《企业药品质量管理体系规范.docx》由会员分享,可在线阅读,更多相关《企业药品质量管理体系规范.docx(25页珍藏版)》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。
1、范的实施;第一章总则第一条为规范药品生产质量管理,根据中华 人民共和国药品管理法和中华人民共和国药品管 理法实施条例的规定,制定本规范。第二条 企业应建立药品质量管理体系。该体系 包括影响药品质量的所有因素,是确保药品质量符合 预定用途所需的有组织、有计划的全部活动总和。第三条本规范作为质量管理体系的一部分,是 药品生产管理和质量控制的基本要求,以确保持续稳 定地生产出适用于预定用途、符合注册批准或规定要 求和质量标准的药品,并最大限度减少药品生产过程 中污染、交叉污染以及混淆、差错的风险。第四条本规范为药品生产质量管理的基本要 求。附录为药品生产质量管理的特殊要求,适用于相 关的药品或生产质
2、量管理活动,可根据情况适时修 订。第五条本规范不包括有关环境保护、劳动安全 等管理要求。第六条企业应诚实守信地遵守本规范。第七条企业可以采用经过验证的替代方法,达 到本规范的要求。第二章质量管理第一节原则第八条企业应建立并实施符合质量管理体系要 求的质量目标,将药品注册中有关安全、有效和质量 可控的所有要求,系统地贯彻到药品生产、控制及产 品放行、发运的全过程中,确保所生产的药品适用于 预定的用途,符合注册批准或规定要求和质量标准。第九条企业高层管理人员应确保实现既定的质 量目标,各部门不同层次的人员以及供应商、经销商 应共同参与并承担各自的责任。第十条 企业应配备足够的、符合要求的人员、 厂
3、房、设施和设备,为实现质量目标提供必要的条件。第二节质量保证第十一条质量保证是质量管理体系的一部分。 企业必须建立质量保证系统,应以完整的文件形式明 确规定,并监控其有效性。第十二条质量保证应确保符合下列要求:1 .药品的设计与研发应考虑本规范的要求;2 .明确规定生产管理和质量控制活动,保证本规3 .明确管理职责;4 .保证生产以及采购和使用的原辅料和包装材 料正确无误;5 .确保中间产品所需的控制以及其它中间控制 得到实施:6 .确保验证的实施:7 .严格按各种书面规程进行生产、检查、检验 和复核;8 .只有经质量受权人批准,每批产品符合注册 批准以及药品生产、控制和放行的其它法规要求后,
4、 方可发运销售。产品放行审核包括对相关生产文件 和记录的检查以及对偏差的评估;9 .有适当的措施保证贮存、发运和随后的各种 处理过程中,药品质量在有效期内不受影响;10 .制定自检操作规程,定期检查评估质量保证 系统的有效性和适用性。第十三条药品生产质量管理的基本要求:1 .明确规定生产工艺,系统地回顾并证明其可 持续稳定地生产出符合标准的产品:2 .关键生产工艺及其重大变更均经过验证:3.已配备所需的资源,至少包括:(1)具有适当的资质并经培训合格的人员;(2)足够的厂房和空间;(3)适用的设备和维修保障;(4)正确的原辅料、包装材料和标签;(5)批准的工艺规程和操作规程;(6)适当的贮运条
5、件。4 .使用清晰准确的文字,制定相关设施的操作 规程;5 .操作人员经过培训I,能按操作规程正确操作;6 .生产全过程有仪器或手工的记录,工艺规程 和操作规程所要求的所有步骤均已完成,产品数量 和质量符合预期要求,重大偏差经过调查并有完整 记录;7 .能够追溯批产乩历史的完整批记录和发运记 录,应妥善保存、便于查阅;8 .尽可能降低药品发运的质量风险;9 .建立药品召回系统,可召回任何一批已发运 销售的产品;应经过药品监督管理部门的批准。第一百五十一条清洁方法应经过验证,证实其 清洁的效果,以有效防止污染和交叉污染。清洁验证 应综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒 剂、取样方法和位置以
6、及相应的取样回收率、残留物 的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。第一百五十二条确认和验证不应视为一次性的 行为,首次确认和验证后应根据产品质量回顾分析情 况进行再验证。关键的生产工艺和操作规程应定期进 行再验证,确保其能够达到预期结果。第一百五十三条企业确认和验证工作的关键信 息应在验证总计划中以文件形式清晰说明。第一百五十四条企业应在验证总计划或其它相 关文件中作出相应的规定,确保厂房、设施、设备、 检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等能保持 持续的验证状态。第一百五十五条应根据验证对象制定验证方 案,并经过审核、批准。验证方案应明确实施验证的 职责。第一百五十六条验证应按照预先
