺参数得量（g）收率（%）盐（中间体）的质量比旋度熔

13、点（）KH0801901 08.05.04 10.5 DBTA直接固体加料；搅拌下滴加乙腈析晶；其它同申请临床批件工艺10.7 53.0+100.7 148.1-148.2 KH0801902-08.05.04 10.0 申请临床批件工艺8.7 45.4+103.3 143.1-144.8 5.3.2 析晶温度对盐（中间体）制备反应的影响研究从小试研究结果（见表5-3）可看出，随着析晶温度提高，产物质量有所提高，但这种趋势不很明显，但随着析晶温度提高，产物收率明显下降。综合考虑，将析晶温度工艺参数定为15-25。表5-3 析晶温度对盐（中间体）制备反应的影响研究结果批号投料日期投料量（g）工艺

14、参数得量（g）收率产物质量比旋度熔点（）KH0801902-08.05.04 10.0 10析晶，其它同申请临床批件工艺9.7 50.5%+99.0142.0-142.1 广州蓝韵医药研究有限公司7 KH0801902-08.05.04 10.0 23析晶，其它同申请临床批件工艺8.7 45.4%+103.3143.1-144.8 KH0801902-08.05.04 10.0 30析晶，其它同申请临床批件工艺8.2 42.7%+99.5144.5-146.6 5.3.3 烘料温度对右佐匹克隆质量的影响研究表5-4 烘料温度对右佐匹克隆质量的影响研究结果批号投料日期工艺参数产物质量比旋度熔点（

15、）纯度有关物质KH080505 08.05.09 40真空干燥14 h+134.1 201.2-201.7 99.87 0.13 KH080506 08.05.09 KH080505批 样品80干燥17 h+135.8201.1-201.5 99.89 0.11 从小试研究结果（见表5-4）可看出，右佐匹克隆在80下干燥 17 h 后未发现新的有关物质，纯度未见降低，说明右佐匹克隆对热是比较稳定的，因此将物料的干燥温度调整为80（75-85）。5.3.4 取消盐（中间体）的干燥过程及其后的两次纯化过程对最终反应产物的影响研究将制得的中间体湿料直接解离，得到粗品，粗品以两种方式精制，得到成品，实

16、验结果见表5-5。从研究结果可看出，终产物旋光项目一次合格，总收率达33%以上，取消干燥过程及其后的两次纯化过程对产物质量影响不大，收率还有所提高。因此取消干燥过程及其后的两次纯化过程。表5-5 取消盐的干燥过程及两次纯化过程对产物的影响研究结果步骤批号投料日期投料量（g）工艺说明得量（g）收率(%)产物比旋度中间体制备KH080508-08.05.09 50.0 搅拌析晶，取消干燥过程131.1（湿）48.0+88.4 粗品制备KH080508-08.05.09 126.1（湿）中间体湿料直接投料24.0+103.5 精制KH080509-08.05.10 9.4 静置析晶6.5 69.2+

17、136.6 KH080509-08.05.10 10.7 搅拌析晶7.5 69.6+135.4 5.3.5 精制工艺中析晶方式对产品质量的影响研究从小试研究结果（见表5-5）还可看出，精制工艺中析晶方式对产物质量和收率影响不大，但静置析晶需 20 h 以上，而搅拌析晶只需2-3 h，因此将析晶方式调整为搅拌析晶。5.3.6 取消碱化析出游离碱（粗品制备）步骤中干燥步骤对成品质量的影响研究从研究结果（见表5-6）可看出，取消粗品制备过程取干燥步骤及后续的过滤操作仍能够得到合格的产品，未见到对成品质量的不利影响，因此该操作可以取消。表5-6 取消碱化析出游离碱步骤中干燥步骤对成品质量的影响研究结果

