医学专题—胆碱受体激动药和作2467.ppt

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1、第一页，共三十六页。完全拟胆碱药完全拟胆碱药（M、N-R均可兴奋均可兴奋）（Acetylcholine乙酰胆碱乙酰胆碱可分为可分为Carbachol卡巴胆碱）卡巴胆碱）M-R激动药激动药 （Pilocarpine毛果芸香碱）毛果芸香碱）1胆碱受体激动胆碱受体激动(jdng)药药TheyactdirectlyattheacetylcholinereceptorN-R激动激动(jdng)药药（Nicotine烟碱）烟碱）第二页，共三十六页。直直接接(zhji)兴兴奋奋（激激动动）效效应应器器细细胞胞膜膜上上的的M-R和和N-R，产生产生M-样或样或N-样作用样作用Pharmacologic eff

2、ects乙酰胆碱（乙酰胆碱（Acetylcholine,Ach）（CH3）3N+CH2CH2OCOCH3PharmacokineticFeaturesRapidlyhydrolyzedbyChE,poorlipidsolubility;durationofaction5-30secondsM、N胆碱受体激动胆碱受体激动(jdng)药药第三页，共三十六页。M M样作用样作用(zuyng)(zuyng)(zuyng)(zuyng)（小剂量）（小剂量）心心血血管管：心心脏脏抑抑制制，血血管管扩扩张张（心心率率、血血压压(xuy)、心音心音）平滑肌平滑肌：使支气管、胃肠道、胆道、泌尿道、子使支气管、胃

3、肠道、胆道、泌尿道、子宫宫(zgng)平滑肌收缩（平滑肌收缩（腹痛腹泻、尿失禁、呼吸困腹痛腹泻、尿失禁、呼吸困难、肺水肿等难、肺水肿等）眼眼：瞳孔括约肌和睫状肌收缩瞳孔括约肌和睫状肌收缩(缩瞳、眼痛、视力模缩瞳、眼痛、视力模糊糊)腺腺体体：支支气气管管腺腺、汗汗腺腺、唾唾液液腺腺分分泌泌增增加加（流流泪泪、流流涎、盗汗）涎、盗汗）第四页，共三十六页。N样作用样作用(zuyng)(zuyng)（剂量稍大（剂量稍大时）时）（1）兴奋）兴奋(xngfn)N1-R：相当于全部植物相当于全部植物(zhw)神经节兴奋所产生的作用神经节兴奋所产生的作用综合结果复杂综合结果复杂其其中中，胃胃肠肠道道、膀膀胱胱

4、、腺腺体体的的N支支配配以以胆胆碱碱能能N占占优优势势（胃胃肠肠道道、膀膀胱胱等器官的平滑肌兴奋，腺体分泌增加等器官的平滑肌兴奋，腺体分泌增加）；）；心血管以肾上腺素能心血管以肾上腺素能N占优势（占优势（心肌收缩、小血管收缩、心肌收缩、小血管收缩、BP）（2）兴奋）兴奋N2-R骨骼肌收缩加强，大剂量引起肌肉震颤，抽搐骨骼肌收缩加强，大剂量引起肌肉震颤，抽搐第五页，共三十六页。（CH3）3N+CH2CH2OCONH2卡巴胆碱卡巴胆碱(dnjin)（Carbacholine）Effects：类似类似(lis)于于Ach，作用于全部，作用于全部M和和N受体。受体。Clinical Use:青光眼青光

5、眼（glaucoma）,0.51.5%滴眼滴眼液液。（CH3）3N+CH2CH2OCOCH3(Ach)Features：不易被不易被ChE水解水解(shuji)，作用持久，口，作用持久，口服有效。但不良反应多。服有效。但不良反应多。第六页，共三十六页。青光眼（青光眼（glaucoma）症症状状：眼眼球球胀胀痛痛，视视力力急急剧剧下下降降及及同同侧侧偏偏头头痛痛，恶恶心心、呕呕吐吐、体体温温增增高高和和脉脉搏搏(mib)(mib)加加速速；球球结结膜膜充充血血、角角膜膜水水肿肿、前前房房极极浅浅、瞳瞳孔孔变变大大、晶体混浊、眼压高、眼球坚硬如石。晶体混浊、眼压高、眼球坚硬如石。原发性青光眼原发性

