国家药品监督管理局政策法规9.docx

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1、国家药品监督管理局政策法规9各省、自治区、直辖市药品监督管理局或者卫生厅（局）、医药管理部门、解放军总后卫生部:根据新药审批办法附件二中“分类与申报资料的说明与注释”的规定，我局药品注 册司组织修订了中药新药有关药理、毒理、临床、质量标准、稳固性、参照品及注射剂研究 的技术要求，针对中药的特点制定了制备工艺研究的技术要求。现将以上中药新药研究的技术要求予以颁布执行。特此通知附件：中药新药研究的技术要求国家药品监督管理局一九九九年十一月十二日 附件：中药新药研究的技术要求中药新药制备工艺研究的技术要求制备工艺是中药新药研究的一个重要环节。中药制备工艺研究应以中医药理论为指导， 对方剂中药物进行方

2、药分析，应用现代科学技术与方法进行剂型选择、工艺路线设计、工艺 技术条件筛选与中试等系列研究，并对研究资料进行整理与总结，使制备工艺做到科学、合 理、先进、可行，使研制的新药达到安全、有效、可控与稳固。制备工艺研究应尽可能使用 新技术、新工艺、新辅料、新设备，以提高中药制剂研究水平。一、剂型选择剂型是药物使用的必备形式。中药剂型的选择应根据临床需要、药物性质、用药对象与 剂量等为根据，通过文献研究与预试验予以确定。应充分发挥各类剂型的特点，尽可能选用 新剂型，以达到疗效高、剂量小、毒副作用小，储运、携带、使用方便的目的。二、提取工艺研究由于中药新药的研制通常以中药材为起始原料，为了达到疗效高、

3、剂量小的要求，除少 数情况可直接使用药材粉末外，通常药材都需要通过提取。针对影响提取效果的多种因素， 可从三方面进行提取工艺研究。（-）药材的鉴定与前处理中药材的鉴定与前处理是保障制剂质量的基础，投料前原药材务必通过鉴定，符合有关 规定与处方要求者方能使用。止匕外，还应根据方剂对药性的要求，药材质地、特性与不一致 提取方法的需要，对药材进行净制、切制、炮炙、粉碎等加工处理。凡需特殊炮制的药材，应 说明炮制目的，提供方法根据。（二）提取工艺路线的设计1限度检查1111年半21.气雾剂1性状（沉淀物、分层）、鉴1 1另h喷射效能、异臭、刺11激性、含量测定、微生物11限度检查11I1年I111_I

4、22 .膜剂1性状、融溶时间、刺激11性、pH值、含量测定、微I1生物限度检查I1年11注：无菌、卫生学检查与安全性试验通常可于零月、三月与考察终止时进行三次。中药新药质量标准用参照品研究的技术要求质量标准中所需参照品，如为现行国家药品标准收载并由中国药品生物制品检定所提供 者,可直接按类别使用。但应注明所用化学参照品的批号、类别等。其它来源的品种则应按 下列要求提供资料。一、化学参照品1 .参照品的来源 由植、动物提取的需要说明原料的科名、拉丁学名与药用部位及有关 具体的提取、分离工艺、方法；化学合成品注明供应来源及其工艺方法。2 .确证 验证已知结构的化合物需提供必要的参数及图谱，并应与文

5、献值或者图谱一 致，如文献无记载，则按未知物要求提供足以确证其结构的参数。如元素分析、熔点、红外 光谱、紫外光谱、核磁共振谱、质谱等。3 ,纯度 化学参照品应进行纯度检查。纯度检查可依所用的色谱类型，如为薄层色谱 法，点样量应为所适用检验方法点样量的10倍量，选择三个以上溶剂系统展开，并提供彩 色照片。色谱中应不显杂质斑点。4 .含量含量测定用参照品，含量（纯度）应在98%以上，供鉴别用的化学参照品含量（纯度）应在95%以上，并提供含量测定的方法与测试数据及有关图谱。5 .稳固性依法定期检查，申报生产时，提供使用期及其确定根据。6 .包装与贮藏置密闭容器内，避光、低温、干燥处贮藏。二、参照药材

6、1 .品种鉴定通过准确鉴定并注明药材来源，多品种来源的参照药材，须有共性的鉴别特征。2 质量选定符合国家药品标准规定要求的优质药材。3 ,均匀性务必粉碎过筛，取均匀的粉末分装应用。4 .稳固性应考察稳固性，提供使用期及其确定根据。5 .包装与贮藏置密闭容器内，避光、低温、干燥处贮藏。三、参照品使用说明化学参照品应注明中英文名称、分子式、批号、使用期及适用于何种检测方法，含量测定用化学参照品应注明含量。参照药材应注明中文名、拉丁学名、批号、使用期及贮存条件。中药新药药理毒理研究的技术要求中药新药的药理毒理研究包含要紧药效学、通常药理学、药代动力学及毒理学研究等。 中药新药的药效研究，以中医药理论