18、批号投料日期投量*工艺参数收率产物质量KH080511 08.05.22 10.0 g 取消粗品制备过程无水硫酸钠干燥步骤及后续的过滤操作25.6%外观：类白色固体，比旋度+134.0，熔 点201.0-202.5,光 学 纯 度100%，有关物质未检出，炽灼残渣广州蓝韵医药研究有限公司8 0.03%，干燥失重0.02%注*：该批包含整个制备工艺过程，投量指佐匹克隆投料量。5.3.7 溶剂的工业品替代研究从小试研究结果（见表5-7）可看出，使用工业级的二氯甲烷和乙腈仍能够得到合格的产品，工业品替代未见到对成品质量及收率的不利影响，因此工业级溶剂可以使用。表5-7 小试工艺研究的结果批号投料日期

19、投量*工艺参数得量（g）收率产物质量KH080512 08.05.23 22.7 g 用 工 业 级 规格 的 二 氯 甲烷 和 乙 腈 代替分析纯的6.2 27.3%外观：类白色结晶性粉末，无臭；比旋度+133.6；熔点202.0-202.5；光学纯度 99.94%；有关物质0.10%（无大于 0.05%单杂）；炽灼残渣0.02%；含量 100.5%注*：该批包含整个制备工艺过程，投量指消旋佐匹克隆投料量5.4 小试确定的工艺过程和工艺参数与原工艺的对比经过小试工艺研究，我们确定了能适应放大生产制备的工艺过程和工艺参数，这些工艺过程和工艺参数与原工艺的工艺过程和工艺参数对比总结如下：表5-8

20、 小试优化工艺与原工艺对比编号中国医药研究开发中心工艺优化工艺改进点有益效果操作操作1 盐制备取佐匹克隆溶 于二氯 甲烷中后，将其倒入含有 D(+)-二苯甲酰酒石酸一水物与二氯甲烷的反应瓶中，室温下搅拌 1小时至反应物溶解。中间体制备搅拌下，依次将加入佐匹克隆、D(+)-二苯甲酰酒石酸一水物加入到二氯甲烷中，室温下搅拌反应1 小时以上。改变了加料方式简化操作2 将分析纯的二氯甲烷用工业品替代降低成本3 常压过滤/取消简化操作4 往滤液中加入乙腈，室温下放置22小时，过滤搅拌下将乙腈缓慢加到反应 液 中，加 完 后 在 20（15 25）搅拌 1小时以上。抽滤。改变析晶方式简化操作，缩短工时5

21、细化了工艺参数保证质量，稳定收率6 干燥/取消简化操作7 结晶拆分取上步所得盐 溶于二 氯甲烷中，再加入乙腈混合均匀后，在5放置过夜，过滤，然后再重复一次纯化操作。/取消两次结晶纯化过程简化操作，缩短工时8 碱化析出取上步所得固体，加入二氯甲烷和水，搅拌下慢慢滴加2N氢氧化钠溶液，至溶液的pH=11,静放后，分液。水相用二氯甲粗品制备搅拌下把中间体湿品加到二氯甲烷和水中，再将 7.4%氢氧化钠溶液滴加到反应混合物中，直到pH值=11。增加水洗步骤控制标准使产品炽灼残渣质量项目得到保证广州蓝韵医药研究有限公司9 9 游离碱烷萃取两次。合并有机相，再用水洗涤两次静置，分液。水相用二氯甲烷萃取两次。

22、合并有机相，再用水洗涤，直至水洗层pH=7（7-8），分液。二氯甲烷的工业品替代降低成本10 无水硫酸钠干燥8 h 以上/取消简化操作11 过滤浓缩至干得粗品浓缩至干，得粗品取消过滤简化操作12 产品精制取粗品加到乙腈中，加热溶解，趁热过滤，滤液室温放置20 h以上析晶。精制取乙腈加到粗品中，加热溶解，趁热过滤，滤液升温回流至完全溶解，然后在搅拌下自然降温析晶，有晶体析出后用水浴降至室温。在室温搅拌 2小时。改变了析晶方式简化操作，缩短工时13 过滤抽滤，少量乙腈淋洗，再用纯化水浸洗，甩干。乙腈用工业品替代降低成本14 增加水洗操作增强下步操作安全性15 在40下避光真空干燥48小时80干燥