6、青光眼眼内压增高的原因？眼内压增高的原因？由于房水排出系统出现由于房水排出系统出现(chxin)(chxin)某种病理改变，使房水排出受某种病理改变，使房水排出受阻。阻。继发性青光眼继发性青光眼眼内压力或间断眼内压力或间断(jindun)(jindun)或持续升高的一种眼病。或持续升高的一种眼病。第七页，共三十六页。毛果芸香毛果芸香(ynxing)碱（碱（Pilocarpine）属于属于(shy)叔胺化合物，水溶液稳定。叔胺化合物，水溶液稳定。M-受体激动受体激动(jdng)药药Pharmacological effects 直直接接激激活活节节后后胆胆碱碱能能神神经经支支配配的的效效应应器器

7、上上的的M-R，产产生生M-样作用。样作用。特点：特点：对眼和腺体的作用明显，对心血管系统对眼和腺体的作用明显，对心血管系统作用强度弱。作用强度弱。第八页，共三十六页。1.瞳孔缩小瞳孔缩小(suxio)(miosis):兴奋括约肌上的兴奋括约肌上的M-R，环状环状肌收缩，瞳孔缩小肌收缩，瞳孔缩小2.降低降低(jingd)眼内压眼内压(depressingeyepressure)眼房水由睫状肌上皮细胞分泌及虹膜后房面血管渗出产生眼房水由睫状肌上皮细胞分泌及虹膜后房面血管渗出产生由后房经由后房经瞳孔入前房瞳孔入前房到达前房角间隙到达前房角间隙经滤帘流入巩膜经滤帘流入巩膜(gngm)(gngm)静脉

8、窦静脉窦入眼球壁入眼球壁外外V VPilocarpine：使使虹虹膜膜向向中中心心拉拉紧紧致致虹虹膜膜根根部部变变薄薄前前房房角角间间隙隙扩大扩大房水回流房水回流眼压眼压3.睫状肌痉挛睫状肌痉挛(cyclospasm)：4.腺体分泌腺体分泌汗腺和唾液腺汗腺和唾液腺5.平滑肌平滑肌消化道和呼吸道消化道和呼吸道第九页，共三十六页。第十页，共三十六页。Clinical UsagesClinical Usages1.治疗治疗(zhlio)(zhlio)青光眼青光眼(glaucoma)2.防治虹膜睫状体炎防治虹膜睫状体炎与扩瞳药交替与扩瞳药交替(jiot)(jiot)使用，防止虹膜与晶状体粘连。使用，防

9、止虹膜与晶状体粘连。使用使用(shyng)(shyng)时压迫内眦时压迫内眦开角型青光眼开角型青光眼（慢性单纯性青光眼）也可用。病因：巩膜静脉窦变性、硬（慢性单纯性青光眼）也可用。病因：巩膜静脉窦变性、硬化。化。Pilocarpine可通过扩张巩膜静脉窦周围血管，收缩睫状肌，可通过扩张巩膜静脉窦周围血管，收缩睫状肌，使滤帘结构有所改变，房水循环通畅。使滤帘结构有所改变，房水循环通畅。闭角型青光眼闭角型青光眼（急性或慢性充血性青光眼）效果好。病因（急性或慢性充血性青光眼）效果好。病因:前房角前房角狭窄，房水回流受阻。狭窄，房水回流受阻。Pilocarpine对症。对症。第十一页，共三十六页。MW

10、=8万万,酶酶蛋蛋白白，分分子子(fnz)表表面面有有两两个个与与Ach结结合合部部位位:1）阴离子结合部位（负电性）阴离子结合部位（负电性）2）酯解部位（亲核性）酯解部位（亲核性）真性真性(zhnxng)(zhnxng)胆碱酯酶胆碱酯酶（Acetylcholinesterase）假性胆碱酯酶假性胆碱酯酶(Pseudo-cholinesterase)2间接间接(jin ji)(jin ji)拟胆碱药拟胆碱药胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂cholinesterasecholinesteraseTheyactindirectlythroughinhibitionofcholinesterase第十二

