医学专题—仿制药的申报与审批8333.ppt

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1、仿制药的申报仿制药的申报(shnbo)(shnbo)与审批与审批第一页，共三十四页。（一）什么是仿制药（一）什么是仿制药仿制药：仿制国家已批准正式生产，并收载于国家药品标准中的药物品种。仿制药：仿制国家已批准正式生产，并收载于国家药品标准中的药物品种。仿制药的定义：仿制药的定义：与商品名药在剂量、安全性和效力（与商品名药在剂量、安全性和效力（strength）（不管如何服用）、质量、作用）（不管如何服用）、质量、作用（performance）以及适应症（）以及适应症（intended use）上相同的一种仿制品（）上相同的一种仿制品（copy）。）。药品注册管理办法第十二条药品注册管理办法第十

2、二条“国家标准国家标准”国家为保证药品质量所制定。颁布的质量标准、检验方法以及生国家为保证药品质量所制定。颁布的质量标准、检验方法以及生产工艺等的技术要求，包括中华人民共和国药典产工艺等的技术要求，包括中华人民共和国药典(yodin)(yodin)、药品注册标准、药品注册标准、其他药品标准。其他药品标准。范围：中药范围：中药9 9类，化学药类，化学药6 6类，生物制品类，生物制品1515类类第二页，共三十四页。区别与区别与“模仿药模仿药”（Me Too Me Too 药）药）指与某种已知药物具有相仿药效构象，且作用于相同指与某种已知药物具有相仿药效构象，且作用于相同酶或受体，而产生类似酶或受体

3、，而产生类似(li s)(li s)效果的化合物。效果的化合物。是在不侵犯被模仿药物专利的前提下进行的专利边缘创新。是在不侵犯被模仿药物专利的前提下进行的专利边缘创新。如：西咪替丁如：西咪替丁H2H2受体阻断剂受体阻断剂Me Too Me Too 药：雷尼替丁、法莫替丁药：雷尼替丁、法莫替丁“模仿药模仿药”需按新药申报需按新药申报第三页，共三十四页。第四页，共三十四页。（二）申请人资质（二）申请人资质1.1.持有药品生产许可证、持有药品生产许可证、GMPGMP证书证书(zhngsh)(zhngsh)的药品生产企业的药品生产企业2.2.申请的药品与药品生产许可证载明的生产范围一致申请的药品与药品

4、生产许可证载明的生产范围一致3.3.新开办药品生产企业、新建药品生产车间或新增剂型在取得载新开办药品生产企业、新建药品生产车间或新增剂型在取得载明相应生产范围的药品生产许可证后方可提出仿制药注册明相应生产范围的药品生产许可证后方可提出仿制药注册申请申请4.4.新药监测期已届满新药监测期已届满5.5.专利期届满前专利期届满前2 2年年第五页，共三十四页。（三）仿制药申报限制（三）仿制药申报限制1.1.新药监测期、新药临床公告期、新药保护期、新药监测期、新药临床公告期、新药保护期、新药过渡期、中药品种新药过渡期、中药品种(pnzhng)(pnzhng)保护期内的品种保护期内的品种(pnzhng)(

5、pnzhng)2.2.在中国专利期届满前在中国专利期届满前2 2年可提出申请年可提出申请3.3.正式授予国家保密的品种正式授予国家保密的品种第六页，共三十四页。（四）仿制药的申报要求（四）仿制药的申报要求1.1.基本原则：基本原则：同质性（药学等效、生物学等效）同质性（药学等效、生物学等效）可替代性可替代性 择优性择优性仿品种仿品种(pnzhng)(pnzhng)而不是仿标准！而不是仿标准！第七页，共三十四页。2.2.根本要求：通过目标性很强的确定性研究，实根本要求：通过目标性很强的确定性研究，实现现(shxin)(shxin)药学等效性，而不是仅仅停留在质量药学等效性，而不是仅仅停留在质量标

6、准的一致性。标准的一致性。仿标准的局限性：仅针对具体处方工艺的产品，主要解决仿标准的局限性：仅针对具体处方工艺的产品，主要解决质量均一性的问题。质量均一性的问题。3.3.措施：加大工艺可行性评估、杂质评估要求力措施：加大工艺可行性评估、杂质评估要求力度（方法验证、批次分析、杂质定性等）度（方法验证、批次分析、杂质定性等）第八页，共三十四页。药学等效评价：药学等效评价：相同的活性成分相同的活性成分相同的剂型相同的剂型相同的给药途径相同的给药途径相同的剂量规格或浓度相同的剂量规格或浓度相同的质量主药含量相同的质量主药含量(hnling)(hnling)、纯度、均一性、稳定性要、纯度、均一性、稳定性