7、为指导，运用现代科学方法，制定具有中医药特点的试 验方案，根据新药的功能主治，选用或者建立相应的动物模型与试验方法，其目的是对新药 的有效性评价提供科学根据。中药新药的毒理研究包含急性毒性、长期毒性与特殊毒性试验等, 其目的是对新药的安全性评价提供科学根据。一、基本要求（-）试验要紧负责人应具有药理毒理专业高级技术职称与有较高的理论水平、工作经 验与资历。确保试验设计合理，数据可靠，结果可信，结论推断准确。试验报告应有试验负 责人签字及单位盖章。（二）受试药物应处方固定、制备工艺及质量基本稳固。（三）从事新药安全性研究的实验室应符合国家药品监督管理局药品非临床研究质量 管理规范（GLP）的要求

8、，药理研究也可参照实行。二、要紧药效研究（一）试验方法的选择1 .试验设计应考虑中医药特点，根据新药的主治，参照其功能，选择相应试验方法，进 行要紧药效试验。由于中药常具有多方面的药效或者通过多种方式发挥作用等特点，应选择 相应的方法证实其药效。2 .药效试验应以体内试验为主，必要时配合体外试验，从不一致层次证实其药效。（-）观测指标应选用特异性强、敏感性高、重现性好、客观、定量或者半定量的指标进行观测。（三）实验动物 根据各类试验的具体要求，合理选择动物，对其种属、性别、年龄、 体重、健康状态、饲养条件、动物来源及合格证号等，应有全面记录。（四）给药剂量及途径1 .各类试验至少应设3个剂量组

9、，剂量选择应合理，尽量反映量效与/或者时效关系， 大动物（猴、狗等）试验或者在特殊情况下，可适当减少剂量组。2 .给药途径应与临床相同，如确有困难，也可选用其他给药途径进行试验，但应说明 原因。（五）参照组要紧药效研究应设参照组，包含正常动物空白参照组、模型动物参照组、阳性药物参照组（必要时增设溶媒或者赋形剂参照组）。阳性参照药应选用正式批准生产 的药品，根据需要应设一个或者多个剂量组。（六）中药注射剂需与其口服给药途径比较作用强度与时效关系等。三、通常药理研究设2-3个剂量，低剂量应相当于药效学的有效剂量，给药途径应与要紧药效试验相同， 至少应观察下列三个方面：（-）神经系统：观察给药后动物

10、的活动情况、行为变化及对中枢神经系统的影响。（二）心血管系统：观察给药后对动物心电图及血压等的影响。（三）呼吸系统：观察给药后对动物呼吸频率、节律及幅度的影响。根据药物作用特点, 应再选择其他有关检测指标。四、药代动力学研究有效成分明确的一类新药，可参照化学药品的药代动力学研究方法，研究其在动物体内 的汲取、分布、代谢及排泄，并计算各项参数。五、毒理研究（一）急性毒性试验 要紧观察给药后，动物毒性反应出现的情况。根据药物毒性特点, 可选择下列方法进行急性毒性试验：1 .最大给药量试验：如因受试药物的浓度或者体积限制，无法测出半数致死量（LD50） 时，可做最大给药量试验。试验应选用拟推荐临床试

11、验的给药途径，以动物能耐受的最大浓 度、最大体积的药量一次或者一日内2-3次给予动物（如用小白鼠，动物数不得少于20只， 雌雄各半），连续观察7天，全面记录动物反应情况，计算出总给药量（折合生药量g/kg）。2 . LD 50测定：选用拟推荐临床试验的给药途径，观察一次给药后动物的毒性反应并 测定其LD50。水溶性好的一、二类新药应测定二种给药途径的LD50。给药后至少观察7天, 记录动物毒性反应情况、体重变化及动物死亡时间分布。对死亡动物应及时进行肉眼尸检， 当尸检发现病变时应对该组织进行镜检。3 .其它急性毒性试验方法：如近似致死量试验，固定剂量法试验等。（二）长期毒性试验长期毒性试验是观

12、察动物因连续用药而产生的毒性反应及其严重程度，与停药后的进展与恢复情况，为临床研究提供根据。1 .动物：应用两种动物（啮齿类与非啮齿类），雌雄各半，啮齿类常用大白鼠，每组20-40 只（视试验周期长短而定）；非啮齿类常用狗或者猴等，每组至少6只。2 .剂量：通常应设三个剂量组。原则上，低剂量应略高于要紧药效研究的有效剂量， 此剂量下动物应不出现毒性反应，高剂量力求部分动物出现明显毒性反应。3 .给药途径与方法：给药途径应与推荐临床试验的途径相一致。口服药应使用灌胃法。 非啮齿类动物也可用掺食法。应每天定时给药，如试验周期在90天以上者，可每周给药6 天。4 .试验周期：三、四类中药制剂，如处方