23、15小时提高干燥温度，改变干燥方式简化操作，降低要求，缩短工时5.制备工艺中试研究的过程和结果我们在小试的基础上，对右佐匹克隆的优化工艺进行了中试验证。6.1 中试验证的工艺说明中试中使用的乙腈和二氯甲烷为分析纯试剂，在粗品制备中仍使用了硫酸钠干燥，除此之外，中试验证均采用了小试优化后确定的工艺过程和工艺参数。6.2 中试验证的关键工艺参数根据小试的研究结果，我们确定了中试验证的关键工艺参数，详见下表：表6-1 中试验证关键工艺参数列表工艺过程工艺步骤关键工艺参数描述关键参数限度目标控制值控制原因中间体制备投料二苯甲酰酒石酸一水物对佐匹克隆的投料比0.97 0.97 质量原因反应反应时间1小时

24、以上1小时质量原因析晶析晶温度15 2520质量原因经济原因粗品制备反应水相 pH 11 11 质量原因后处理水相 pH 7-8 7 质量原因成品制备干燥干燥温度75 8580质量原因6.3 中试验证的设备20 L 三口玻璃反应瓶（2 个）、10 L 三口玻璃反应瓶（1 个）、10 L 电热套（1 个）、20 L 电热套（1 个）、机械搅拌（2 套）、1 L 恒压滴液漏斗（2 个）、20 L 抽滤瓶及布氏漏斗（1 套）、10 L 抽滤广州蓝韵医药研究有限公司10 瓶及布氏漏斗（1 套）、10 L 分液漏斗、5 L 锥形瓶（2 个）、旋转蒸发仪（1 套）等。6.4 中试验证的结果6.4.1 中试

25、验证的关键工艺参数结果表6-2 中间体制备关键工艺参数结果No 关键工艺参数描述关键参数限度验证批工艺参数KH080501 KH080502 KH080503 KH080504 KH080505 KH080506 1 投料比0.97 0.97 0.97 0.97 0.97 0.97 0.97 2 反应时间1 h 以上1.3 h 1.0 h 1.4 h 1.3 h 1.0 h 1.3 h 3 析晶温度15-25 22 21 23 23 22 22 表6-3 粗品制备关键工艺参数结果No 关键工艺参数描述关键参数限度验证批工艺参数KH080501 KH080502 KH080503 KH08050

26、4 KH080505 KH080506 1 水相 pH 11 11 11 11 11 11 11 2 水相 pH 7-8 7 7 7 7 7 7 表6-4 精制关键工艺参数结果No 关键工艺参数描述关键参数限度中试验证批工艺参数KH080501 KH080502 KH080503 1 干燥温度75 858080806.4.2 中间体制备中试验证结果表6-5 右佐匹克隆中间体制备中试验证结果表批号投料时间投料量(g)得量（g，湿量)检验结果佐匹克隆D（+）-二苯甲酰酒石酸一水物旋光()KH080501 08.5.12 200.33 194.30 688 95.7 KH080502 08.5.13

27、 200.03 193.98 365 95.3 KH080503 08.5.15 220.06 213.12 632 117.2 KH080504 08.5.16 220.18 213.40 758 96.5 KH080505 08.5.20 220.10 213.10 684 96.1 KH080506 08.5.21 220.12213.00 480 92.4 注：该步产品不需干燥，产物重量（湿量）波动较大，而干燥失重又不易测准，因此该步反应未单独计算收率，而是与下步反应合并计算。6.4.3 粗品制备中试验证结果表6-6 右佐匹克隆粗品制备中试验证结果表批号投料时间中间体投料量得量（g)收

28、率（%）检验结果批号湿量（g)旋光()KH080501 08.5.12 KH080501 683.52 86.4743.16 106.8 KH080502 08.5.13 KH080502 360.43 81.55 40.77 118.0 KH080503 08.5.15 KH080503 627.44 98.50 44.76 116.1 广州蓝韵医药研究有限公司11 KH080504 08.5.16 KH080504 753.00 99.50 45.19 119.9 KH080505 08.5.20 KH080505 680.50 100.74 45.77 120.3 KH080506 08

29、.5.21 KH080506 474.00 100.30 45.57 122.3 注：表中收率指中间体和粗品制备两步的总收率。6.4.4 精制中试验证结果表 6-7 右佐匹克隆精制中试验证得量、收率结果批号KH080501 KH080502 KH080503 投料时间08.5.15 08.5.19 08.5.22 粗品投料量粗品批号KH08 050 1KH08 050 2KH08 050 3KH08 050 4KH08 050 5KH08 050 6合计量（g）162.47 195.00 197.00 得量（g）116.38 127.12 142.00 收率(%)71.63 65.19 72.