7、要与被仿药一致与被仿药一致外形、辅料、包装等方面可不同外形、辅料、包装等方面可不同第九页，共三十四页。生物等效性评价：生物等效性评价：含义：含义：系指一种药物的不同制剂在相同实验条件下，给系指一种药物的不同制剂在相同实验条件下，给予相同剂量，其吸收速度和程度没有明显的差异，以予相同剂量，其吸收速度和程度没有明显的差异，以此评价同种此评价同种(tn zhn)(tn zhn)药物不同制剂的内在质量是否相等。药物不同制剂的内在质量是否相等。具有生物等效的不同制剂，理论上可产生基本相同的临具有生物等效的不同制剂，理论上可产生基本相同的临床效应。床效应。生物等效性是药监部门批准仿制药品的一个重要依据。生

8、物等效性是药监部门批准仿制药品的一个重要依据。第十页，共三十四页。方法：方法：通过验证性的临床试验进行生物等效性评价。通过验证性的临床试验进行生物等效性评价。口服固体制剂：生物等效性试验口服固体制剂：生物等效性试验18-2418-24例例需要用工艺和标准控制药品质量的中药、化学药，应需要用工艺和标准控制药品质量的中药、化学药，应当进行临床试验，病例数至少当进行临床试验，病例数至少(zhsho)(zhsho)为为100 100：至少：至少(zhsho)(zhsho)100100例例生物制品：生物制品：IIIIII期临床试验期临床试验第十一页，共三十四页。适宜适宜(shy)(shy)的质量控制措施

9、的质量控制措施原料药、辅料的质量原料药、辅料的质量制剂的处方工艺制剂的处方工艺经验证的生产工艺经验证的生产工艺可接受的质量标准可接受的质量标准第十二页，共三十四页。重点关注被仿对象重点关注被仿对象(duxing)(duxing)的选择：的选择：对被仿制药进行系统研究评价，充分把握安全有效性对被仿制药进行系统研究评价，充分把握安全有效性信息，特别是上市后的安全性信息。信息，特别是上市后的安全性信息。选择：选择：首先原研企业首先原研企业其次是通过比较，择优选取其次是通过比较，择优选取第十三页，共三十四页。（五）仿制药申报资料（五）仿制药申报资料1.1.药品注册申请表药品注册申请表2.2.药品研制情

10、况申请表药品研制情况申请表3.3.申报资料目录申报资料目录(ml)(ml)4.4.按项目编号排列的申报资料按项目编号排列的申报资料第十四页，共三十四页。（六）基本申请（六）基本申请(shnqng)(shnqng)流程流程填写药品注册申请表填写药品注册申请表向省级药监部门报送临床前研究资料和向省级药监部门报送临床前研究资料和药物实样药物实样省局形式审查省局形式审查发受理通知书发受理通知书发不予受理通知书发不予受理通知书说明理由说明理由合格合格不合格不合格5日日内内省局药品认证中心省局药品认证中心申申请请生生产产现现场场检检查查第十五页，共三十四页。现场核查研现场核查研制情况、制情况、原始资料原始

11、资料药检所检验样药检所检验样品、复核标准品、复核标准初步审查初步审查申报资料申报资料出具药品检出具药品检验报告验报告现场核查报现场核查报告告报送国家药审中心，报送国家药审中心，通知申请人通知申请人申报资料申报资料5日日内内抽样抽样3批批30工作工作日日内内生产现场生产现场核查核查5日日内内生产现场生产现场检查报告检查报告省局审查资料提省局审查资料提出审查意见出审查意见符合规定符合规定不符合规定发不符合规定发审批意见通知件审批意见通知件第十六页，共三十四页。国家药审中心对省局的意见国家药审中心对省局的意见和申报资料进行审核和申报资料进行审核要求申请人在要求申请人在4 4个月内一次个月内一次性补充