13、中各味药材均符合法定标准，无毒性药材， 无十八反、十九畏等配伍禁忌，又未经化学处理（水、乙醇粗提除外），难以测出LD50而给 药剂量大于20g生药/kg,临床用药期为一周以内者可免做长期毒性试验；给药期1周以上 者应为临床试验用药期的两倍以上。对需长期反复应用的药物，应按最长试验周期要求执行。 上述制剂可选用大白鼠进行长期毒性试验。一、二类药及含有毒药材、非法定标准药材或者 有十八反、十九畏等配伍禁忌的三、四类中药，应做两种动物（啮齿类与非啮齿类）的长期毒 性试验，试验周期应为临床疗程的3-4倍。啮齿类通常最长不超过6个月，非啮齿类不超过 9个月。此种情况也可先提交3个月的长期毒性试验报告，申

14、请临床研究，在临床研究期间 继续完成试验的全过程。（三）三、四类外用药治疗局部疾患且方中不含毒性药材或者有毒成分的，通常可不做 长期毒性试验。但需做局部刺激试验、过敏试验，必要时需做光敏试验。（四）可能影响胎儿或者子代发育的药物，除按通常毒理学要求进行试验外，还应增做 相应的生殖毒性试验。中药新药临床研究的技术要求中药新药的临床研究包含临床试验与生物等效性试验，临床试验分为I、II、III、W期, 临床研究须符合我国药品临床试验管理规范（GCP）的有关规定。一、临床试验（-）I期临床试验1 .目的初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体关于新药的耐受程度,在具有技术可行性时需进行药物代谢

15、动力学研究，为制定给药方案提供根据。2 .习惯范围关于一、二类及新药审批办法规定的某些三、四、五类新药，应进行I期临床试验。3 .试验设计 试验方案由申办者与研究者共同商定。务必由有经验的合格的医师及相 关学科的专业技术人员根据中医药理论，结合临床实际进行设计。（1）临床研究单位国家药品监督管理局确定的具有I期临床试验条件的药品临床研究基地。（2）受试对象选择健康志愿者，特殊病证可选择志愿轻型患者。年龄：通常以18-50岁为宜。性别：通常男女例数最好相等。健康状况：务必通过健康检查, 除通常体格检查外，并经血、尿、粪便常规化验与心、肝、肾功能检查，均属正常者。并注 意排除有药物、食物过敏史者。

16、妊娠期、哺乳期、月经期，及嗜烟、嗜酒者亦应除外。注意 排除可能影响试验结果与试验对象健康的隐性传染病等。受试例数：20-30例。（3）给药方案 剂量确定应当慎重，以保证受试者安全为原则。应当充分考虑中医 药特点将临床常用剂量或者习惯用量作为要紧根据。亦可参考动物试验剂量，制定出预测剂 量。然后用其1/5量作为初试剂量；对动物有毒性反应的药物或者注射剂的剂量，可取预测量的1/101/5量作为初试剂量。试验应事先规定最大剂量，可参照临床应用该类药物单次最大 剂量设定。从初试起始量至最大量之间视药物的安全范围大小，应根据需要确定几个剂量级 别，试验从低剂量至高剂量逐个剂量依次进行。如在剂量递增过程中

17、出现了不良反应，虽未 达到规定的最大剂量，亦应终止试验。在达到最大剂量时，虽无不良反应亦应终止试验。一 个受试者只能同意一个剂量的试验。首先进行单次给药安全性考察，是否需要多次给药及给 药次数应根据该药特性与疗程等因素确定。4 .不良反应的推断与处理 确定不良事件与药物是否存在因果关系，可从下列几方 面进行分析。用药与出现不良事件的时间关系及是否具有量效关系；停药后不良事件是否有 所缓解；或者在严密观察并确保安全的情况下，重复给药时不良事件是否再次出现等。关于 试验中出现的不良事件应认真分析，认真鉴别。必要时做相应的保护处理。在试验中出现的任 何特殊症状、体征、实验室检查结果、或者其他特殊检查

18、结果都应随访。5 .观察与记录 按照试验方案，制订周密的病例报告表，逐项全面记录。关于自觉 症状的描述应当客观，切勿诱导或者暗示。关于所规定的客观指标，应当按方案规定的时点 与方法进行检查，若有特殊应当重复检测再予确定。6 .试验总结根据试验结果客观而全面地进行总结，对试验数据进行统计学处理，确定临床给药的安全范围，提出n期临床试验给药方案的建议，并作出正式书面报告。（二）II期临床试验1 .目的对新药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床用药剂量。2 .习惯范围第一、二、三、四、五类新药。3 .基本要求（1）遵循随机盲法参照原则，进行临床试验设计。试验组与参照组例数均等。试验组 例数很多于10