11、页，共三十六页。Ach-AchE复合物复合物胆碱胆碱(dnjin)+乙酰化乙酰化AchE乙酸乙酸+AchE（重新（重新(chngxn)复活）复活）水水解解过过程程第十三页，共三十六页。Mechanisms of action Neostigmine与与Ach竞竞争争性性地地与与ChE结结合合，之之后后分分解解形形成成二二甲甲氨氨基基甲甲酰酰化化胆胆碱碱酯酯酶酶，水水解解较较慢慢（为为乙乙酰酰化化ChE的的百百万万分分之之一一），ChE复复活活时时间间延延长长，Ach的的水水解解因因而而(ynr)受阻，作用增强，产生拟受阻，作用增强，产生拟Ach作用。作用。新斯的明（新斯的明（Neostigmi

12、ne）季铵，口服季铵，口服(kuf)吸收不规则，不易通过血脑屏障，中枢作吸收不规则，不易通过血脑屏障，中枢作用弱。用弱。易逆性胆碱酯酶抑制剂易逆性胆碱酯酶抑制剂第十四页，共三十六页。第十五页，共三十六页。Pharmacological effectsNeostigmine表表现现(bioxin)为为Ach全全部部作作用用，但但有有强强弱弱之分：之分：1对心血管、支气管平滑肌、眼、腺体对心血管、支气管平滑肌、眼、腺体作用弱；作用弱；2兴奋胃肠道、膀胱平滑肌作用强；兴奋胃肠道、膀胱平滑肌作用强；3兴奋骨骼肌作用最强。兴奋骨骼肌作用最强。第十六页，共三十六页。因为因为 （1）间接作用（抑制间接作用（

13、抑制Ach水解，使水解，使Ach）；）；（2）促）促Ach从从N末梢释放末梢释放;（3）直接作用于运动）直接作用于运动N终板膜上的终板膜上的N2R为何为何(wih)Neostigmine兴奋骨骼肌作用最强？兴奋骨骼肌作用最强？第十七页，共三十六页。重症肌无力？重症肌无力？运动运动N肌肉传递功能障碍性疾病（突触部位存肌肉传递功能障碍性疾病（突触部位存在抗胆碱在抗胆碱R的抗体，使与的抗体，使与Ach结合结合R数目下降数目下降(xijing)，为自身免疫性疾病）。，为自身免疫性疾病）。1.治疗治疗(zhlio)重症肌无力重症肌无力Clinical UsagesClinical Usages症状：症状

14、：骨骼肌进行性肌无力，眼睑下垂骨骼肌进行性肌无力，眼睑下垂(xichu)，咀嚼和吞咽困难，咀嚼和吞咽困难，肢体无力，严重时呼吸困难。肢体无力，严重时呼吸困难。第十八页，共三十六页。表现为上腹部不适表现为上腹部不适(bsh)，心动过缓，肌束颤动，肌，心动过缓，肌束颤动，肌无力加重。无力加重。原因：原因：ChE抑制过度，运动抑制过度，运动N终板处终板处Ach堆积过堆积过多，产生多，产生(chnshng)持久的去极化，致持久的去极化，致N-M传导阻滞，传导阻滞，加重肌无力。加重肌无力。掌握剂量，以免因过量引起掌握剂量，以免因过量引起(ynq)胆碱能危胆碱能危象象注意事项注意事项第十九页，共三十六页。