7、确定和批准的 方案实施;验证工作完成后,应写出验证报告,并经 审核、批准。验证结果和结论(包括评价和建议)应 有记录并存档。第一百五十七条应根据验证的结果确认工艺规 程和操作规程。第八章文件管理第一节原则第一百五十八条良好的文件是质量保证系统的 基本要索。本规范所指的文件包括质量标准、工艺规 程、操作规程、记录、报告等。应精心设计、制定、审核和发放文件,文件的内 容应与药品生产许可、药品注册批准的相关要求一 致,与本规范有关的文件应经过质量管理部门的审 核。企业必须有内容正确的书面质量标准、生产处方 和工艺规程、管理和操作规程以及记录。文件应按照操作规程管理,内容应清晰、易懂, 并有助于追溯每
8、批产品的历史情况。第一百五十九条应建立文件的起草、修订、审 核、批准、替换或撤销、复制、保管和销毁等管理制 度,并有相应的文件分发、撤销、复制、销毁的记录。第一百六十条文件的起草、修订、审核、批准 均应由适当的人员签名并注明日期。第一百六十一条文件内容应确切,不能模棱两 可;文件应标明题目、种类、目的以及文件编号和 版本号。第一百六十二条文件应分类存放、条理分明, 便于查阅。第一百六十三条原版文件复制时,不得产生任 何差错;复制的文件应清晰可辨。第一百六十四条文件应定期审核、修订;文件 修订后,应按规定管理,防止因疏忽造成旧版文件 的误用。分发、使用的文件应为批准的现行文本, 已撤销和过时的文
9、件除留档备查外,不得在工作现 场出现。第一百六十五条记录应留有数据填写的足够 空格。记录应及时填写,内容真实,字迹清晰、易 读,不易擦掉。第一百六十六条应尽可能采用生产和检验设 备自动打印的记录、图谱和曲线图等,并标明产品 或样品的名称、批号和记录设备的信息,操作人应 签注姓名和日期。第一百六十七条 记录应保持清洁,不得撕毁和 任意涂改。记录填写的任何更改都应签注姓名和日期,并使原有信息仍清晰可 辨,必要时,应说明更改的理由。记录如需重新誉 写,则原有记录不得销毁,而应作为重新替写记录 的附件保存。第一百六十八条 与本规范有关的每项活动均 应有记录,所有记录至少应保存至药品有效期后一 年,确认
10、和验证、稳定性考察的记录和报告等重要 文件应长期保存,以保证产品生产、质量控制和质 量保证等活动可以追溯。每批药品应有批记录,包括批生产记录、批包 装记录、批检验记录和药品放行审核记录等与本批 产品有关的记录和文件。批记录应由质量管理部门 负责管理。第一百六十九条如使用电子数据处理系统、照 相技术或其它可靠方式记录数据资料-,应有所用系 统的详细规程;记录的准确性应经过核对。如果使 用电子数据处理系统,只有受权人员方可通过计算 机输入或更改数据,更改和删除情况应有记录;应 使用密码或其它方式来限制数据系统的登录;关键 数据输入后,应由他人独立进行复核。用电子方法 保存的批记录,应采用磁带、缩微
11、胶卷、纸质副本 或其它方法进行备份,以确保记录的安全,且数据 资料在保存期内应便于查阅。第二节质量标准第一百七十条物料和成品应有经过批准的现行 质量标准;必要时,中间产品或待包装产品也应有质 量标准。第一百七十一条物料质量标准原辅料、与药品直接接触的包装材料或印刷包装 材料的质量标准一般应包括:1 .对物料的描述,包括:(1)企业统一指定的物料名称和内部使用的物料 代码;(2)质量标准的依据;(3)经批准的供应商;(4)印刷包装材料的实样或样稿。2 .取样、检验方法或相关操作规程编号;3 .定性和定量的限度要求;4 .贮存条件和注意事项;5 .有效期或复验期。第一百七十二条中间产品和待包装产品
12、的质量 标准外购或外销的中间产品和待包装产品应有质量 标准;如果中间产品的检验结果用于成品的质量评 价,则也应制定与成品质量标准相对应的中间产品质 量标准。第一百七十三条成品的质量标准成品的质量标准应包括:第18页1 .产品名称以及产品代码;2 .对应的产品处方编号(如有);3 .产品规格和包装规格;4 .取样、检验方法或相关操作规程编号:5 .定性和定量的限度要求;6 .贮存条件和注意事项;7 .有效期。第三节工艺规程第一百七十四条每种药品的每种生产批量均应 有相应的经企业正式批准的工艺规程,每种药品的每 种规格和每种包装类型均应有各自的包装操作要求。 工艺规程的制定应以注册批准的工艺为依据
