基因突变的分子基础.ppt

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1、自发突变自发突变(spontaneous mutation)：在自然状况下产生的：在自然状况下产生的突变。突变。诱发突变诱发突变（induced mutaion）：有机体暴露在诱变剂中引起的有机体暴露在诱变剂中引起的遗传物质改变。遗传物质改变。（1）转换转换（transitions）：）：一个嘌呤被另一个嘌呤一个嘌呤被另一个嘌呤替换，或一个嘧啶被另一个嘧啶替换。替换，或一个嘧啶被另一个嘧啶替换。（2）颠换颠换（transversions）一个嘧啶被一个嘌呤所一个嘧啶被一个嘌呤所替换，或反过来。替换，或反过来。（一（一）自发突变自发突变(spontaneous mutation)1.DNA复制中

2、的错误复制中的错误 一个碱基对被另一个碱基对替换造成的一个碱基对被另一个碱基对替换造成的DNA水平的改变成为水平的改变成为碱基替换碱基替换（base subtitution）（3）移码突变）移码突变增加或减少一个或几个碱基所造成的突变。增加或减少一个或几个碱基所造成的突变。大片段碱基的缺失或重复，如大片段碱基的缺失或重复，如E.coli乳糖发酵乳糖发酵调节基因调节基因 lac中四碱基重复序列。中四碱基重复序列。（4）缺失和重复）缺失和重复野生型野生型:5GTCTGGCTGGCTGGC3突变型突变型FS5:5GTCTGGCTGGCTGGCTGGC3突变型突变型FS2:5GTCTGGCTGGC3突

3、变热点突变热点（hot spots）：）：一个基因中比其它位点更容一个基因中比其它位点更容易突变的位点。易突变的位点。（1）脱嘌呤）脱嘌呤（depurination）：由于碱基和脱氧：由于碱基和脱氧核糖间的核糖间的糖苷键糖苷键受到破坏受到破坏,从而引起一个鸟嘌从而引起一个鸟嘌呤或腺嘌呤从呤或腺嘌呤从DNA分子上脱落下来分子上脱落下来.2.自发损伤（自发损伤（spontaneous lesions）（2）脱氨基）脱氨基(deamination)：C脱氨基变成脱氨基变成U；A脱氨基变成脱氨基变成H，造成转换。造成转换。AT HT HC HC AT GC GC GU AUAU GC AT活泼氧化物如

4、活泼氧化物如超氧基（超氧基（O2-），），过氧化氢过氧化氢（H2O2），），氢氧基（氢氧基（-OH）对对DNA本身的氧本身的氧化损伤，也能引起突变。化损伤，也能引起突变。（3）氧化性损伤碱基）氧化性损伤碱基（oxidatively damaged bases）5-溴尿嘧啶溴尿嘧啶（BU）是是胸腺嘧啶胸腺嘧啶(T)的结构类似物，的结构类似物，5-BU有酮式和烯醇式两种异构体。有酮式和烯醇式两种异构体。酮式结构易与酮式结构易与A配对；烯醇式结构易与配对；烯醇式结构易与G配对。配对。（二（二）诱发突变诱发突变(induced mutaion)1.诱变机制诱变机制（1）碱基类似物：）碱基类似物：AG2

5、-氨基嘌呤氨基嘌呤(2-AP)是腺嘌呤的类似物，是腺嘌呤的类似物，有正常状态和稀有状态两种异构体，有正常状态和稀有状态两种异构体，可分别与可分别与T和和C配对结合配对结合。当当2-AP掺入到掺入到 DNA复制中时，由于其异构体复制中时，由于其异构体的变换而导致的变换而导致A T G C烷化剂烷化剂如如甲黄酸乙脂甲黄酸乙脂（EMS）,亚硝基胍亚硝基胍（NG）和芥和芥子气等，它们的作用是子气等，它们的作用是使使DNA中的碱基发生烷化作中的碱基发生烷化作用用。（2）特异性错配：）特异性错配：某些诱变剂并不掺入某些诱变剂并不掺入DNA，而是通过改变而是通过改变碱基结构使碱基错配。碱基结构使碱基错配。烷

6、化剂烷化剂的另一作用是的另一作用是脱嘌呤脱嘌呤，造成转换、颠换、断，造成转换、颠换、断裂或其他突变裂或其他突变EMS使使G的的第第6位位烷烷化化，产产生生的的O-6-E-G和和T配配对对，导导致致G C对转换成对转换成A T对对。EMS使使T的第的第4位上烷化，位上烷化，产生的产生的O-4-E-T和和G配对，配对，导致导致T A对转换成对转换成C G。吖啶类染料吖啶类染料:吖啶橙、吖啶黄素、原黄素等碱基对的类吖啶橙、吖啶黄素、原黄素等碱基对的类似物似物可嵌入到可嵌入到DNA双链或单链的碱基对之间，能引起单个双链或单链的碱基对之间，能引起单个碱基对的插入或缺失，造成碱基对的插入或缺失，造成移码突