19、0例，要紧病证很多于60例。采取多中心临床试验，每个中心所观察的例数 很多于20例。（2）对罕见或者特殊病种可说明具体情况，申请减少试验例数。避孕药要求很多于100 对，每例观察时间很多于6个月经周期。保胎药与可能影响胎儿及子代发育的药，应对婴儿 进行全面观察与随访，包含体格与智力发育等。（3）对受试者要严格操纵可变因素，保证不附加治疗方案范围以外的任何治疗因素。应对受试者进行依从性监督。（4）观察的疗程应根据病证的具体情况而定，凡有现行公认标准者，均按其规定执行。 若无统一规定，应根据具体情况制定。关于某些病证应进行停药后的随访观察。（5）四类新药原则上按原剂型的功能主治进行临床试验，主治范

20、围不得随意扩大或者缩 小。如有特殊情况确需调整功能主治，应在申报临床时提出申请，说明理由，经国家药品监 督管理局批准实行。4 .试验设计临床方案由申办者与研究者共同商定。务必由有经验的合格的医师及 有关学科的专业技术人员根据中医药理论，结合临床实际进行设计。(1)临床研究单位 临床试验务必在国家药品监督管理局确定的药品临床研究基地 中选择临床研究负责与承担单位，并经国家药品监督管理局核准。如需增加承担单位或者因 特殊需要在药品临床研究基地以外的医疗机构进行临床研究，须按程序另行申请并获得批准。(2)病例选择 临床研究以中医病证、证候为研究对象时，应明确相应的西医疾病 诊断；以西医病名为研究对象

21、时，应明确相应的中医病证诊断。根据新药的功能制定严格的 病名诊断、证候诊断标准，要突出中医辨证特色。病名诊断、证候诊断标准：应遵照现行公认标准执行，若无公认标准应当参照国内外 文献制订。纳入标准： 务必符合病名诊断与证候诊断标准，辨病与辨证相结合。 受试者年龄范围通常为18岁65岁，儿童或者老年病用药另定。 根据试验目的，可考虑病型、病期、病情程度、病程等因素具体制定。排除标准：根据试验目的，可考虑下列因素具体制定，如：年龄、合并症、妇女特殊 生理期、病因、病型、病期、病情程度、病程、既往病史、过敏史、生活史、治疗史、鉴别 诊断等方面的要求。病例的剔除与脱落： 纳入后发现不符合纳入标准的病例，

22、需予剔除。 受试者依从性差、发生严重不良事件、发生并发症或者特殊生理变化不宜继续同意试 验、盲法试验中被破盲的个别病例、自行退出者等均为脱落病例，统计分析时应结合实际情况处 理，如发生不良反应者应计入不良反应的统计；因无效而自行脱落者应计入疗效分析；不能 完成整个疗程者，是否判为脱落，应按试验方案中的规定处理。(3)给药方案 临床试验的给药剂量、次数、疗程与有关合并用药等可根据药效试 验及临床实际情况，或者I期临床试验结果，在保证安全的前提下，予以确定。若需要2个 或者2个以上给药方案时，临床试验例数须符合统计学要求。(4)试验方法临床试验设计应遵循参照、随机与盲法的原则。参照原则：为了观察药

23、效，避免或者减少由于干扰因素所造成的误差，务必采取参照 的方法。 参照方法根据试验目的，选用适宜的参照方法。如随机平行组参照试验等。 参照用药用已知有效药物为参照药，参照药物可按国家标准所收载的同类病证药择优 选用。若用西医病名时，可选用已知有效中药或者化学药参照。必要时可使用安慰剂参照。 四类新药应以原剂型药为参照药，五类新药应以同类有效药为参照药。随机原则：试验组与参照组的分配，应使用随机化分组的方法。随机的方法可使用分 层随机、区组随机、完全随机等。盲法原则：在盲法试验时应规定设盲的方法、破盲的条件、时间与程序等具体内容。 II期临床试验原则上实行双盲，若无法实行应陈诉理由。（5）疗效推

24、断应按现行公认标准执行。若无公认标准，应制定合理的疗效标准，综合疗效评定通常 分为：临床痊愈、显效、进步、无效四级。注重显效以上的统计。若为特殊病种可根据不一 致病种分别制定相应的疗效等级。若无临床痊愈可能，则分为临床操纵、显效、进步、无效四 级。抗肿瘤药，其近期疗效可分为：完全缓解、部分缓解、稳固、进展四级，以完全缓解、 部分缓解为有效。疗效评定标准须重视规定疗效评定指标参数。疗效评定应包含中医证候、客观检测指 标等内容。关于受试的每个病例，都应严格地按照疗效标准，分别加以判定。在任何情况下都不 能任意降低或者提高标准。（6）不良反应观察应结合药物成分特点，设计严密的不良反应观察方案（包含客