13、。第一百七十五条工艺规程不得任意更改。如需 更改,应按相关的操作规程修订、审核、批准。第一百七十六条制剂的工艺规程的内容应包 括:1 .生产处方(1)产品名称和产品代码;(2)产品剂型、规格和批量:(3)所用原辅料消单(包括生产过程中可能消失、 不在成品中出现的物料),阐明每一物料的指定名称、 唯一的代码和用量;如原辅料的用量需要折算时,还 应说明计算方法;2 .生产操作要求(1)对生产场所和所用设备的说明(如操作间的 位置和编号、洁净度级别、必要的温湿度要求、设备 型号和编号等);(2)关键设备的准备所采用的方法(如清洗、组 装、校准、灭菌等)或相应操作规程编号;(3)详细的生产步骤说明(如
14、物料的核对、预处 理、加入物料的顺序、混合时间、温度等):(4)所有中间控制方法及评判标准;(5)预期的最终产量限度,必要时,还应说明中 间产品的产量限度,以及物料平衡的计算方法和限 度;(6)待包装产品的贮存要求,包括容器、标签及 特殊贮存条件;(7)需要说明的特别注意事项。3.包装操作要求(1)以最终包装容器中产品的数量、重量或体积 表示的包装规格:(2)所需全部包装材料的完整清单,包括包装材 料的名称、数量、规格、类型以及与质量标准有关的每包装材料的代码;(3)印刷包装材料的实样或复制品,并标明产品 批号、有效期打印位置;(4)需要说明的特别注意事项,包括对生产区和 设备进行的检查,在包
15、装操作开始前,确认包装生 产线的清场已经完成等;(5)包装操作步骤的说明,包括重要的辅助性操 作条件和所用设备的注意事项、包装材料使用前的 核对;(6)中间控制的详细操作,包括取样方法及合格 标准;(7)待包装产品、印刷包装材料的物料平衡计算 方法和限度。第四节批生产记录第一百七十七条每批产品均应有相应的批生 产记录,可追溯该批产品的生产历史以及与质量有 关的情况。第一百七十八条批生产记录应依据现行批准 的工艺规程的相关内容制定。记录的设计应避免抄 录差错。批生产记录的每一页应标注产品的名称、 规格和批号。第一百七十九条 原版空白的批生产记录应经 过牛产管理负责人和质量管理负责人的审核和批 准
16、。批生产记录的复制和发放均应按照批准的书面 程序进行控制并有记录,每批产品的生产只能发放 一份空白批生产记录的复制件。第一百八十条生产开始前应进行检查,确保设 备和工作场所没有上批遗留的产品、文件或与本批 产品生产无关的物料,设备处于已清洁及待用状态。 检查情况应有记录。第一百八十一条在生产过程中,每项操作进行 时应及时记录,操作结束后,应由生产操作人员确 认并签注姓名和日期。第一百八十二条批生产记录的内容应包括:1 .产品名称、规格、批号;2 .生产以及中间工序开始、结束的日期和时间;3 .每一生产工序的负责人签名;4 .生产步骤操作人员的签名;必要时,还应有操作(如称量)复核人员的签名:产
17、线的编号;5 .每一原辅料的批号和(或)检验控制号以及实 际称量的数量(包括投入的回收或返工处理产品的批 号及数量);6 .相关生产操作或活动、工艺参数及控制范围, 以及所用主要生产设备的编号;7 .中间控制结果的记录以及操作人员的签名;8 .不同生产工序所得产量及必要时的物料平衡 计算:9 .特殊问题的记录,包括对偏离工艺规程的偏差 情况的详细说明或调查报告,并经签字批准。第五节批包装记录第一百八十三条每批产品或每批中部分产品的 包装,都应有批包装记录,可追溯该批产品包装操作 以及与质量有关的情况。第一百八十四条批包装记录应依据工艺规程中 与包装相关的内容制定。记录的设计应注意避免抄录 差错
18、。批包装记录的每一页均应标注所包装产品的名 称、规格、包装形式和批号。第一百八十五条批包装记录应有待包装产品的 批号、数量以及成品的批号和计划数量。原版空白的 批包装记录的审核、批准、复制和发放的要求同原版 空白的批生产记录。第一百八十六条包装开始前应进行检查,确保 设备和工作场所无上批遗留的产品、文件或与本批产 品包装无关的物料,设备应处于已清洁或待用状态, 还应检查所领用的包装材料正确无误。检查情况应有 记录。第一百八十七条在包装过程中,每项操作进行 时应及时记录,操作结束后,应由包装操作人员确认 并签注姓名和日期。第一百八十八条批包装记录的内容包括:1 .产品名称、规格、包装形式、批号、