30、08 总收率(%)29.07 28.88 32.26 表6-8 右佐匹克隆精制中试验证质量结果表批号KH080501 KH080502 KH080503 质检检验项目标准/性状类白色，无臭符合规定符合规定符合规定熔点()201-205 201.5-202.5 202.5-203.0 201.5-202.5 比旋度()132-138 137.0 133.6 135.3 鉴别1.高锰酸钾鉴别应呈正反应呈正反应呈正反应呈正反应2.碘化汞钾鉴别应呈正反应呈正反应呈正反应呈正反应3.紫外光鉴别304nm 最大吸收符合规定符合规定符合规定4.红外光鉴别与对照品一致一致一致一致有关物质1.0%0.01%0.

31、04%0 光学纯度左佐匹克隆1.0%未检出未检出未检出干燥失重0.5%0.025%0.023%0.020%炽灼残渣0.1%0.019%0.030%0.040%重金属 10 ppm 10 ppm 10 ppm 10 ppm 含量98.5%98.75%99.70%100.47%6.5 制备工艺中试验证的结论从以上中试工艺验证结果可看出，得到的三批成品质量均合格，各批实际工艺参数和确定的关键工艺参数一致，并且各步工艺收率水平和总收率水平是稳定的，表明我们采用的制备工艺可行，且工艺稳定、可控，可以进行车间规模的放大试验。6.制备工艺试生产验证的过程和结果7.1 试生产验证的工艺我们在总结小试实验和中试

32、验证的基础上，对右佐匹克隆进行了车间规模的工业化制备，以进一步验证其工艺的稳定性，为工业化大生产提供技术参数。在右佐匹克隆的试生产验证中，我们直接使用工业级的二氯甲烷和乙腈溶剂，并取消了粗品制备时广州蓝韵医药研究有限公司12 的硫酸钠干燥步骤（小试已证明可行）。另外，考虑到精制步骤热过滤操作的方便性，我们增加了溶解用乙腈的量（每批多加40 kg）,热过滤结束后再将多加的乙腈蒸出。其它工艺过程和工艺参数与中试验证相同。7.2 试生产验证的设备表7-1 右佐匹克隆试生产主要设备一览表工艺步骤工艺操作设备名称设备说明备注右佐匹克隆中间体制备反应反应罐GL，100 L 析晶反应罐GL，500 L 高位

33、罐SS，100 L 离心离心机SS 母液处理反应罐GL，300 L，带接受罐右佐匹克隆粗品制备反应后处理反应罐GL，100 L，分液视盅右佐匹克隆制备浓缩溶解精制罐GL，100 L 热滤反应罐GL，100 L 过滤槽SS 后处理结晶罐SS，500 L 离心机SS，洁净区内干燥干燥箱SS，洁净区内粉碎过筛粉碎机SS，洁净区内振荡筛SS，洁净区内备注：GL 搪玻璃 SS不锈钢7.3 开发批试生产验证在正式验证之前，为进一步确定工艺参数和设备操作，为后面进行的正式验证提供可靠的数据基础，我们先进行了两个批号的开发批工艺验证。7.3.1 开发批试生产验证的关键工艺参数开发批工艺验证关键工艺参数与中试工

34、艺验证的关键工艺参数相同。7.3.2 开发批试生产验证的批号表7-2 开发试生产验证批号产品批次批号验证规模*生产日期中间体1 080601 4.4 kg 2008-6-10 2 080602 4.4 kg 2008-6-14 右佐匹克隆粗品1 080601 约 4.2 kg 2008-6-10 2 080602 约 4.2 kg 2008-6-14 右佐匹克隆成品1 080601 约 2.0 kg 2008-6-11 2 080602 约 2.0 kg 2008-6-15 7.3.3 开发批试生产验证的结果7.3.3.1 开发批试生产验证的关键工艺参数结果表7-3 关键工艺参数结果No 过程