25、观安全性指标）；试验中须密切观察与记录各类不良反应（包含症状、体征、实验室检查）， 分析原因，作出推断。统计不良反应发生率。对不良反应须认真处理并全面记录处理通过及 结果。临床研究期间若发生严重不良事件，承担临床研究的单位须立即采取必要措施保护受 试者安全，并在24小时内向当地省级药品监督管理部门与国家药品监督管理局报告。5 .观察与记录 按照试验方案，制订周密的病例报告表，逐项全面记录。关于自觉 症状的描述应当客观，切勿诱导或者暗示，关于所规定的客观指标，应当按方案规定的时点 与方法等进行检查。（三）山期临床试验1 .目的扩大的临床试验。进一步评价新药的有效性、安全性。2 .习惯范围第一、二

26、、三类新药均需进行III期临床试验。3 .基本要求（1）临床研究应进行多中心临床试验，临床试验所需病例数要符合统计学要求，试验 组通常很多于300例，要紧病证很多于100例。临床试验应合理设置参照组，参照组例数不 少于治疗组例数的l/3o每个中心的病例数不得少于20例。（2）罕见或者特殊病种可说明具体情况，申请减少试验例数。避孕药要求很多于1000 例，每例观察时间很多于12个月经周期。保胎药与可能影响胎儿及子代发育的药，应对婴儿进 行全面观察与随访，包含体格与智力发育等。（3）对受试者要严格操纵可变因素，保证不附加治疗方案范围以外的任何治疗因素。 应注意加强对受试者进行依从性监督。（4）观察

27、的疗程应根据病证的具体情况而定，凡有现行公认标准者，均按其规定执行。 若无统一规定，应根据具体情况制定。关于某些病证应进行停药后的随访观察。4 .试验设计（1）临床研究单位 临床试验务必在国家药品监督管理局确定的药品临床研究基地 中选择临床研究负责与承担单位，并经国家药品监督管理局核准。如需增加承担单位或者因 特殊需要在药品临床研究基地以外的医疗机构进行临床研究，须按程序另行申请并获得批准。（2）病例选择 参照n期临床试验设计，在原诊断标准的基础上根据本期试验目的, 视具体情况适当扩大受试对象（如年龄、病期、合并症、合并用药等）范围。扩大受试对象 观察，应设计合理的方案，试验例数应符合统计学要

28、求。（3）给药方案 探索在不一致人群中的给药方案，试验方案可设计不一致的用药剂量、 次数与疗程。临床试验的用药剂量可根据药效试验及临床实际情况，根据n期临床试验结果, 在保证安全的前提下，予以确定。（4）试验方法根据n期临床试验结果，设计iii期临床试验方案。临床试验应遵循参照、随机的原则，视需要可采取盲法或者开放试验。（5）疗效推断应按现行公认标准执行。若无公认标准，应制定合理的疗效标准，综合疗效评定通常 分为：临床痊愈、显效、进步、无效四级。注重显效以上的统计。若为特殊病种可根据不一 致病种分别制定相应的疗效等级。若无临床痊愈可能，则分为临床操纵、显效、进步、无效四 级。抗肿瘤药，其近期疗

29、效可分为：完全缓解、部分缓解、稳固、进展四级，以完全缓解、 部分缓解为有效。疗效评定标准须重视规定疗效评定指标参数。疗效评定应包含中医证候、客观检测指 标等内容。关于受试的每个病例，都应严格地按照疗效标准，分别加以判定。在任何情况下都不 能任意降低或者提高标准。（6）不良反应观察应结合药物成分特点，设计严密的不良反应观察方案（包含客观安全性指标）；试验中须密切观察与记录各类不良反应（包含症状、体征、实验室检查）， 分析原因，作出推断。统计不良反应发生率。对不良反应须认真处理并全面记录处理通过及 结果。临床研究期间若发生严重不良事件，承担临床研究的单位须立即采取必要措施保护受 试者安全，并在24

30、小时内向当地省级药品监督管理部门与国家药品监督管理局报告。5 .观察与记录 按照试验方案，制订周密的病例报告表，逐项全面记录。关于自觉 症状的描述应当客观，切勿诱导或者暗示，关于所规定的客观指标，应当按方案规定的时点 与方法进行检查。（四）IV期临床试验1 .目的新药上市后监测。在广泛使用条件下考察疗效与不良反应（注意罕见不良反应）。2 .习惯范围关于一、二类药与新药审批办法规定的某些三、四类新药应进行IV期临床试验。3 .试验设计（1）本期的病例选择、疗效标准、临床总结等与III期临床试验的要求基本相同。通常 可不设参照组。（2）关于疗效的观察，应包含考察新药远期疗效。（3）关于不良反应、禁