7、变移码突变。（3）嵌合剂的致突变作用：）嵌合剂的致突变作用：原黄素原黄素吖啶橙吖啶橙（4）辐射的诱导作用）辐射的诱导作用同一条单链内，影响复制时与同一条单链内，影响复制时与A的配对，中止复制；的配对，中止复制；双链之间，影响双链变性，并影响复制。双链之间，影响双链变性，并影响复制。A.紫外线紫外线UV:形成嘧啶二聚体，如胸腺嘧啶二聚体，形成嘧啶二聚体，如胸腺嘧啶二聚体，B.电离辐射电离辐射：如：如X-ray、可引起碱基的降解或脱落，可引起碱基的降解或脱落，A变成变成H;C变成变成T，出现转换。出现转换。使鸟嘌呤使鸟嘌呤G脱落，脱落，SOS修复引入修复引入A,造成突变。造成突变。（5）黄曲霉的作

8、用）黄曲霉的作用（1）同义突变同义突变（samesense mutation）不改变氨基酸不改变氨基酸的密码子变化，与密码子的简并性有关的密码子变化，与密码子的简并性有关.如如GAU/GACAsp.（2）错义突变错义突变（missense mutation）碱基替换的结碱基替换的结果引起氨基酸序列的改变果引起氨基酸序列的改变.（3）无义突变无义突变（nonsense mutation）编码区的单碱编码区的单碱基突变导致终止密码子基突变导致终止密码子(UAG/UGA/UAA)的形成的形成,使使 mRNA的翻译提前终止的翻译提前终止,形成不完全的肽链形成不完全的肽链.2.碱基替换的遗传效应碱基替换

9、的遗传效应突变发生在基因编码区：突变发生在基因编码区：含有其他蛋白的结合位点，突变可能会引起某含有其他蛋白的结合位点，突变可能会引起某些蛋白的结合造成影响，从而影响蛋白的表达。些蛋白的结合造成影响，从而影响蛋白的表达。突变发生在基因非编码区：突变发生在基因非编码区：动态突变动态突变：是在基因的编码区、：是在基因的编码区、3或或5-UTR、启动子区、内含子区出现启动子区、内含子区出现三核苷酸重复，及其三核苷酸重复，及其他长短不同的小卫星、微卫星序列的重复拷贝他长短不同的小卫星、微卫星序列的重复拷贝数数，在减数分裂活体细胞的有丝分裂过程中发，在减数分裂活体细胞的有丝分裂过程中发生扩增而生扩增而造成

10、遗传物质的不稳定状态造成遗传物质的不稳定状态。（三（三）动态突变动态突变(dynamic mutaion)这种三核苷酸重复拷贝数增加，不仅可这种三核苷酸重复拷贝数增加，不仅可发生在上代的发生在上代的生殖细胞生殖细胞中而遗传给下一中而遗传给下一代，而且在当代的代，而且在当代的体细胞体细胞中也可发生，中也可发生，并同样具有表型效应。并同样具有表型效应。一个个体的不同类型细胞或同一类型的一个个体的不同类型细胞或同一类型的不同细胞中，三核苷酸重复拷贝数也可不同细胞中，三核苷酸重复拷贝数也可以是不同的。以是不同的。重复拷贝数改变后的基因的可突变性重复拷贝数改变后的基因的可突变性(mutability)，

11、将不同于拷贝数改变前的基因。将不同于拷贝数改变前的基因。这不同于以往发现的基因突变。这不同于以往发现的基因突变。过去观察到的基因突变体仍然有着与其上代相过去观察到的基因突变体仍然有着与其上代相同的突变率，突变率是很低的，而且变动是很同的突变率，突变率是很低的，而且变动是很小的。小的。比如，编码血纤维原肽比如，编码血纤维原肽(400个氨基酸组成个氨基酸组成)的的基因的突变率，估计是每基因的突变率，估计是每20万年改变一个氨基万年改变一个氨基酸，这些突变可说是酸，这些突变可说是“静止的静止的”。由于三核苷酸扩增突变不同于此，所以称之为由于三核苷酸扩增突变不同于此，所以称之为动态突变动态突变(dyn

12、amic mutation)。动态突变也可动态突变也可称为称为基因组不稳定性基因组不稳定性(genomic instability)。这类突变可造成这类突变可造成基因功能丧失基因功能丧失或或获得异常改变获得异常改变的产物的产物，从而导致多种疾病，最初是在与，从而导致多种疾病，最初是在与人类人类神经系统疾病相关的基因神经系统疾病相关的基因中发现的。中发现的。在在DNA复制时，当模板复制时，当模板DNA含短重复序列时，含短重复序列时，可诱导复制滑动，即模板链及其拷贝发生位置可诱导复制滑动，即模板链及其拷贝发生位置的相对移动，即的相对移动，即滑动错配滑动错配，其结果使部分模板，其结果使部分模板被重复复制或被遗漏，造成重复单位的增加或被重复复制或被遗漏，造成重复单位的增加或减少。减少。动态突变与人类疾病动态突变与人类疾病除了都具有三核苷酸重复数目的异常增加外，除了都具有三核苷酸重复数目的异常增加外，致病基因序列之间没有同源性致病基因序列之间没有同源性。即使都是由即使都是由(CAG)n扩增引起的疾病，但病变仅扩增引起的疾病，但病变仅选择性的累及特定的细胞选择性的累及特定的细胞。遗传早现现象遗传早现现象：，在同一家系中，在传代过程：，在同一家系中，在传代过程中，重复序列拷贝数会逐代累加，子代发病会中，重复序列拷贝数会逐代累加，子代发病会提早，症状也逐代加重。提早，症状也逐代加重。