15、问题？问题？如如何何(rh)诊诊断断鉴鉴别别剂剂量量不不够够产产生生的的肌肌无无力力和和由由于于用用量量过过大大产生的肌无力？产生的肌无力？用用腾腾喜喜龙龙（Edrphonium），此此药药也也为为AchE抑抑制制(yzh)药药，但但作作用用快快，持持续续时时间间短短，对对N-M选选择择性高。性高。用用腾喜龙腾喜龙后后肌无力改善肌无力改善(gishn)，示剂量还小，示剂量还小 肌无力加重，示剂量过大肌无力加重，示剂量过大第二十页，共三十六页。2.手术手术(shush)后腹气胀和尿潴留后腹气胀和尿潴留增加增加(zngji)胃肠道平滑肌和膀胱逼尿肌收缩，促进排气、排尿胃肠道平滑肌和膀胱逼尿肌收缩，

16、促进排气、排尿3.阵发性室上性心动过速阵发性室上性心动过速通过拟胆碱通过拟胆碱(dnjin)作用使作用使HR4.肌松药过量中毒解救肌松药过量中毒解救非除极化型肌松药非除极化型肌松药筒箭毒碱过量中毒解救筒箭毒碱过量中毒解救5.阿托品中毒解救阿托品中毒解救对抗阿托品中毒时的外周作用。因有季铵结构，不通对抗阿托品中毒时的外周作用。因有季铵结构，不通过血脑屏障，对过血脑屏障，对CNS症状无效。症状无效。第二十一页，共三十六页。难逆性胆碱酯酶抑制剂难逆性胆碱酯酶抑制剂 有机有机(yuj)(yuj)(yuj)(yuj)磷酸酯类磷酸酯类(Organophosphates)农用农用(nnyn)杀虫剂：杀虫剂：

17、1059、敌百虫、敌敌畏、乐果、敌百虫、敌敌畏、乐果、甲拌磷、对硫磷、内吸磷等；甲拌磷、对硫磷、内吸磷等；化学毒气：化学毒气：塔朋、沙林、梭曼等；塔朋、沙林、梭曼等；有机溶剂：有机溶剂：增塑剂增塑剂等等Organophosphates可通过可通过(tnggu)皮肤、呼吸道（吸入皮肤、呼吸道（吸入蒸汽、气溶胶）及消化道（误食污染物）吸收。蒸汽、气溶胶）及消化道（误食污染物）吸收。第二十二页，共三十六页。Organophosphate的的磷原子磷原子与与ChE酯解部位的酯解部位的丝氨丝氨酸上羟基酸上羟基结合，形成难以水解的结合，形成难以水解的磷酰化胆碱酯酶磷酰化胆碱酯酶，使使ChE失去水解失去水解

18、Ach的能力的能力(nngl)，Ach在体内堆在体内堆积，引起中毒症状。积，引起中毒症状。中毒中毒(zhngd)(zhngd)机制机制未及早应用未及早应用(yngyng)胆碱酯酶复活药，在数分、数胆碱酯酶复活药，在数分、数小时内形成小时内形成单烷氧基磷酰化胆碱酯酶单烷氧基磷酰化胆碱酯酶。称为。称为“酶的老化酶的老化(aging)”第二十三页，共三十六页。第二十四页，共三十六页。作用作用中毒中毒(zhngd)表现表现兴奋兴奋(xngfn)虹膜括约肌，睫状肌虹膜括约肌，睫状肌眼痛、缩瞳眼痛、缩瞳促进腺体分泌促进腺体分泌流涎、流泪、出汗流涎、流泪、出汗(chhn)、支气管、支气管腺体分泌增加腺体分泌

19、增加兴奋平滑肌：兴奋平滑肌：呼吸道呼吸道支气管痉挛、呼吸困难、支气管痉挛、呼吸困难、肺水肿肺水肿胃肠道胃肠道恶心、呕吐、腹痛、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、大便失禁腹泻、大便失禁膀胱膀胱小便失禁小便失禁心脏抑制心脏抑制心率减慢心率减慢血管扩张血管扩张血压下降血压下降（最终效应看综合结果）（最终效应看综合结果）Muscarinic signsMuscarinic signs中毒症状中毒症状第二十五页，共三十六页。兴奋兴奋N1-R：心动过速，血压心动过速，血压(xuy)升高升高兴奋兴奋N2-R：肌肉震颤肌肉震颤(zhnchn)、抽搐，严重时肌无力及麻痹、抽搐，严重时肌无力及麻痹Nicotinic sig