31、忌、注意等考察，应全面记录不良反应的表现（包含症状、体 征、实验室检查等）并统计发生率。（4）观察例数：新药试生产期间的临床试验单位很多于30个，病例数很多于2000例。 罕见或者特殊病种，可说明具体情况，申请减少试验例数。二、总结与评价（一）临床试验总结临床试验结束后，各临床试验中心都应写出分总结报告，由临床负责单位写出总结报告。临床试验总结务必突出中医药特色，客观、全面、准确地反映全 部试验过程与结果。论据要充分，论证要有逻辑性，需经统计学分析，文字要简炼，结论要 准确。总结报告的要紧内容应包含：题目，摘要，目的，病例选择，试验方法，疗效推断， 通常资料，试验结果，典型病例，对剔除、脱落或

32、者发生严重不良事件病例的分析与说明， 讨论，疗效与安全性结论。最后列出试验设计者、临床总结者、各临床负责人员的姓名、专业、 职称及课题要紧研究者签字、日期、各临床研究单位盖章等。（二）综合评价 在总结报告的讨论中应当根据本次试验结果，对新药的功能主治、 习惯范围、给药方案、疗程、疗效、安全性、不良反应（包含处理方法）、禁忌、注意等作 出结论。并根据其临床意义及数理统计结果，对新药的特点作出客观评价。附：具体病证的临床研究的技术要求参照中药新药临床研究指导原则。中药新药生物等效性试验的技术要求，参照化学药品的有关规定执行。临床试验方案中，如有需要说明与解释的问题，可在试验方案后作充分说明。中药注

33、射剂研究的技术要求为了提高中药注射剂的研制水平，加强研制的指导与管理，使其达到安全、有效、可控、 稳固的要求，促使研制工作进一步规范化、科学化与标准化，除执行中国药典现行版制 剂通则注射剂项下有关规定及新药审批办法（1999年）（下列简称办法）中有关规定 外，针对中药注射剂的特点，特制定本技术要求。一、中药注射剂的研制应根据临床急、重症等用药需要及疗效明显优于其它给药途径者 为原则。二、中药注射剂在新药审批管理中，属于中药新药第一或者第二类范围，因此其申报资 料项目、有关的技术要求与管理规定等均按相应类别要求进行。注射剂的小水针、粉针剂、大输液互相改变，而不改变给药途径的属四类新药。原剂型 上

34、市前未按二类新药技术要求作过临床研究的，该新药临床试验要求同二类新药。原剂型上 市前、曾按二类新药技术要求作过临床研究的，新药临床试验先按四类新药要求进行n期临 床试验，然后申请试生产，试生产期间需进行IV期临床试验。三、研制中药注射剂的单位务必具备相应的技术力量与设备条件。四、处方（一）处方应表达源于中医药，进展中医药的原则。（二）应以中医药理论、文献古籍、临床经验或者现代有关研究成果等资料来阐述选题 目的与处方根据。处方药味宜少而精。（三）中药注射剂的组份能够是有效成分、有效部位、单方或者复方。除复方中的药材 可以是省、自治区、直辖市药品标准外，其它组份务必符合国家药品标准。省、自治区、直

35、辖 市药品标准收载的药材，应按办法中新药（中药材）申报资料项目要求附第2、10、 11项资料及省药品监督管理部门的批准件（复印件）；如组份未制订标准，则须按相应类别 报送有关资料，并随制剂一起上报审定。五、制备工艺（-）制备工艺的研究应按中药新药制备工艺研究的技术要求进行，结合注射给药 的特点与要求，通过不一致方法的研究比较，选出合理、先进的制备工艺。（二）以有效成分或者有效部位为组份的注射液，须全面写明该有效成分或者有效部位 的制备工艺全过程，列出与质量有关的关键技术条件与试验数据，说明确定该工艺的理由，或者 提供国家药品标准；以净药材为组份的复方注射液，应该用半成品配制，并制定其内控质量标

36、 准，符合要求方可投料。供配制注射液用的原料（有效成分、有效部位）或者半成品，在提取、纯化过程中可能 引入有害有机溶剂者，应作有害有机溶剂残留量检查。检查方法按现行版中国药典有机 溶剂残留量测定法测定。中药成分复杂、药效各异，构成复方并非药物简单相加，因此对复方中药通常应复方提 取。在工艺设计前应根据方剂的功能、主治，通过文献资料的查阅，分析每味中药的有效成 分与药理作用；结合临床要求与新药类别、所含有效成分或者有效部位及其理化性质；再根 据提取原理与预试验结果，选择适宜的提取方法，设计合理的工艺路线，并应提供设计根据。（三）提取工艺技术条件的研究在提取工艺路线初步确定后，应充分考虑可能影响提

