医学专题—第四讲-胆碱受体激动药5647.ppt
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1、第六第六章章 胆碱受体激动胆碱受体激动(jdng)(jdng)(jdng)(jdng)药药1 1 1 1、M M M M胆碱受体激动胆碱受体激动胆碱受体激动胆碱受体激动(jdng)(jdng)(jdng)(jdng)药药药药:临床药物较多,具有较好的临床实用价值。临床药物较多,具有较好的临床实用价值。临床药物较多,具有较好的临床实用价值。临床药物较多,具有较好的临床实用价值。2 2、MM,NN胆碱受体激动药胆碱受体激动药胆碱受体激动药胆碱受体激动药:对胆碱受体没有选择性,作用广泛,对胆碱受体没有选择性,作用广泛,对胆碱受体没有选择性,作用广泛,对胆碱受体没有选择性,作用广泛,不良反应较多,临床
2、应用少。乙酰胆碱、卡巴胆碱、醋甲胆碱不良反应较多,临床应用少。乙酰胆碱、卡巴胆碱、醋甲胆碱不良反应较多,临床应用少。乙酰胆碱、卡巴胆碱、醋甲胆碱不良反应较多,临床应用少。乙酰胆碱、卡巴胆碱、醋甲胆碱。3 3 3 3、N N N N胆碱受体激动药胆碱受体激动药胆碱受体激动药胆碱受体激动药:主要有尼古丁,对主要有尼古丁,对主要有尼古丁,对主要有尼古丁,对 N N N N1 1 1 1、N N N N2 2 2 2受体均有激动作用,无实受体均有激动作用,无实受体均有激动作用,无实受体均有激动作用,无实用价值,仅具毒理学上的意义。用价值,仅具毒理学上的意义。用价值,仅具毒理学上的意义。用价值,仅具毒理
3、学上的意义。能选择性地与胆碱受体结合,激动受体,产生与递质乙酰胆碱能选择性地与胆碱受体结合,激动受体,产生与递质乙酰胆碱相似相似(xin s)的作用。按其对不同胆碱受体亚型的选择性,分为:的作用。按其对不同胆碱受体亚型的选择性,分为:2023/3/72023/3/71 1第一页,共七十四页。一、一、M M、N N 胆碱受体激动胆碱受体激动(jdng)(jdng)(jdng)(jdng)药药乙酰胆碱乙酰胆碱乙酰胆碱乙酰胆碱(Ach)(Ach)(Ach)(Ach)乙酰胆碱是胆碱能神经递质,化学性质不稳定,遇水易分解。乙酰胆碱是胆碱能神经递质,化学性质不稳定,遇水易分解。由于作用广泛,且在体内为胆碱
4、酯酶迅速破坏,故除作为药理学研由于作用广泛,且在体内为胆碱酯酶迅速破坏,故除作为药理学研究的工具究的工具(gngj)(gngj)药外,无药外,无临床临床实用价值。实用价值。AchAch在体内选择性差,在体内选择性差,既用于节后胆碱能神经支配的效应器内的既用于节后胆碱能神经支配的效应器内的MM胆碱胆碱受体,也作用于神经节和骨骼肌的受体,也作用于神经节和骨骼肌的N N胆碱受体。胆碱受体。2023/3/72023/3/72 2第二页,共七十四页。n nMM样作用:静脉注射小剂量样作用:静脉注射小剂量样作用:静脉注射小剂量样作用:静脉注射小剂量AchAch即能激动即能激动即能激动即能激动MM胆碱受体,
5、产生胆碱受体,产生胆碱受体,产生胆碱受体,产生与兴奋胆碱能神经节后纤维相似的作用,引起心率减慢与兴奋胆碱能神经节后纤维相似的作用,引起心率减慢与兴奋胆碱能神经节后纤维相似的作用,引起心率减慢与兴奋胆碱能神经节后纤维相似的作用,引起心率减慢(jin(jin mn)mn)、血管舒张、血压下降,支气管和胃肠道平滑肌兴奋,、血管舒张、血压下降,支气管和胃肠道平滑肌兴奋,、血管舒张、血压下降,支气管和胃肠道平滑肌兴奋,、血管舒张、血压下降,支气管和胃肠道平滑肌兴奋,瞳孔括约肌和睫状肌收缩以及腺体分泌增加等。瞳孔括约肌和睫状肌收缩以及腺体分泌增加等。瞳孔括约肌和睫状肌收缩以及腺体分泌增加等。瞳孔括约肌和睫