19、生产日期 和有效期;2 .包装操作口期和时间;3 .包装操作负责人签名;4 .包装工序的操作人员签名;5 .每一包装材料的名称、批号和实际使用的数 量;6 .根据工艺规程所进行的检查记录,包括中间控 制结果;7 .包装操作的详细情况,包括所用设备及包装生8 .所用印刷包装材料的实样,并印有批号、有 效期及其它打印内容:不易随批包装记录归档的印 刷包装材料可采用印有上述内容的复制品;9 .对特殊问题及异常事件的注释,包括对偏离 工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告,并经 签字批准;10 .所有印刷包装材料和待包装产品的名称、代 码,以及发放、使用、销毁或退库的数量、实际产 量以及物料平衡检查。
20、第六节操作规程和记录第一百八十九条 操作规程的内容应包括:题 目、编号、版本号、生效日期、分发部门以及制定 人、审核人、批准人的签名并注明日期,标题、正 文及变更历史。第一百九十条厂房、设备、物料、文件和记录 均应有编号(或代码)的编制操作规程,应能确保 编号(或代码)的唯一性。第一百九十一条下述活动应有相应的操作规 程、所采取的措施或所得结果的相关记录:1 .验证;2 .设备的装配和校准;3 .厂房和设备的维护、清洁和消毒;4 .培训、着装及卫生等与人员相关的事宜;5 .环境监测;6 .虫害控制;7 .变更控制;8 .偏差处理;9 .投诉;10 .药品召回;11 .退货。第九章生产管理第一节
21、原则第一百九十二条所有药品的生产和包装均应 按照批准的工艺规程和操作规程进行操作并有相关 记录,以确保药品达到规定的质量标准,并符合药 品生产许可和药品注册批准的要求。第一百九十三条 应建立产品划分生产批次的 规定,生产批次的划分应能确保同一批次产品质量和 特性的均一性。第一百九十四条应建立编制药品批号和确定生 产日期的操作规程。每批药品均应编制唯一的批号。 除另有法定规定外,生产日期不得迟于产品成型或灌 装(封)前经最后混合的操作日期,不得以产品包装 日期作为生产日期。第一百九十五条每批产品应检查产量和物料平 衡,确保物料平衡符合设定的限度。如有差异,必须 查明原因,在得出合理解释、确认无潜
22、在质量风险后, 方可按正常产品处理。第一百九十六条不同品种和规格的药品生产操 作不得在同一生产操作间同时进行,除非没有发生混 淆或交叉污染的可能。第一百九十七条在生产的每一阶段,应保护产 品和物料免受微生物和其它污染。第一百九十八条在干燥物料或产品,尤其是高 活性、高毒性或高致敏性物料或产品的生产过程中, 应采取特殊措施,防止粉尘的产生和扩散。第一百九十九条为防止混淆和差错,生产期间 所有使用的物料、中间产品或待包装产品的容器、主 要设备及必要的操作室应贴签标识或以其它方式标 明生产中的产品或物料名称、规格和批号,如有必要, 还应标明生产工序。第二百条容器、设备或设施所用标识应清晰明 了,标识
23、的格式应经过企业相关部门批准。除在标识上使用文字说明外,还可采 用不同的颜色区分被标识物的状态(如:待验、合格、 不合格或已清洁等)。第二百零一条应检查产品从一个区域输送至另 一个区域的管道和其它设备连接,确保连接正确无 误。第二百零二条每批药品的每一生产阶段完成后 必须由生产操作人员清场,填写清场记录。清场记录 内容包括:操作间编号、产品名称、批号、生产工序、 清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复核人签 名。清场记录应纳入批生产记录。第二百零三条应尽可能避免出现任何偏离工艺 规程或操作规程的偏差。一旦出现偏差,应立即报告 主管人员和质量管理部门,并经签字批准,必要时, 应由质量管理部门参
24、与调查并作出处理。第二百零四条生产厂房应仅限于经批准的人员 出入。第二节防止生产过程中的污染和交叉污染第二百零五条生产过程中应尽可能采取措施, 防止污染和交叉污染,如:1 .在分隔的区域内生产不同品种的药品:2 .采用阶段性生产方式;3 .设置必要的气锁间和排风;空气洁净度级别 不同的区域应有压差控制:4 .应尽可能降低未经处理或未经充分处理的空 气再次进入生产区导致污染的风险;5 .在易产生交叉污染的生产区内,操作人员应 穿戴该区域专用的防护服;6 .采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操 作规程进行设备清洁;必要时,应对与物料直接接 触的设备表面的残留物进行检测;7 .采用密闭系统生产;8