12、资料性补充资料国家药审中心审评补充资料国家药审中心审评补充资料拟定技术审评意见及相关资料拟定技术审评意见及相关资料SFDASFDA审批审批临床试验批件临床试验批件审批意见通知件审批意见通知件160160日日不完善不完善2020日日批准批准不批准不批准1010日送达日送达1010日送达日送达药品批准文号药品批准文号批准批准第十七页，共三十四页。国家药审中心进行审核国家药审中心进行审核完成临床试验完成临床试验SFDASFDA审批审批审批意见通知件审批意见通知件不批准不批准1010日送达日送达1010日送达日送达批准批准药品批准文号药品批准文号2020日日第十八页，共三十四页。现场核查定义现场核查定

13、义食品药品食品药品(yopn)监督管理部门对所受理药品监督管理部门对所受理药品(yopn)注册申注册申请品种的研制、生产情况及条件进行实地请品种的研制、生产情况及条件进行实地确证确证，以及对，以及对品种研制、生产原始记录进行审查，并做出是否与申报品种研制、生产原始记录进行审查，并做出是否与申报资料相符评价的过程。资料相符评价的过程。国务院药品监督管理部门可以委托省、自治区、国务院药品监督管理部门可以委托省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门对申报药物的直辖市人民政府药品监督管理部门对申报药物的研制情况及条件进行研制情况及条件进行核查核查，对申报资料进行形式，对申报资料进行形式审审查查，并对

14、试制的样品进行检验。，并对试制的样品进行检验。（药品管理法实（药品管理法实施条例第二十九条）施条例第二十九条）药品注册现场药品注册现场(xinchng)核查核查第十九页，共三十四页。现场现场(xinchng)核查核查药品注册管理办法第五条：省、自治区、药品注册管理办法第五条：省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门依法对申直辖市（食品）药品监督管理部门依法对申报药物研制情况及条件进行报药物研制情况及条件进行核查核查(h ch)，对药，对药品注册申报资料的品注册申报资料的完整性、规范性和真实性完整性、规范性和真实性进行审核，并组织对试制的样品进行检验。进行审核，并组织对试制的样品进行检验。“现

15、场考察现场考察”第二十页，共三十四页。现场现场(xinchng)核查程序核查程序药品注册申请人申请，报送现场核查申请表药品注册申请人申请，报送现场核查申请表省局受理省局受理5日内对申报资料和原始记录进行审日内对申报资料和原始记录进行审查（原始资料审查也可与核查同时进行）查（原始资料审查也可与核查同时进行）确定核查时间及核查员，发出药品注册现场确定核查时间及核查员，发出药品注册现场核查通知书。核查通知书。申请人可以提出变更时间及人员申请人可以提出变更时间及人员(rnyun)回避要求回避要求省局提前省局提前2天告知被核查单位，并通知现场核天告知被核查单位，并通知现场核查员查员第二十一页，共三十四页

16、。现场核查现场核查(h ch)程序程序申请现场核查单位应及时与确定的核查员联系申请现场核查单位应及时与确定的核查员联系申请现场核查单位应做好充分准备申请现场核查单位应做好充分准备1、研究所用的设备、仪器、研究所用的设备、仪器2、原始材料（发票、工艺、质量、稳定性等、原始材料（发票、工艺、质量、稳定性等所有涉及的研究原始记录、图谱所有涉及的研究原始记录、图谱(tp)、照片、照片）3、仪器、设备的使用记录、仪器、设备的使用记录4、主要研究者应在现场、主要研究者应在现场5、中试产品、中试产品6、稳定性研究样品、稳定性研究样品第二十二页，共三十四页。现场核查现场核查(h ch)方法方法1、查看现场、询

17、问有关人员、调阅相关资料、记录、图片等。、查看现场、询问有关人员、调阅相关资料、记录、图片等。2、核查员可以对研制的现场设备、仪器以及相关文件、凭证、核查员可以对研制的现场设备、仪器以及相关文件、凭证和原始记录等进行照相或者复制，作为现场核查报告的附和原始记录等进行照相或者复制，作为现场核查报告的附件。件。要求被查单位负责人在有关说明和复印件上签字。要求被查单位负责人在有关说明和复印件上签字。若被核查单位拒绝回答或提供相关资料，核查组应及时若被核查单位拒绝回答或提供相关资料，核查组应及时向省局报告，在无法协商的情况下，可以停止检查，形成向省局报告，在无法协商的情况下，可以停止检查，形成详细书面