6、状肌收缩以及腺体分泌增加等。n nNN样作用:剂量大时,样作用:剂量大时,样作用:剂量大时,样作用:剂量大时,AchAch也能激动也能激动也能激动也能激动NN胆碱受体,引起节后胆碱受体,引起节后胆碱受体,引起节后胆碱受体,引起节后胆碱能神经和去甲肾上腺素能神经同时兴奋。即:许多器胆碱能神经和去甲肾上腺素能神经同时兴奋。即:许多器胆碱能神经和去甲肾上腺素能神经同时兴奋。即:许多器胆碱能神经和去甲肾上腺素能神经同时兴奋。即:许多器官是由胆碱能和去甲肾上腺素能神经双重支配的。官是由胆碱能和去甲肾上腺素能神经双重支配的。官是由胆碱能和去甲肾上腺素能神经双重支配的。官是由胆碱能和去甲肾上腺素能神经双重支
7、配的。n n例如,在胃肠道、膀例如,在胃肠道、膀例如,在胃肠道、膀例如,在胃肠道、膀胱胱胱胱平滑肌和腺体是以胆碱能神经占优势,平滑肌和腺体是以胆碱能神经占优势,平滑肌和腺体是以胆碱能神经占优势,平滑肌和腺体是以胆碱能神经占优势,而心肌收缩和小血管方面则以去甲肾上腺素能神经占优势。而心肌收缩和小血管方面则以去甲肾上腺素能神经占优势。而心肌收缩和小血管方面则以去甲肾上腺素能神经占优势。而心肌收缩和小血管方面则以去甲肾上腺素能神经占优势。n n药理作用药理作用2023/3/72023/3/73 3第三页,共七十四页。n n在大剂量(jling)(jling)Ach作用下,胆碱能神经占优势,全部神经节
8、(N1胆碱受体)兴奋的结果是胃肠道、膀胱等器官的平滑肌兴奋,腺体分泌增加,心肌收缩力加强,小血管收缩,血压升高。n nAch还激动运动神经终板上的N2胆碱受体,表现为骨骼肌兴奋。过大剂量的Ach很易使神经节从兴奋转入抑制。2023/3/72023/3/74 4第四页,共七十四页。n n卡巴胆碱(carbachol)n n卡巴胆碱药理作用与Ach相似,但不易被AchE水解(shuji)(shuji),故作用时间较长。由于体内作用广泛,选择性较差,副作用较多,很少全身给药。目前主要用于局部滴眼以治疗青光眼。n n醋甲胆碱(methacholine)n n可被AchE水解,但水解较慢,故作用较长。对
9、心血管系统作用明显,副作用多。临床主要用于口腔粘膜干燥。2023/3/72023/3/75 5第五页,共七十四页。二、二、二、二、M M M M受体激动药受体激动药受体激动药受体激动药毛果芸香碱毛果芸香碱(pilocarpine,(pilocarpine,匹鲁卡品匹鲁卡品):从美洲植物从美洲植物-毛果云香叶子中提取的一毛果云香叶子中提取的一种生物碱。叔胺,水溶液中稳定。种生物碱。叔胺,水溶液中稳定。n n 药理作用药理作用 作用机制:选择性作用机制:选择性(直接直接)激动激动M M受体,产受体,产生生M M样作用。对眼睛样作用。对眼睛(yn jing)(yn jing)和腺体的作和腺体的作用明
10、显,对心血管的影响小。用明显,对心血管的影响小。2023/3/72023/3/76 6第六页,共七十四页。n n1.对眼睛的作用n n(1)缩瞳:n n虹膜内有两种平滑肌,一种虹膜内有两种平滑肌,一种(y zhn)(y zhn)是瞳孔括约肌,受胆碱能神经是瞳孔括约肌,受胆碱能神经支配,兴奋时瞳孔括约肌收缩,瞳孔缩小;另一种支配,兴奋时瞳孔括约肌收缩,瞳孔缩小;另一种(y zhn)(y zhn)是瞳孔是瞳孔开大肌,受去甲肾上腺素能神经支配,兴奋时瞳孔开大肌向外周开大肌,受去甲肾上腺素能神经支配,兴奋时瞳孔开大肌向外周收缩,瞳孔扩大。收缩,瞳孔扩大。毛果芸香碱兴奋瞳孔虹膜括约肌上的毛果芸香碱兴奋瞳