35、步骤关键工艺参数描述关键参数限度验证批工艺参数080601 080602 广州蓝韵医药研究有限公司13 1 中间体制备投料二苯甲酰酒石酸一水物对佐匹克隆的投料比0.97 0.97 0.97 2 反应反应时间1小时以上62 分钟63 分钟3 析晶析晶温度15 2524201 粗品制备后处理水相 pH 11 11 11 2 水相 pH 7-8 7 7 1 精制干燥干燥温度75 8580807.3.3.2 开发批试生产验证的产量和收率结果表7-4 开发验证批产量和收率结果产品批号得量（kg，湿）产量（kg，干）收率中间体080601 8.4 4.2 49.7%080602 8.4 4.2 49.7%

36、成品080601/0.90 20.5%080602/1.38 31.4%注：1.表中产量（kg，干）=得量（kg，湿）50%，由于湿料的干燥失重不易测准，因此以50%为经验参数进行折算。2.试生产时粗品不易称量，无法和中试一样准确计算出前两步合并收率，因此在中间体制备步估算一个收率，在精制步计算一个总收率，以此评价工艺收率水平。7.3.3.3 开发批试生产验证的产品质量结果表 7-5 开发验证批中间体和粗品内控质量结果表产品名称化验项目质量结果080601 080602 中间体比旋度+97.6+93.5 粗品比旋度+113.3+120.6 表7-6 开发验证批成品质量结果表化验项目质量标准检验

37、结果080601 080602 性状类白色至淡黄色结晶性粉末，无臭符合规定符合规定熔点201.0 205.0202.0-203.0 201.5-202.5 比旋度+132.0138.0+137.5+137.2鉴别1.高锰酸钾鉴别应呈正反应呈正反应呈正反应2.碘化汞钾鉴别应呈正反应呈正反应呈正反应3.紫外光鉴别304nm 最大吸收符合规定符合规定4.红外光鉴别与对照品一致一致一致有关物质1.0%未检出0.06%光学纯度左旋佐匹克隆 1.0%未检出未检出干燥失重0.5%0.02%0.32%炽灼残渣0.1 0.05%0.05%重金属10 ppm10 ppm 10 ppm 二氯甲烷0.06%未检出未检

38、出乙腈0.041%0.029%0.021%广州蓝韵医药研究有限公司14 含量98.5%99.84%99.4%7.3.4 开发批试生产验证的结论从以上开发验证批结果可看出，得到的两批开发验证批右佐匹克隆产品质量均合格，两批开发验证批在关键工艺步骤中的关键工艺参数也都能满足工艺要求，能初步证明在使用规定的原辅料及设备的条件下，能生产出符合预定质量标准要求的产品，因此正式验证的工艺参数和设备操作不需作调整。但是，080601 批总收率只有20.5%，明显偏低，可能是因为操作人员对新产品工艺还未熟练掌握，加上物料在罐壁粘附较多引起的。7.4 正式验证7.4.1 正式验证的可接受标准根据中试验证和开发批

39、试生产验证的结果，我们拟定的正式试生产验证可接受标准如下：7.4.1.1 控制的关键工艺参数应和关键工艺参数要求相一致。正式验证的关键工艺参数与中试工艺验证的关键工艺参数相同，未作调整（详见表6-1：中试验证关键工艺参数列表）7.4.1.2 验证批的产量和收率应符合下表要求要求且具有一致性和重现性。表7-7 验证批产量和收率可接受标准产品收率范围得量范围（kg，湿）产量范围（kg，干）中间体47-57%7.94-9.64 3.97-4.82 成品22-32%/0.97-1.41 注：1.表中产量（kg，干）=得量（kg，湿）50%，50%为湿料干燥失重的经验参数。7.4.1.3 产品的质量应符