25、 .干燥设备的进风应有空气过滤器,排风应有 防止空气倒流装置;9 .生产和清洁过程中应避免使用易碎、易脱屑、 易发霉器具;使用筛网时.,应有防止因筛网断裂而 造成污染的措施;10 .液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序 应在规定时间内完成;11 .软膏剂、栓剂生产中的中间产品应规定贮存 期和贮存条件。第二百零六条应定期检查防止污染和交叉污 染的措施并评估其适用性和有效性。第三节生产操作第二百零七条生产操作前,应采取措施,保证 工作区和设备已处于清洁或待用状态,没有任何与 木批生产无关的原辅料、遗留产品、标签和文件。第二百零八条生产操作前,应核对物料或中间 产品的名称、代码、批号和标识,确保生
26、产所用物 料或中间产品正确且符合要求。第二百零九条应进行中间控制和必要的环境 监测,并予以记录。第四节包装操作第二百一十条制定包装操作规程时,应特别注 意采取措施降低污染和交叉污染、混淆或差错的风 险。有数条包装线同时进行包装时,应采取隔离或 其它有效防止污染、交叉污染或混淆的措施。第二百一十一条包装操作前,应采取适当措施, 确保工作区、包装生产线、印刷机及其它设备已处于 清洁或待用状态,没有任何与本批包装无关的产品、 物料和文件。第二百一十二条包装操作前.,应核对待包装产 晶和所用包装材料的名称、规格、数量、质量状态, 且与工艺规程相符。第二百一十三条每一包装操作场所或包装生产 线,应有标明
27、包装中的产品名称、规格、批号和批量 的生产状态标识。第二百一十四条待分装容器在分装前应保持清 洁,并注意清除容器中玻璃碎屑、金属颗粒等污染物。第二百一十五条通常情况下,产品分装、封口 后应及时贴签;否则,应按照相关的操作规程操作, 以确保不会发生混淆或贴错标签等差错。第二百一十六条任何单独打印或包装过程中的 打印(如产品批号或有效期)均应进行检杳,确保其 正确无误,并予以记录。应特别注意手工打印内容并 定期复核。第二百一十七条使用切割式标签,以及在包装 线以外打印标签时,应有专门的管理措施,防止混淆。第二百一十八条应对电子读码机、标签计数器 或其它类似装置的功能进行检查,确保其准确运行。 检查
28、应有记录。第二百一十九条包装材料上印刷或模压的内容 应清晰、不褪色、不易擦去。第二百二十条 包装期间,产品的在线控制检查 至少应包括下述各项内容:1 .包装外观:2 .包装是否完整;3 .产品和包装材料是否正确;4 .打印内容是否正确;5 .在线监控装置的功能是否正常。样品从包装生产线取走后不应再返还,以防止产 品混淆或污染。第二百二十一条只有经过专门检查、调查,并 由指定人员批准后,出现异常情况时的产品方可重新 包装。此过程应有详细记录。第二百二十二条在物料平衡检查中,发现待包 装产品、印刷包装材料以及成品数量有显著差异或异 常时,应进行调查,未得到合理解释前,成品不得 放行。第二百二十三条
29、包装结束时,已打印批号的剩 余包装材料应由专人负责全部计数销毁,并有记录。 如将未打印批号的印刷包装材料退库,应严格按照 操作规程执行。第十章质量控制与质量保证第一节质量控制实验室管理第二百二十四条质量控制实验室的人员、场 所、设备应同生产操作的性质和规模相适应。如有 特殊原因,可以按照第十一章中委托检验部分阐述 的原则,委托外部实验室进行检验,但应在检验报 告中予以说明。第二百二十五条质量控制负责人应具有足够 的管理实验室的资质和经验,可以管辖同一企业的 一个或多个实验室。第二百二十六条质量控制实验室的检验人员 应至少具有相关专业中专或高中以上的学历,并至 少经过一定时限与所从事的检验操作相
30、关的实践培 训且通过考核。第二百二十七条质量控制实验室应配备药典、 标准图谱等必要的工具书,还应具有标准品或对照 品等相关的标准物质。第二百二十八条文件1 .质量控制实验室文件应符合第八章的原则, 应有下列详细文件,如:(1)质量标准;(2)取样操作规程和记录;(3)检验操作规程和记录(包括检验记录或实验 室工作记事簿);(4)检验报告或证书:(5)必要的环境监测操作规程、记录和报告;(6)必要的检验方法验证记录;(7)仪器校准和设备维护的操作规程及记录。2 .每批药品的检验记录应包括中间产品、待包 装产品和成品的质量检验记录,可追溯该批药品所 有相关的质量检验情况。3 .宜采用便于趋势分析的