11、孔虹膜括约肌上的MM受体,使虹膜括约肌收缩,瞳孔缩受体,使虹膜括约肌收缩,瞳孔缩小。小。n n 2023/3/72023/3/77 7第七页,共七十四页。n n(2)降低眼内压n n房水产生(chnshng)(chnshng)及回流房水是从睫状体上皮细胞分泌及血管渗出而产生,经瞳孔流入前房,到达前房角间隙,主要(zhyo)经滤帘(小梁网)流入巩膜静脉窦,最后进入血循环。如果房水回流受阻,使眼内压升高,将导致青光眼。2023/3/72023/3/78 8第八页,共七十四页。n n(2)降低(jingd)(jingd)眼内压毛果芸香(ynxing)碱可通过缩瞳作用使虹膜向中心拉紧,虹膜根部变薄,从
12、而使处在虹膜周围部分的前房角间隙扩大,房水易于通过滤帘及巩膜静脉窦而进入循环,结果使眼内压下降。2023/3/72023/3/79 9第九页,共七十四页。n n(3)调节痉挛n n使睫状肌M受体兴奋,睫状肌收缩,睫状肌向眼中心(zhngxn)(zhngxn)部方向拉紧,悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度增大,近物清楚,远物模糊。称调节痉挛。n n n n 睫状肌n n n n 悬韧带n n n n 2023/3/72023/3/71010第十页,共七十四页。2023/3/72023/3/71111第十一页,共七十四页。n n2.2.对腺体作用对腺体作用n n皮下注射皮下注射1015mg1015mg
13、毛果芸香碱,激动腺体的毛果芸香碱,激动腺体的MM胆碱受体,胆碱受体,可明显增加汗腺可明显增加汗腺(hnxin)(hnxin)、唾液腺的分泌。、唾液腺的分泌。2023/3/72023/3/71212第十二页,共七十四页。临床应用临床应用 n n1.1.青光眼青光眼 毛果芸香毛果芸香(ynxing)(ynxing)碱是青光眼首选药物。碱是青光眼首选药物。n n特点:作用快、温和、短暂,刺激性小,渗透性好。n n2.虹膜炎n n与扩瞳药交替使用,防止虹膜与晶状体粘连。n n3.口腔干燥n n口服增加唾液腺的分泌,可治疗颈部放疗后的口腔干燥。2023/3/72023/3/71313第十三页,共七十四页
14、。n n不良反应n n眼科局部用药无明显不良反应。剂量过大或口服给药时可出现M受体过度兴奋的症状,如汗腺(hnxin)(hnxin)分泌、哮喘、恶心等。可用阿托品对抗。2023/3/72023/3/71414第十四页,共七十四页。三、三、N胆碱受体激动胆碱受体激动(jdng)(jdng)药药n n 烟碱(Nicotine,尼古丁)n n烟碱是烟叶(tobacco)中的主要成分。国产晒烟中含烟碱38%,经加工(ji gng)(ji gng)制成烤烟后含烟碱12%。2023/3/72023/3/71515第十五页,共七十四页。n n药理作用n n小剂量激动,大剂量阻断(z dun)(z dun)受
15、体。n n1、对N1受体兴奋n n2、对N2受体兴奋n n3、长期吸烟与许多疾病有关:肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。2023/3/72023/3/71616第十六页,共七十四页。第七章第七章 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药胆碱酯酶(ChE)1 1、乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶(真性胆碱酯酶,真性胆碱酯酶,真性胆碱酯酶,真性胆碱酯酶,AChE)AChE)主要存在于胆碱能神经末梢突触间隙主要存在于胆碱能神经末梢突触间隙主要存在于胆碱能神经末梢突触间隙主要存在于胆碱能神经末梢突触间隙(jin x)(jin x),特别是运动神经终,特别是运动神经终,特别是运动神经终,特别