40、合预定质量标准内控标准。根据中试和开发批验证的结果，我们拟定了以下可接受的内控质量标准：表7-8 验证批中间体和粗品内控质量标准产品名称检验项目内控质量标准中间体比旋度+85.0 107.8 粗品比旋度+90.0 138.0 7.4.2 试生产验证的批号表7-9 试生产验证批号产品批次批号验证规模*生产日期中间体1 080603 4.4 kg 2008-6-16 2 080604 4.4 kg 2008-6-18 3 080605 4.4 kg 2008-6-21 右佐匹克隆粗品1 080603 约 4.2 kg 2008-6-17 2 080604 约 4.2 kg 2008-6-18 3

41、080605 约 4.2 kg 2008-6-22 右佐匹克隆成品1 080603 约 2.0 kg 2008-6-17 2 080604 约 2.0 kg 2008-6-18 3 080605 约 2.0 kg 2008-6-22*注：表中中间体验证规模指佐匹克隆投料量规模；右佐匹克隆粗品验证规模指中间体投料量（折干）规模；右佐匹克隆成品验证规模指右佐匹克隆粗品投料量（估算量）规模。7.4.3 试生产验证的结果7.4.3.1 试生产验证的关键工艺参数结果表7-10 中间体制备关键工艺参数列表广州蓝韵医药研究有限公司15 No 步骤关键工艺参数描述关键参数限度验证批工艺参数080603 080

42、604 080605 1 投料二苯甲酰酒石酸一水物对佐匹克隆的投料比0.97 0.97 0.97 0.97 2 反应反应时间1小时以上65 分钟60 分钟70 分钟3 析晶析晶温度15 25232220表7-11 粗品制备关键工艺参数列表No 步骤关键工艺参数描述关键参数限度验证批工艺参数080603 080604 080605 1 反应水相 pH 11 11 11 11 2 后处理水相 pH 7-8 7 7 7 表7-12 精制关键工艺参数列表No 步骤关键工艺参数描述关键参数限度验证批工艺参数080603 080604 080605 1 干燥干燥温度75 858080807.4.3.2 试

43、生产验证的收率结果表7-13 验证批产量和收率表产品批号预定收率得量（kg，湿）产量（kg，干）收率中间体080603 47-57%9.5 4.8 55.6%080604 47-57%9.5 4.8 55.6%080605 47-57%9.0 4.5 53.2%成品080603 22-32%/1.0 22.7%080604 22-32%/1.1 25.0%080605 22-32%/1.1 25.0%注：1.表中产量（kg，干）=得量（kg，湿）50%，50%为湿料干燥失重的经验参数。7.4.3.3 试生产验证的质量结果表 7-14 验证批中间体和粗品内控质量结果表质量结果表产品名称化验项目内

44、控质量标准质量结果080603 080604 080605 中间体比旋度+85.0 107.8+90.3+85.6+94.2 粗品比旋度+90.0 138.0+124.8+91.0+121.0 表 7-15 成品质量结果表化验项目质量标准检验结果080603 080604 080605 性状类白色至淡黄色结晶性粉末，无臭符合规定符合规定符合规定熔点201.0205.0202.5-204.0203.0-204.0202.0-203.0比旋度+132.0138.0+136.3+136.1+136.4广州蓝韵医药研究有限公司16 鉴别1.高锰酸钾鉴 别应呈正反应呈正反应呈正反应呈正反应2.碘化汞钾鉴

45、 别应呈正反应呈正反应呈正反应呈正反应3.紫外光鉴别304nm最大吸收符合规定符合规定符合规定4.红外光鉴别与对照品一致一致一致一致有关物质1.0%0.082%0.064%0.058%光学纯度左旋佐匹克隆1.0%未检出未检出未检出干燥失重0.5%0.014%0.03%0.05%炽灼残渣0.1 0.01%0.013%0.05%重金属10 ppm 10 ppm 10 ppm 10 ppm 二氯甲烷0.06%未检出未检出未检出乙腈0.041%0.030%0.030%0.028%含量98.5%100.2%99.8%100.2%7.4.4 试生产验证的结论从以上试生产验证结果可看出，各批中间体制备、粗品