31、方法保存某些数据 (如检验数据、环境监测数据、制药用水的微生物 监测数据)。4 .除与批记录相关的资料信息外,还应保存其 它原始资料,如实验室日志或记录,以方便查阅。第二百二十九条取样应有取样的操作规程,包括:经授权的取样人、 取样方法、取样用设备、取样量、取样后剩余部分及 样品的处置和标识,以及为避免因取样过程产生的各 种风险的预防措施等。1.质量管理部门的人员有权进入生产区和仓储 区进行取样及调查。2.应按照经批准的操作规程取样,操作规程应详 细阐述:(1)取样方法;(2)所用器具;(3)样品量;(4)分样的方法;(5)存放样品容器的类型和状态;(6)样品容器的标识;(7)取样注意事项,尤
32、其是无菌或有害物料的取 样以及防止取样过程中污染和交叉污染的注意事项;(8)贮存条件:(9)取样器具的清洁方法和贮存要求。3 .取样方法应科学、合理,以保证样品的代表性。4 .留样应能代表被取样批次的产品或物料,也可 抽取其它样品来监控生产过程中最重要的环节(如生 产的开始或结束)。5 .样品的容器应贴有唯一性的标签标明内容物, 注明样品名称、批号、取样日期、取自哪一包装容器、 取样人。6 .样品应按规定的贮存条件保存,成品的样品应 按照注册批准的成品贮存条件保存。第二百三十条检验应有物料和不同生产阶段产晶的书面检验操作 规程,阐述所用方法、仪器和设备。检验结果应有记 录。1 .企业应确保药品
33、按照注册批准的方法进行全 项检验。2.符合下列情形之一的,应对检验方法进行验 证:(I)采用新的检验方法;(2)检验方法需变更的;(3)采用中华人民共和国药典及其它法定标 准未收载的检验方法;(4)法规规定的其它需要验证的检验方法。3 .对不需要进行验证的检验方法,企业应对检 验方法进行确认,以确保检验数据准确、可靠。4 .检验应有可追溯的记录并应复核,确保结果 与记录一致。所有计算均应严格核对。5 .检验记录至少应包括以下内容:(1)产乩或物料的名称、剂型、规格、批号或供 货批号,必要时注明供应商和生产商(如不同)的 名称或来源;(2)依据的质量标准和检验操作规程;(3)检验所用的仪器或设备
34、的型号和编号;(4)检验所用的试液和培养基的配制批号、对照 品或标准品的来源和批号;(5)检验所用动物的相关信息;(6)检验过程,包括对照品溶液的配制、各项具 体的检验操作、必要的环境温湿度;(7)检验结果,包括观察情况、计算和图谱或曲 线图,以及依据的检验报告编号;(8)检验日期;(9)检验人员的签名和日期;(10)检验、计算复核人员的签名和日期。6 .所有中间控制(包括生产人员所进行的中间 控制),均应按经质量管理部门批准的方法进行, 检验应有记录。7 .应特别注意实验室容量分析用玻璃仪器、试 剂、试液、对照品以及培养基的质量。8 .原辅料、与药品直接接触的包装材料或产品 检验用动物,必要
35、时应在使用前检验或隔离检疫。 饲养和管理应确保动物适用于预定用途。动物应有 标识,并应保存使用的历史记录。第二百三十一条检验结果超标调查质量控制实验室应建立检验结果超标调查的操 作规程。任何检验结果超标都必须按照操作规程进 行完整的调查,并有相应的记录。第二百三十二条留样1 .企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调 查的物料、产品样品为留样。用于产品稳定性考察 的样品不属于留样。2 .应按照经批准的操作规程对留样进行管理。3 .留样应能代表被取样批次的物料或产品。4 .成品的留样(1)每批药品均应有留样;如果一批药品分成数 次进行包装,则每次包装应至少保留一件最小市售 包装的成品。(2)留样的
36、包装形式应与药品市售包装形式相 同,原料药的留样如不采用市售包装形式的,可采用 模拟包装。(3)每批药品的留样数量一般应至少能确保按照 注册批准的质量标准完成二次全检(无菌检查和热原 检查等除外)。(4)如果不影响留样的包装完整性,保存期间内 应至少每年对留样进行一次目检观察,如有异常,应 进行彻底调杳并采取相应的处理措施。(5)留样观察应有记录。(6)留样应按注册批准的贮存条件至少保存至药 品有效期后一年。(7)如企业终止药品生产或关闭的,应将留样转 交受权单位保存,并告知当地药品监督管理部门,以 便在必要时可随时取得留样。5.物料的留样(1)制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的 包装材料