20、nsCNS signs先兴奋后抑制先兴奋后抑制,表现：表现：不安、失眠、震颤、谵妄不安、失眠、震颤、谵妄(zhnwng)、昏迷、呼吸抑制、循环衰竭昏迷、呼吸抑制、循环衰竭第二十六页，共三十六页。轻、中、重度中毒轻、中、重度中毒(zhngd)表现表现 急性中毒：急性中毒：轻、中度中毒轻、中度中毒-分别表现分别表现M M样样,M,M样样+N+N样症状样症状重度中毒表现重度中毒表现-M+N-M+N样症状样症状+中枢神经系统症状。中枢神经系统症状。死死亡亡原原因因-主主要要(zhyo)(zhyo)由由于于呼呼吸吸中中枢枢麻麻痹痹，而而呼呼吸吸道道阻阻 塞塞引引起起窒窒息息、呼呼吸吸肌肌麻麻痹痹、肺肺水

21、水肿肿等等均均能能促促进进死亡。个别病人也可出现循环衰竭。死亡。个别病人也可出现循环衰竭。第二十七页，共三十六页。中毒解救中毒解救(jiji)原则：原则：解解救救 OrganophosphatesOrganophosphates急急性性中中毒毒，临临床床用用药药应应遵遵循循“及及早早用用药药、合合并并用用药药、首首次次足足量量、重复用药重复用药”的原则，方能取得良好疗效。的原则，方能取得良好疗效。1.1.迅迅速速清清除除毒毒物物，避避免免继继续续吸吸收收,有有机机磷磷中中毒毒病病势势(bngsh)(bngsh)凶凶猛猛，发发展展快快，同同时时磷磷酰酰化化AChEAChE有有“老老化化”过程，故

22、治疗愈早，疗效越好。过程，故治疗愈早，疗效越好。第二十八页，共三十六页。移出现场：移出现场：皮皮肤肤吸吸收收：则则立立即即用用肥肥皂皂水水清清洗洗皮皮肤肤以以消消除除毒毒物物，然后进行对症治疗。然后进行对症治疗。经经口口中中毒毒者者：可可用用2 2碳碳酸酸氢氢钠钠或或1 1食食盐盐水水反反复复(fnf)(fnf)洗洗胃胃，直直至至洗洗出出液液中中不不含含农农药药味味，然然后后再再用用硫硫酸酸镁镁导导泻。泻。眼部眼部中毒：中毒：2 2碳酸氢钠或碳酸氢钠或0.90.9食盐水冲洗。食盐水冲洗。注意注意(zh y)(zh y)：遇敌百虫口服中毒，不能用碱性遇敌百虫口服中毒，不能用碱性 溶液洗胃，因会转

23、变为敌敌畏；溶液洗胃，因会转变为敌敌畏；对硫磷口服中毒，不能用高锰酸钾洗对硫磷口服中毒，不能用高锰酸钾洗 胃，会变为对氧磷，毒性加大。胃，会变为对氧磷，毒性加大。第二十九页，共三十六页。2.M2.M胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药 阿托品阿托品(atropine)(atropine)能迅速解除能迅速解除 organophosphatesorganophosphates中毒的中毒的M M样症状和体征样症状和体征，也能解除部分也能解除部分中枢神经系统中枢神经系统中毒症状，兴奋呼中毒症状，兴奋呼吸中枢吸中枢(zhngsh)(zhngsh)，使患者苏醒。大剂量，使患者苏醒。大剂量atropineatrop

24、ine还还能阻断神经节的能阻断神经节的N1N1受体受体，可对抗，可对抗organophosphatesorganophosphates对神经节的兴奋作用。对神经节的兴奋作用。第三十页，共三十六页。阿托品使用原则阿托品使用原则：及早、足量、反复及早、足量、反复地地 注射以缓解中毒症状。注射以缓解中毒症状。对对轻度轻度中毒者可肌内注射中毒者可肌内注射0.51.0mg0.51.0mg，每日，每日2323次；对次；对中度中度中毒者，可肌内注射或静脉注射中毒者，可肌内注射或静脉注射(jn mi zh sh)(jn mi zh sh)，每次，每次1 1一一2mg2mg，每，每0.52h 10.52h 1次