37、取效果的因素，进行科学、合理的 试验设计，使用准确、简便、具代表性、可量化的综合性评价指标与方法，优选合理的提取 工艺技术条件。在有成熟的相同技术条件可借鉴时，也可通过提供有关文献资料，作为制订 合理的工艺技术条件的根据。合理的提取工艺，应达到同类研究先进水平（提供相应文献资 料）。三、分离、纯化、浓缩与干燥工艺研究（-）分离与纯化工艺研究分离与纯化工艺包含两个方面：一是应根据粗提取物的性质，选择相应的分离方法与条 件，以得到药用提取物质。二是将无效与有害组分除去，尽量保留有效成分或者有效部位， 可使用各类净化、纯化、精制的方法，以为不一致类别新药与剂型提供合格的原料或者半成品。 方法的选择应

38、根据新药类别、剂型、给药途径、处方量及与质量有关的提取成分的理化性质等 方面的不一致而异。应设计有针对性的试验，考察纯化精制方法各步骤的合理性及所测成分 的保留率，提供纯化物含量指标及制订根据。关于新建立的方法，还应进行方法的可行性、可 靠性、安全性研究，提供相应的研究资料。（二）浓缩与干燥工艺研究浓缩与干燥应根据物料的性质及影响浓缩、干燥效果的因素，优选方法与条件，使达到 一定的相对密度或者含水量，并应以浓缩、干燥物的收率及指标成分含量，评价本工艺过程 的合理性与可行性。四、制剂成型性研究制剂成型性研究应在提取工艺技术条件稳固与半成品质量合格的前提下进行，包含制剂 处方设计与制剂成型工艺研究

39、两方面。（一）制剂处方设计制剂处方设计是根据半成品性质、剂型特点、临床要求、给药途径等筛选适宜的辅料及 确定制剂处方的过程。原则上，应首先研究与制剂成型性、稳固性有关的原辅料的物理化学 性质及其影响因素，然后根据在不一致剂型中各辅料作用的特点，建立相应的评价指标与方 法，（三）中药注射剂中如确需要加入附加剂，应审慎选择，并应有充分的试验根据。所用 的附加剂均应符合药用标准，并遵照办法中的有关要求申报。（四）注射剂的溶剂、容器等均应符合药用要求，制备工艺中与药物接触的器具及有关 材料，均不得与药物发生反应或者产生异物。六、药理与毒理按中药新药药理毒理研究的技术要求及本技术要求附件一有关安全性试验

40、项目及 要求的有关规定进行。七、临床按中药新药临床研究的技术要求中的有关规定进行。八、理化性质研究（-）注射剂的理化性质研究是指对处方中的各组份与最终成品进行与质量有关的物理 性质与化学性质方面的研究，包含文献资料与试验研究二方面的内容。因注射剂给药途径的 特殊性，因此务必注意各有关方面的因素，从多个环节全面综合考虑，特别应对未测定部份 进行深入研究，并提供研究资料。（二）为保证临床用药安全有效，要求注射剂的要紧成分务必基本清晰，多个要紧成分 之间的比例应相对稳固。九、质量标准（一）质量标准的制订务必在处方组份固定、理化性质研究基本明确、工艺稳固的基础 上进行。根据试验研究的结果，以方法成熟、

41、灵敏度高、准确性及重现性好、专属性强为原 则来确定必要的检测项目，制订质量标准。（二）为保证质量稳固，对注射剂的组份、半成品、成品均须制订质量操纵项目。净药 材应明确品种、规定产地，必要时应制订符合该注射剂专用的质量要求。（三）制订质量标准的样品应为中试产品。对所制订的项目及指标均应提供实验数据与 检测方法的研究资料。有关制订质量标准的内容及项目要求见本技术要求附件二。（四）质量标准中所需的参照品，按中药新药质量标准用参照品研究的技术要求提 供有关资料与数据。十、稳固性 按中药新药质量稳固性研究的技术要求中的有关规定进行。附件一：有关安全性试验项目及要求1 .刺激性试验（1）肌肉刺激性试验 方

42、法：取体重2公斤以上健康的家兔2只，雌者应无孕，分别 在其左右两腿股四头肌内以无菌操作法各注入供试品1毫升，注射后48小时处死动物，解 剖取出股四头肌，纵向切开，观察注射局部刺激反应（必要时应做病理检查）并按下表换算 相应的反应级。反应级刺激反应01无明显变化1111轻度充血，其范围在0.5XL0厘米下列121中度充血，其范围在0.5XL0厘米以上131重度充血，伴有肌肉变性1141出现坏死，有褐色变性1151出现广泛性坏死I然后算出4块股四头肌反应级的总与。如各股四头肌反应级的最高与最低组之差大于2 时，应另取2只家兔重新试验。在初试或者重试的2只家兔4块股四头肌反应级之与小于10 时，则认