46、制备以及精制过程实际的关键工艺参数均符合工艺要求，各步收率及总收率均在工艺要求范围内且比较稳定，试生产验证批的中间体、粗品和成品均符合各自的质量标准，因此可以得出以下结论：右佐匹克隆试生产工艺所确定的各个化学单元反应，工艺条件以及操作适合该产品的常规生产。使用工业级的二氯甲烷和乙腈原料，在右佐匹克隆试生产工艺要求的条件下，能生产出符合预定质量标准要求的产品，且具有良好的重现性和可靠性。7.工艺过程中可能带入到终产品中的杂质（包括有机、无机杂质等）根据工艺中使用的原辅料和工艺过程情况，可能带入到终产品中的杂质有：左旋佐匹克隆、二苯甲酸酒石酸钠盐、氢氧化钠、二氯甲烷、乙腈和水。其中，左旋佐匹克隆杂

47、质可通过比旋度、光学纯度质量项目得到控制和体现；二苯甲酸酒石酸钠盐杂质可通过化学纯度、炽灼残渣质量项目得到控制和体现；氢氧化钠杂质可通过炽灼残渣质量项目得到控制和体现；二氯甲烷和乙腈杂质可通过各自的溶剂残留质量项目得到控制和体现；水杂质可通过干燥失重质量项目得到控制和体现。8.制备工艺的合理性分析本工艺所用原辅料种类少，且均为常见工业原料和试剂，易于购买；本工艺涉及的单元操作，只有搅拌、回流、常压蒸馏、减压蒸馏、萃取、过滤、干燥等常见操作，对设备的要求不高，并且操作简便、条件温和（90），适合工业化大生产；本工艺三废排放低，不产生废气，废渣较少，有机废液绝大部分可回收再利用，仅有少量碱性废水经

48、处理后排放，对环境污染较小；本工艺各步反应收率较高，且质量易于控制。综上所述，本工艺适合工业化大生产的要求。9.三废处理本工艺生产过程中有废水、废渣产生，处理后可达到环保要求，进行达标排放。工艺步骤三废说明回收情况三废处理情况右佐匹克隆中间体制备离心母液（含二氯甲烷、乙腈、左佐匹克隆二苯甲酰酒石酸盐）二氯甲烷、乙腈回收套用；左佐匹克隆二苯甲酰酒石酸盐回收待用少量有机废液经过回收左佐匹克隆二苯甲酰酒石酸盐后焚烧处理右佐匹克隆粗品制备洗涤液（含水、氢氧化钠、二苯甲酰酒石酸钠）二氯甲烷回收套用碱性废液中和稀释达标排放右佐匹克隆制备离心母液（含乙腈、右佐匹克隆）水洗液（含水、微量乙腈）乙腈可 回收 套

49、用 于中间体制备步骤母液经浓缩后回收粗品，少量焚烧处理；淋洗液经三废站处理后达标排放广州蓝韵医药研究有限公司17 11.化学原料来源原料名称规格生产厂家佐匹克隆工业品浙江华方药业有限责任公司二苯甲酰酒石酸一水物工业品连云港手性化学有限公司氢氧化钠AR 二氯甲烷工业品乙腈工业品确 9.确证化学结构的试验资料及文献资料1.1 结构和其他特性的描述所有的化学结构确证方面的实验均是由华东理工大学分析测试中心进行的，结构确证方面的信息包括元素分析、红外图谱、紫外图谱、核磁共振图谱和质谱。实验过程中使用的化学标准品是从EDQM 购买的，其结构确证所选用的标准品和样品信息如下表：表 1：项目来源物质名称批号

50、样品XXXX有限公司XXXXXXXX 20030536 标准品EDQM XXXXXXXX 标准品n 1.b A 元素分析元素分析所使用的仪器型号是Vario EL III，是由德国Elementar 公司制造的。元素分析的结果显示 XXXXXXXX 是由碳 C,氢 H,氧 O,氮 N四种元素组成，每种元素的组成见下表：表 2样品的元素分析结果元素测量值(%)理论值(%)原子量第一次第二次平均C 65.46 65.46 65.46 65.43 12.0107 H 6.69 6.68 6.685 6.71 1.00794 N 8.49 8.48 8.485 8.48 14.0067 O 19.54