25、，待病情好转后，再酌情减量。次，待病情好转后，再酌情减量。对对重度重度中毒者，中毒者，“阿托品化阿托品化”一般可静脉注射一般可静脉注射13mg13mg，每，每1530min 11530min 1次，直至次，直至M M样中样中毒症状毒症状(zhngzhung)(zhngzhung)缓解并出现轻度缓解并出现轻度atropineatropine化，如化，如出现散瞳、出现散瞳、颜面潮红、心率加快、口干、轻度躁动不安等表现后颜面潮红、心率加快、口干、轻度躁动不安等表现后，改，改为每为每3030一一60min60min肌內注射肌內注射lmglmg，并维持轻度阿托品化，并维持轻度阿托品化824h824h。3

26、.3.用用胆碱酯酶复活剂胆碱酯酶复活剂-及早应用，否则及早应用，否则(fuz)(fuz)酶酶“老化老化”第三十一页，共三十六页。3 胆碱酯酶复活胆碱酯酶复活(fhu)(fhu)剂剂常用药：常用药：碘解磷定、氯磷定、双复磷碘解磷定、氯磷定、双复磷分分子子中中季季铵铵氮氮正正电电荷荷，与与磷磷酰酰化化ChE的的阴阴离离子子部部位位结结合合（静静电电引引力力结结合合），肟肟基基与与磷磷酰酰化化ChE的的磷磷酰酰基基结结合合，生生成成磷磷酰酰化化胆胆碱碱酯酯酶酶和和解解磷磷定定的的复复合合物物，后后裂裂解解成成磷磷酰酰化化解解磷磷定定（争争夺夺(zhngdu)下下磷磷酰酰基基），由由尿尿排排出出。碘碘

27、解解磷磷定定还还可可与与体体内内游离的有机磷酸酯结合，形成无毒的游离的有机磷酸酯结合，形成无毒的磷酰化解磷定磷酰化解磷定胆碱酯酶重新恢复水解胆碱酯酶重新恢复水解Ach的功能。的功能。碘解磷定碘解磷定(PAM)的的药理作用：药理作用：第三十二页，共三十六页。第三十三页，共三十六页。ClinicalUsages用于中度用于中度(zhnd)和重度和重度Organophosphates中毒解中毒解救救。用药原则用药原则及早及早及早及早(jzo)(jzo)、足量、反复、足量、反复、足量、反复、足量、反复不良反应不良反应少见，少见，iv过快可出现过快可出现(chxin)视力模糊，视力模糊，眩晕，恶心，呕吐

28、，心动过速等。眩晕，恶心，呕吐，心动过速等。氯解磷定（氯解磷定（Pralidoximechloride）作用、用途与作用、用途与PAM相相似。似。优点：优点：水溶性高，溶液较稳定，可水溶性高，溶液较稳定，可im或或iv。双复磷（双复磷（obidoxime）含两个肟基，作用强而持久。含两个肟基，作用强而持久。优点：优点：兼有阿托品样作用；通过兼有阿托品样作用；通过BBB，对中枢症状有效。，对中枢症状有效。第三十四页，共三十六页。第三十五页，共三十六页。内容(nirng)总结完全拟胆碱药 （M、N-R均可兴奋）。Effects：类似于Ach，作用于全部M和N受体。眼房水由睫状肌上皮细胞分泌及虹膜后房面血管渗出产生由后房经瞳孔(tngkng)入前房到达前房角间隙经滤帘流入巩膜静脉窦入眼球壁外V。非除极化型肌松药筒箭毒碱过量中毒解救。皮肤吸收：则立即用肥皂水清洗皮肤以消除毒物，然后进行对症治疗。眼部中毒：2碳酸氢钠或0.9食盐水冲洗。Thank you第三十六页，共三十六页。