18、意见（被核查单位负责人签字或单位盖章，被考详细书面意见（被核查单位负责人签字或单位盖章，被考核单位可提出核单位可提出(t ch)陈述意见）报省局。陈述意见）报省局。第二十三页，共三十四页。现场现场(xinchng)核查方法核查方法核查重点：核查重点：（1）原料及原料药、中药材的来源、数量、）原料及原料药、中药材的来源、数量、时间时间（2）仪器设备型号、产地、性能及相应的使）仪器设备型号、产地、性能及相应的使用记录用记录(jl)（3）试制记录（含图谱、底片、照片）原始）试制记录（含图谱、底片、照片）原始性、与申报资料的一致性性、与申报资料的一致性（4）样品量）样品量（5）相关人员对研制过程的熟悉

19、情况）相关人员对研制过程的熟悉情况 第二十四页，共三十四页。现场核查现场核查(h ch)方法方法3、确定考核结果（合格、不合格，对于暂不能做、确定考核结果（合格、不合格，对于暂不能做出是否合格结论的，须详细说明情况，提出具出是否合格结论的，须详细说明情况，提出具体处理意见）体处理意见）4、填写药品注册、填写药品注册(zhc)现场核查报告表或现场核查报告表或药包材生产现场核查表，药品注册药包材生产现场核查表，药品注册(zhc)现现场核查合格的应填写场核查合格的应填写 药品注册药品注册(zhc)现场核查现场核查表，所有表格均由双方相关人员签字，并加表，所有表格均由双方相关人员签字，并加盖被考核单位

20、公章。药包材生产现场核查需要盖被考核单位公章。药包材生产现场核查需要企业整改的，应提出具体书面整改意见。企业整改的，应提出具体书面整改意见。5、3个工作日将有关表格报省局个工作日将有关表格报省局第二十五页，共三十四页。现场现场(xinchng)核查内容核查内容现场现场(xinchng)核查的内容：药学研究、药理毒核查的内容：药学研究、药理毒理研究、临床试验、样品试制。理研究、临床试验、样品试制。第二十六页，共三十四页。现场核查现场核查(h ch)内容内容1、人员、人员(rnyun)研制的主要试验人员及其分工，是否具有研制的主要试验人员及其分工，是否具有相应的专业及实际操作技能，所承担的试验研相

21、应的专业及实际操作技能，所承担的试验研究的项目、研制时间、试验报告等与申报资料、究的项目、研制时间、试验报告等与申报资料、现场记录是否一致，人员是否为资料加盖公章现场记录是否一致，人员是否为资料加盖公章单位人员单位人员2、管理制度、管理制度 是否贯彻执行是否贯彻执行GLP、GSP、GMP，是否，是否建立了与药品研制质量管理有关的制度及其建立了与药品研制质量管理有关的制度及其执行情况执行情况第二十七页，共三十四页。现场现场(xinchng)核查内容核查内容3、研制的设备、仪器、研制的设备、仪器 能否满足相应能否满足相应(xingyng)研究的需要，与申研究的需要，与申报资料、原始记录所载设备型号

22、、性能是否报资料、原始记录所载设备型号、性能是否一致。一致。设备使用记录中使用时间、内容与原始设备使用记录中使用时间、内容与原始记录、申报资料是否相符。记录、申报资料是否相符。应在电脑数据库中储存的内容是否保存，应在电脑数据库中储存的内容是否保存，其内容与原始记录、申报资料是否相符其内容与原始记录、申报资料是否相符第二十八页，共三十四页。现场核查现场核查(h ch)内容内容4、试制与研制记录、试制与研制记录形式是否符合药品研究实验记录暂行规定形式是否符合药品研究实验记录暂行规定试验试验(shyn)研制方案及其变更、试验研制方案及其变更、试验(shyn)研制记录的时间、试验研制记录的时间、试验(

23、shyn)负责负责人、操作者签名是否与申报资料一致人、操作者签名是否与申报资料一致工艺研究及其确定的工艺的试验数据、时间是否与申报资料是否一致工艺研究及其确定的工艺的试验数据、时间是否与申报资料是否一致供药理毒理研究、药品标准研究、稳定性研究和注册检验等所用样品的供药理毒理研究、药品标准研究、稳定性研究和注册检验等所用样品的试制记录、检验检测记录（包括照片、图谱、化验单、病理报告）是否试制记录、检验检测记录（包括照片、图谱、化验单、病理报告）是否完整，与申报资料是否一致完整，与申报资料是否一致临床试验用药物的制备研究记录与申报资料是否一致，是否在符合临床试验用药物的制备研究记录与申报资料是否一