37、均应有留样,与药品直接接触的包装材料 (如输液瓶),如成品已有留样,可不必单独留样。(2)物料的留样量应至少满足鉴别要求。(3)除稳定性较差的原辅料外,用于制剂生产的 原辅料(不包括生产过程中使用的溶剂、气体或制药 用水)和与药品直接接触的包装材料的留样应至少保 存至产品放行后二年。如果物料的有效期较短,则留 样时间可相应缩短。物料的留样应按规定的条件贮存,必要时还应适 当包装密封。第二百三十三条试剂、试液、培养基和检定菌1 .试剂和培养基应从可靠的供应商处采购,必要 时应对供应商进行评估。2 .应有接收试剂、试液、培养基的记录,必要时, 应在试剂、试液、培养基的容器上标注接收日期。3 .应按
38、照相关规定或使用说明配制、贮存和使用 试剂、试液和培养基。特殊情况下,在接收或使用前, 还应对试剂进行鉴别或其它检验。4 .试液和已配制的培养基应标注配制批号、配制 日期和配制人员姓名,并有配制(包括灭菌)记录。 不稳定的试剂、试液和培养基应标注有效期及特殊贮 存条件。标准液、滴定液还应标注最后一次标化的日 期和校正因子,并有标化记录。5 .每次配制的培养基均应进行无菌性和灵敏度 检查,并有相关记录。应有培养基使用的记录。6 .应有检验所需的各种检定菌,并建立检定菌保 存、传代、使用、销毁的操作规程和相应记录。7 .检定菌应有适当的标识,内容至少包括菌种 名称、编号、代次、传代日期、传代操作人
39、。8 .检定菌应按规定的条件贮存,贮存的方式和 时间不应对检定菌的生长特性有不利影响。第二百三十四条标准品或对照品1 .标准品或对照品应按规定贮存和使用。2 .标准品或对照品应有适当的标识,内容至少 包括名称、批号、制备日期、有效期(如有)、首 次开启日期、含量或效价、贮存条件。3 .企业自制工作标准品或对照品的,应建立工 作标准品或对照品的质量标准以及制备、鉴别、检 验、批准和贮存的操作规程,每批工作标准品或对 照品应用法定标准品或对照品进行标化,并确定有 效期,还应通过定期标化证明工作标准品或对照品 的效价或含量在有效期内保持稳定。标化应有相应 的记录。第二节物料和产品放行第二百三十五条应
40、分别建立物料和产品批准 放行的操作规程,明确批准放行的标准、职责,并 有相应的记录。第二百三十六条物料的放行1 .物料的质量评价内容应至少包括生产商的检 验报告、物料包装完整性、密封性的检查情况和检验结果。2 .物料的质量评价应有明确的结论,如批准放 行、不合格或其它决定。3 .物料的放行应由指定人员签名批准放行。第二百三十七条产品的放行1 .在批准放行前,应对每批药品进行质量评价, 保证药品及其生产应符合注册批准或规定的要求和 质量标准,主要生产工艺和检验方法经过验证,保 证药晶的生产符合本规范要求,并确认符合以下各 项要求:(1)已完成所有必需的检查、检验,并综合考虑 实际生产条件和生产记
41、录;(2)所有必须的生产和质量控制均已完成并由 经相关主管人员签名;(3)变更已按照相关规程处理完毕,需要经药品 监督管理部门批准的变更已得到批准:(4)对变更或偏差已完成所有额外的取样、检 查、检验和审核;(5)所有与该批产品有关的偏差均已有明确的解 释或说明,或者已经过彻底调查和适当处理;如偏差 还涉及其它批次产品,应一并处理。2 .药品的质量评价应有明确的结论,如批准放 行、不合格或其它决定。3 .每批经批准放行的药品均应由质量受权人签 名放行。4 .生物制品和血液制品的放行还应符合生物制 品批签发管理办法的要求。第三节持续稳定性考察第二百三十八条应进行适当的持续稳定性考 察,监控已上市
42、药品的稳定性,以发现市售包装药品 与生产相关的任何稳定性问题(如杂质含量或溶出度 特性的变化)。第二百三十九条 持续稳定性考察的目的是在有 效期内监控药品质量,并确定药品可以或预期可以在 标示的贮存条件下,符合质量标准的各项要求。第二百四十条持续稳定性考察主要针对市售包 装药品,但也需兼顾待包装产品。例如,当待包装产 品在完成包装前,或从生产厂运输到包装厂,还需要 长期贮存时,应在相应的环境条件下,评估其对包装 后产品稳定性的影响。止匕外,还应考虑对贮存时间较 长的中间产品进行考察。第二百四十一条持续稳定性考察应有考察方 案,结果应有报告。用于持续稳定性考察的设备(尤 其是稳定性试验设备或设施