16、是运动神经终板突触后膜的皱摺中聚集较多。板突触后膜的皱摺中聚集较多。板突触后膜的皱摺中聚集较多。板突触后膜的皱摺中聚集较多。2 2、丁酰胆碱酯酶(假性胆碱酯酶)、丁酰胆碱酯酶(假性胆碱酯酶)、丁酰胆碱酯酶(假性胆碱酯酶)、丁酰胆碱酯酶(假性胆碱酯酶)假性胆碱酯酶广泛存在于神经胶质细胞、血浆、肝、肾、肠中。对假性胆碱酯酶广泛存在于神经胶质细胞、血浆、肝、肾、肠中。对假性胆碱酯酶广泛存在于神经胶质细胞、血浆、肝、肾、肠中。对假性胆碱酯酶广泛存在于神经胶质细胞、血浆、肝、肾、肠中。对AchAch的特异性较低,假性胆碱酯酶可水解其他胆碱酯类,如琥珀胆碱。的特异性较低,假性胆碱酯酶可水解其他胆碱酯类,如
17、琥珀胆碱。的特异性较低,假性胆碱酯酶可水解其他胆碱酯类,如琥珀胆碱。的特异性较低,假性胆碱酯酶可水解其他胆碱酯类,如琥珀胆碱。2023/3/72023/3/71717第十七页,共七十四页。Glu:Glu:谷氨酸谷氨酸谷氨酸谷氨酸 Ser:Ser:丝氨酸丝氨酸丝氨酸丝氨酸 His:His:组氨酸组氨酸组氨酸组氨酸 1、胆碱酯酶蛋白分子表面、胆碱酯酶蛋白分子表面的活性中心有两个能与乙酰的活性中心有两个能与乙酰胆碱结合的部位,即胆碱结合的部位,即带负带负电荷的阴离子部位和酯电荷的阴离子部位和酯解部位解部位。2、酯解部位含有一个由、酯解部位含有一个由丝氨酸的羟基构成的酸丝氨酸的羟基构成的酸性作用点和一
18、个由组氨性作用点和一个由组氨酸咪唑环构成的碱性作酸咪唑环构成的碱性作用点,用点,两者通过两者通过(tnggu)氢氢键结合,增强了丝氨酸羟基键结合,增强了丝氨酸羟基的亲核活性,使之易于与乙的亲核活性,使之易于与乙酰胆碱结合酰胆碱结合。胆碱酯酶的结构胆碱酯酶的结构(jigu)基基础:础:2023/3/72023/3/71818第十八页,共七十四页。胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程可分胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程可分为三个步骤:为三个步骤:乙酰胆碱分子结构中带正电荷的季铵阳离乙酰胆碱分子结构中带正电荷的季铵阳离子基团,以静电引力与胆碱酯酶的阴离子部子基团,以静电引力与胆碱酯酶的阴离子部位相结合;同时乙酰胆碱
19、分子中的羰基位相结合;同时乙酰胆碱分子中的羰基(tn j)碳与胆碱酯酶酯解部位的丝氨酸的羟基以碳与胆碱酯酶酯解部位的丝氨酸的羟基以共价键形式结合,形成乙酰胆碱和胆碱酯酶共价键形式结合,形成乙酰胆碱和胆碱酯酶的复合物。的复合物。乙酰胆碱与胆碱酯酶复合物裂解成胆乙酰胆碱与胆碱酯酶复合物裂解成胆碱和乙酰化胆碱酯酶。碱和乙酰化胆碱酯酶。乙酰化胆碱酯酶迅速水解,分离出乙酸,酶的乙酰化胆碱酯酶迅速水解,分离出乙酸,酶的活性恢复。活性恢复。2023/3/72023/3/71919第十九页,共七十四页。n n抗胆碱酯酶药:能与胆碱酯酶结合,抑 制胆碱酯酶活性的一类药物(yow)(yow)。n n 易逆性抗胆碱
20、酯酶药:n n 新斯的明等n n抗胆碱酯酶药n n 难逆性抗胆碱酯酶药:n n 有机磷酸酯类药2023/3/72023/3/72020第二十页,共七十四页。作用机理:抗胆碱酯酶药类似乙酰胆碱,能与胆碱酯酶结合,但结合较牢固,水解较慢,使酶失去活性,导致(dozh)胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱大量堆积,表现出M及N样作用。2023/3/72023/3/72121第二十一页,共七十四页。n n 新斯的明新斯的明n n易逆性抗胆碱酯酶药易逆性抗胆碱酯酶药易逆性抗胆碱酯酶药易逆性抗胆碱酯酶药n n 体内过程体内过程体内过程体内过程 n n1 1、具有季胺基团,不通过血脑屏障,无、具有季胺基团,不通过血