24、致，是否在符合GMP条条件下生产件下生产临床试验的试验数据与申报资料是否一致，临床试验的试验数据与申报资料是否一致，CRF表（病例报告表）及表（病例报告表）及所附检验报告日期前后是否吻合，统计是否正确所附检验报告日期前后是否吻合，统计是否正确所有记录是否涂改，修改是否按照规定修改所有记录是否涂改，修改是否按照规定修改第二十九页，共三十四页。现场现场(xinchng)核查内容核查内容5、中试生产情况及条件、中试生产情况及条件 能否满足生产需要，是否符合能否满足生产需要，是否符合(fh)规定。规定。申报生产的样品必须在取得药品申报生产的样品必须在取得药品GMP认认证书的车间生产，新开办企业、新建药

25、品证书的车间生产，新开办企业、新建药品生产车间或新增生产剂型的，必须符合生产车间或新增生产剂型的，必须符合(fh)GMP要求要求第三十页，共三十四页。现场现场(xinchng)核查内容核查内容6 6、原料购进、使用情况、原料购进、使用情况化学原料药：主要原料、中间体购进凭证、数量、使用量、剩余量及购化学原料药：主要原料、中间体购进凭证、数量、使用量、剩余量及购进日期进日期化学药制剂：原料药的来源（供货协议、发票、药品批准证明文件复化学药制剂：原料药的来源（供货协议、发票、药品批准证明文件复印件，赠送证明、赠送单位购买的发票及相关资料）、数量、检验报印件，赠送证明、赠送单位购买的发票及相关资料）

26、、数量、检验报告、使用量、剩余量及购进日期告、使用量、剩余量及购进日期中药：药材中药：药材(yoci)(yoci)来源（购买凭证）、数量、产地、检验记录及购进日期来源（购买凭证）、数量、产地、检验记录及购进日期辅料：所有辅料的来源、数量、使用量、剩余量及购进日期辅料：所有辅料的来源、数量、使用量、剩余量及购进日期标准品、对照品购进数量、使用量及剩余量标准品、对照品购进数量、使用量及剩余量包装材料：购进发票、证明性文件、数量包装材料：购进发票、证明性文件、数量第三十一页，共三十四页。现场核查现场核查(h ch)内容内容7、样品试制及留样情况、样品试制及留样情况(qngkung)样品的批号及试制量

27、能否满足研究需要，其样品的批号及试制量能否满足研究需要，其贮存条件、留样、使用和销毁记录贮存条件、留样、使用和销毁记录实际样品量与试制量是否相符实际样品量与试制量是否相符8、委托研究合同及试验单位的相关证明文、委托研究合同及试验单位的相关证明文件件第三十二页，共三十四页。现场核查现场核查(h ch)内容内容9、抽样、抽样按照药品抽样指导原则进行抽样封样，并认真填写药品按照药品抽样指导原则进行抽样封样，并认真填写药品抽样记录单。抽样记录单。检查样品的贮存环境是否符合要求检查样品的贮存环境是否符合要求确定抽样批号（确定抽样批号（1批或批或3批），检查样品的内外包装及标签情批），检查样品的内外包装及

28、标签情况况 注意最小包装应有标签，标示注意最小包装应有标签，标示(bio sh)生产单位与样品加工单位一生产单位与样品加工单位一致致核实该批药品的总量，随机抽样（核实该批药品的总量，随机抽样（3倍全检量，贵重药品为倍全检量，贵重药品为2倍倍全检量），原料药分为三份或两份全检量），原料药分为三份或两份第三十三页，共三十四页。内容(nirng)总结仿制药的申报与审批。仿制药：仿制国家已批准正式生产，并收载于国家药品标准中的药物品种。同质性（药学等效、生物学等效）。仿品种而不是仿标准。方法：通过(tnggu)验证性的临床试验进行生物等效性评价。口服固体制剂：生物等效性试验18-24例。实际样品量与试制量是否相符。检查样品的贮存环境是否符合要求。确定抽样批号（1批或3批），检查样品的内外包装及标签情况。注意最小包装应有标签，标示生产单位与样品加工单位一致第三十四页，共三十四页。