43、)应按照第七章和第五章 的要求进行确认和维护。第二百四十二条考察方案应涵盖药品有效期, 应至少包括以下内容:1 .每种规格、每种生产批量药品的考察批次;2 .相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法, 可考虑采用稳定性考察专属的检验方法;3 .检验方法依据;4 .合格标准;5 .容器密封系统的描述;6 .试验间隔时间(测试时间点);7 .贮存条件(应采用与药品标示贮存条件相对应 的中华人民共和国药典长期稳定性试验的标准条 件);8 .检验项目,如检验项目少于成品质量标准所包 含的项口,应说明理由。第二百四十三条考察批次数和检验频率应能 获得足够的数据,以供趋势分析。通常情况下,每 种规格、每种
44、内包装形式的药品,至少每年应考察 一个批次,除非当年没有生产。第二百四十四条某些情况下,持续稳定性考察 中应额外增加批次,如重大变更或生产和包装有重 大偏差的药品应列入稳定性考察。此外,任何采用 非常规工艺重新加工、返工、或有回收操作的批次, 也应考虑列入考察,除非已经过验证和稳定性考察。第二百四十五条关键人员,尤其是质量受权 人,应了解持续稳定性考察的结果。当持续稳定性 考察不在待包装产品和成品的生产企业进行时,则 相关各方之间应有书面协议。生产企业应保存持续 稳定性考察的结果以供药品监督管理部门审查。第二百四十六条应对不符合质量标准的结果 或重要的异常趋势进行调查。任何已确认的不符合 质量
45、标准的结果或重大不良趋势,都应向当地药品 监督管理部门报告;企业还应考虑是否可能对已上 市药品造成影响,必要时应实施召回。第二百四十七条应根据所获得的全部数据资 料,包括考察的阶段性结论,撰写总结报告并保存。 应定期审核总结报告。第四节变更控制第二百四十八条企业应建立变更控制系统,对 所有影响产品质量的变更进行评估和管理。需要经 药品监督管理部门批准的变更应在得到批准后方可 实施。第二百四十九条应建立操作规程规定原辅料、 包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、 设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的 申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门应 指定专人负责变更控制。第二百五十条
46、任何申请的变更都应评估其对 产品质量的潜在影响。企业可以根据变更的性质、 范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类(如 主要、次要变更)。判断变更所需的验证、额外的 检验以及稳定性考察应有科学依据。第二百五十一条任何与本规范有关的变更经 申请部门提出后,应由质量管理部门评估、审核和 批准,制定变更实施的计划,明确实施的职责分工, 并监督实施。变更实施应有相应的完整记录。第二百五十二条改变原辅料、与药品直接接触 的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其它影 响药品质量的主要因素时,还应对变更实施后最初 至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影 响药品的有效期,则质量评估还应包括对变更实施后
47、 生产的药品进行稳定性考察。第二百五十三条变更实施时,应确保与变更相 关的文件均已修订。第二百五十四条质量管理部门应保存所有变更 的文件和记录。第五节偏差处理第二百五十五条各部门负责人应确保所有人员 严格、正确执行预定的生产工艺、质量标准、检验方 法和操作规程,防止偏差的产生。第二百五十六条企业应建立偏差处理的操作规 程,规定偏差的报告、记录、调杳、处理程序或所采 取的纠正措施,并有相应的记录。第二百五十七条任何偏差都应评估其对产品质 量的潜在影响。企业可以根据偏差的性质、范围、对 产品质量潜在影响的程度将偏差分类(如重大、次要 偏差),对重大偏差的评估还应考虑是否需要对产品 进行额外的检验以及对产品有效期的影响,必要时, 应对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。第二百五十八条任何偏离预定的生产工艺、物 料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情 况均应有记录并立即报告主管人员及质量管理部门, 应有清楚的解释或说明,重大偏差应由会同其它部门 进行彻底调杳,并有调杳报告。偏差调杳报告应由质 量管理部门的指定人员审核并签字。企
限制150内