43、为供试品的局部刺激试验符合规定；但连续注射在一周以上者，其总与应小于6。（2）血管刺激性试验（静脉注射剂需检查项目）方法：每日给家兔静脉注射一定量供试品（按临床用药量折算），连续三次后，解剖动 物血管作病理切片观察，应无组织变性或者坏死等显著刺激反应。2 .过敏反应（1）全身主动性过敏试验（2）被动皮肤过敏试验（3）根据药物的作用特点选择其他过敏反应的试验方法3 .溶血试验（1）2%细胞混悬液的制备：取兔或者羊血数毫升、放入盛有玻璃珠的三角瓶中振摇10钟，或者用玻璃棒搅动血液，除去纤维蛋白原、使成脱纤血液，加约10倍量的生理盐水，摇 匀，离心，除去上清液，沉淀的红细胞再用生理盐水如法洗涤23次

44、，至上清液不显红色 为止。将所得红血球用生理盐水配成2%的悬液，供试验用。（2）试验方法：取试管6只，按下表配比量依次加入2%红细胞悬液与生理盐水，混匀 后，于376恒温箱放置半小时，然后分别加入不一致量的药液（第6管为参照管），摇匀后, 置37恒温箱中。开始每隔15分钟观察一次，1小时后，每隔1小时观察一次，通常观察 4小时，如溶液呈透明红色，即表示溶血，如溶液中有棕红色或者红棕色絮状沉淀，表示有 红 细胞凝聚作用。1试管编号| 1I2345612%红细胞混悬液（ml）1| 2. 512.5 2.52. 52. 52. 5生理盐水（ml）1| 2.012. 1 2.22. 32.42.5药液

45、（ml）1| 0. 50.4 0.30.20. 11结果推断通常以0.3ml注射剂（第3管），在2小时内不产生溶血作用者认为可供注射用。如有红细胞凝聚的现象，可按下法进一步判定是真凝聚还是假凝聚。若凝聚物在试管 振荡后又能均匀分散，或者将凝集物放在载玻片上，在盖玻片边缘滴加2滴生理盐水，在显 微镜下观察，凝聚红细胞能被冲散者为假凝聚，供试品可供临床应用，若凝聚物不被摇散或者 在玻片上不被冲散者为真凝聚，供试品不宜供临床使用。附件二：质量标准的内容及项目要求1 .名称、汉语拼音 按中药命名原则要求制定。 粉针剂称注射用*液体针剂称*注射液”。2 .处方 按办法附件质量标准研究的技术要求列出。3

46、.制法 按办法附件质量标准研究的技术要求中的有关规定写明。4 .性状应描述注射剂的物理性状如颜色、状态等。中药注射剂由于其原料的影响,同意有一定的颜色，但同一批号成品的颜色务必保持一致；在不一致批号的成品间，应操纵 在 一定的色差范围内，注射剂的颜色不宜过深，以便于澄明度检查。5 .鉴别通过对注射剂内各药味的要紧成分的鉴别试验研究，选定专属、灵敏、快速、简便、重现性好的方法作为鉴别项目，能鉴别处方药味的特征图谱也可选用。除对要紧成分的鉴别外，还应对其余部分提供有关研究结果，使对注射剂内的构成有较 全面的认识。处方各组分的鉴别，原则上均应列为质量标准项目。6 .检查 凡中国药典现行版附录注射剂项

47、下规定的检查项目，均应按其有关规 定检查。并根据不一致给药方法的要求，还应对下列项目进行有关的研究考察。(1)色泽按照中国药典现行版方法配制的比色参照液比较，色差应不超过规定色号1个色号，或者经研究制订出可行的检查方法及标准。(2) pH值 通常应在pH4. 0-9. 0之间。但同一品种的pH值同意差异范围应不超过 2. 0o(3)蛋白质 取注射液1mL加新配制的30%磺基水杨酸试液1ml,混合放置5分钟，不 得出现浑浊。注射液中如含有遇酸能产生沉淀的成分，可改加鞍酸试液13滴，不得出现 混浊。(4)糅质取注射液1ml,加新配制的含1%鸡蛋清的生理盐水5ml,放置10分钟，不得出现浑浊或者沉淀。或者取注射液1ml,加稀醋酸1滴，再加明胶氯化钠溶液(含明胶 1%, 氯化钠10%的水溶液，新鲜配制)45滴，不得出现浑浊或者沉淀。含有聚山梨脂、聚乙二醇及含聚氧乙烯基物质的注射液，虽有鞋质也不产生沉淀，对这 类注射液应取未加辅料前的半成品进行检查。(5)重金属按中国药典现行版方法检查，暂定不得过百万分之十。(6)碑盐 按中