21、脑屏障,无、具有季胺基团,不通过血脑屏障,无、具有季胺基团,不通过血脑屏障,无 中枢作中枢作中枢作中枢作 用;不透过角膜,用;不透过角膜,用;不透过角膜,用;不透过角膜,对眼睛无明显对眼睛无明显对眼睛无明显对眼睛无明显(mngxin)(mngxin)作用。作用。作用。作用。n n2 2、口服吸收差,口服剂量比皮下注射剂量大、口服吸收差,口服剂量比皮下注射剂量大、口服吸收差,口服剂量比皮下注射剂量大、口服吸收差,口服剂量比皮下注射剂量大1010倍以上。临床可采用皮下倍以上。临床可采用皮下倍以上。临床可采用皮下倍以上。临床可采用皮下或肌肉注射,静脉注射有一定危险性。注射后或肌肉注射,静脉注射有一定
22、危险性。注射后或肌肉注射,静脉注射有一定危险性。注射后或肌肉注射,静脉注射有一定危险性。注射后510min510min起作起作起作起作 用,维持用,维持用,维持用,维持0.51h0.51h。n n3 3、体内被血浆中的胆碱酯酶水解而失活。、体内被血浆中的胆碱酯酶水解而失活。、体内被血浆中的胆碱酯酶水解而失活。、体内被血浆中的胆碱酯酶水解而失活。N,N,N-三甲基三甲基-2-(二甲(二甲(r ji)氨基)甲酰氧基氨基)甲酰氧基苯胺苯胺2023/3/72023/3/72222第二十二页,共七十四页。n n 药理作用药理作用 n n1、可逆地可逆地抑制抑制AchEAchE,使,使AchAch增加增加
23、,产生乙酰胆碱的乙酰胆碱的MM和和N N样作用。样作用。对心血管、腺体、眼和支气管平滑肌作用较弱,对胃肠道和膀胱平滑肌有较强的兴奋作用;而对骨骼肌的兴平滑肌有较强的兴奋作用;而对骨骼肌的兴奋作用最强奋作用最强 。n n2 2、直接激动直接激动N N2 2受体受体。n n3 3、促进运动促进运动(yndng)(yndng)神经末梢释放神经末梢释放AchAch。2023/3/72023/3/72323第二十三页,共七十四页。作用机制:1、新斯的明新斯的明新斯的明新斯的明分子结构中的季铵阳离分子结构中的季铵阳离子以静电引力与胆碱酯酶的阴离子部子以静电引力与胆碱酯酶的阴离子部位相结合;同时位相结合;同
24、时新斯的明新斯的明新斯的明新斯的明分子中的羰基分子中的羰基碳与胆碱酯酶酯解部位的丝氨酸的羟基以共碳与胆碱酯酶酯解部位的丝氨酸的羟基以共价键形式结合,形成价键形式结合,形成(xngchng)新斯的明新斯的明-胆碱酯酶胆碱酯酶的复合物。的复合物。2、新斯的明新斯的明-胆碱酯酶胆碱酯酶复合物裂解成复合物裂解成3-羟基苯甲基胺和二甲胺基甲酰化胆碱酯酶。羟基苯甲基胺和二甲胺基甲酰化胆碱酯酶。3、二甲胺基甲酰化胆碱酯酶水解缓慢,胆、二甲胺基甲酰化胆碱酯酶水解缓慢,胆碱酯酶较长时间受到抑制,使内源性胆碱酯碱酯酶较长时间受到抑制,使内源性胆碱酯酶大量积聚而产生明显的乙酰胆碱生物学效酶大量积聚而产生明显的乙酰胆
25、碱生物学效应。应。4、二甲胺基甲酰化胆碱酯酶水解后脱掉、二甲胺基甲酰化胆碱酯酶水解后脱掉二甲胺基甲酰基,分离出二甲胺基甲酸,二甲胺基甲酰基,分离出二甲胺基甲酸,酶的活性恢复。酶的活性恢复。2023/3/72023/3/72424第二十四页,共七十四页。n n 临床应用临床应用 n n1 1、重症肌无力:、重症肌无力:、重症肌无力:、重症肌无力:主要特征是肌肉经过短暂重复的活动后,出现肌无力主要特征是肌肉经过短暂重复的活动后,出现肌无力主要特征是肌肉经过短暂重复的活动后,出现肌无力主要特征是肌肉经过短暂重复的活动后,出现肌无力症状。皮下或肌内注射新斯的明后,约经症状。皮下或肌内注射新斯的明后,约
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