中国科技大学课件系列：《生物信息学》01.ppt

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1、背景r人类基因组计划人类基因组计划(HumanGenomeProject,HGP)：1990年正式启动，旨在完成人类基年正式启动，旨在完成人类基因组约因组约30亿个碱基的全序列测定。亿个碱基的全序列测定。r海量生物数据的迅速膨胀：海量生物数据的迅速膨胀：DNA、RNA和和蛋白质序列，蛋白质二级结构和三维结构数蛋白质序列，蛋白质二级结构和三维结构数据，蛋白质相互作用数据等。据，蛋白质相互作用数据等。r对大量生物数据的管理、分析和信息化需求对大量生物数据的管理、分析和信息化需求促进了生物信息学的迅速发展。促进了生物信息学的迅速发展。人类基因组计划HGP(Human Genome Project)r

2、由美国由美国NIH和能源部提出和带头，美、英、和能源部提出和带头，美、英、德、法、日、中共同参与的国际合作项目。德、法、日、中共同参与的国际合作项目。r重大国际研究项目：测定人类基因组全部重大国际研究项目：测定人类基因组全部DNA序列，构建人类基因组遗传图谱和物理序列，构建人类基因组遗传图谱和物理图谱。图谱。r1990年：年：正式启动，正式启动，30亿美元。亿美元。r2001年：人类基因组草图公开发表。年：人类基因组草图公开发表。r2003年：美国宣布该项目完成。年：美国宣布该项目完成。生物信息学定义的历史演变r定义一：生物信息学是一门收集、分析遗传数据以及分发给定义一：生物信息学是一门收集、

3、分析遗传数据以及分发给研究机构的新学科（研究机构的新学科（Bioinformatics is a new subject of genetic data collection,analysis and dissemination to the research community）。）。(Dr.Hwa A.Lim，1987)r定义二：生物信息学特指数据库类的工作，包括持久稳固的定义二：生物信息学特指数据库类的工作，包括持久稳固的在一个稳定的地方提供对数据的支持（在一个稳定的地方提供对数据的支持（Bioinformatics refers to database-like activities,

4、involving persistent sets of data that are maintained in a consistent state over essentially indefinite periods of time）。）。(Dr.Hwa A.Lim，1994)r定义三：生物信息学是在大分子方面的概念型的生物学，并定义三：生物信息学是在大分子方面的概念型的生物学，并且使用了信息学的技术，这包括了从应用数学、计算机科学且使用了信息学的技术，这包括了从应用数学、计算机科学以及统计学等学科衍生而来各种方法，并以此在大尺度上来以及统计学等学科衍生而来各种方法，并以此在大尺度上来理

5、解和组织与生物大分子相关的信息。理解和组织与生物大分子相关的信息。(Luscombe,2001)什么是生物信息学？rBioinformatics is the field of science in which biology,computer science,and information technology merge into a single discipline.The ultimate goal of the field is to enable the discovery of new biological insights as well as to create a glo

6、bal perspective from which unifying principles in biology can be discerned.Biology in the 21st century is being transformed from a purely lab-based science to an information science as well.from NCBIs science primer什么是生物信息学？r生物信息学是一门交叉学科，它包含了生生物信息学是一门交叉学科，它包含了生物信息的获取、处理、存储、分发、分析和物信息的获取、处理、存储、分发、分析和解

7、释等在内的所有方面，它综合运用数学、解释等在内的所有方面，它综合运用数学、计算机科学和生物学的各种工具，来阐明和计算机科学和生物学的各种工具，来阐明和理解大量数据所包含的生物学意义。理解大量数据所包含的生物学意义。(美国人类基因组计划第一个五年总结报告，美国人类基因组计划第一个五年总结报告，1995)广义生物信息学观点rBiology may be viewed as the study of transmission of information:from mother cell to daughter cell,from one cell or tissue type to another

8、,from one generation to the next,and from one species to another.This informational viewpoint is termed bioinformatics.r生物学研究可以被看成是研究信息的传递：从生物学研究可以被看成是研究信息的传递：从DNA经转录翻译到蛋白质，从细胞质中到细胞核内，从经转录翻译到蛋白质，从细胞质中到细胞核内，从母细胞到子细胞，从一个细胞或一个组织到另一个母细胞到子细胞，从一个细胞或一个组织到另一个细胞或另一个组织，从一代到下一代，从一个物种细胞或另一个组织，从一代到下一代，从一个物种到另一个物

9、种的进化演变。这种信息论的观点即可到另一个物种的进化演变。这种信息论的观点即可称为生物信息学。称为生物信息学。(Bioinformatic challenges for the next decade(s),David Eisenberg et al.,2006)生物信息学的主要研究内容r生物信息的存储与查询；生物信息的存储与查询；r序列比对；序列比对；r基因预测及基因组分析；基因预测及基因组分析；r分子进化与系统发育分析；分子进化与系统发育分析；rRNA结构预测；结构预测；r蛋白质结构预测；蛋白质结构预测；r分子设计与药物设计；分子设计与药物设计；r生物网络；生物网络；r生物芯片；生物芯片；

10、生物信息学的发展历程r1952年，年，Sanger根据胰岛素蛋白质的测序结果，推断蛋白质是根据胰岛素蛋白质的测序结果，推断蛋白质是排列完美的分子。排列完美的分子。-最早的信息论观点。最早的信息论观点。r1955年，年，Sanger与合作者分别对牛、猪和羊的胰岛素蛋白质进与合作者分别对牛、猪和羊的胰岛素蛋白质进行了测序并做了序列上的比较。行了测序并做了序列上的比较。-最早的序列比对。最早的序列比对。r1962年，鲍林提出分子进化的理论，推测在人中可能存在年，鲍林提出分子进化的理论，推测在人中可能存在50,000100,000个不同的基因个不同的基因/蛋白质。蛋白质。-分子进化理论的奠定。分子进化

11、理论的奠定。r1965年，年，Margaret Dayhoff构建蛋白质序列图谱构建蛋白质序列图谱r1970年，年，Needleman-Wunsch算法：全局优化比对。算法：全局优化比对。r1981年，年，Smith-Waterman算法开发：局部优化比对。算法开发：局部优化比对。r1990年，快速序列相似性搜索工具年，快速序列相似性搜索工具BLAST的开发的开发生物信息学发展过程中的里程碑性事件过去20年的发展状况最早的序列分析：胰岛素蛋白质Insulin Chain A:8-10位存在着不同（牛，位存在着不同（牛，ASV；猪，；猪，TSI；羊，；羊，AGV）(Brown et al.,19

12、55)。Made by GeneDoc不同物种的系统发育分析80年代：DNA序列数据库r1.1974年，年，George I.Bell等人收集等人收集DNA序列，序列，构建构建GenBank数据库。数据库。19821992开发第一开发第一个版本。个版本。r2.1980年，年，EMBL数据库成立。数据库成立。r3.1984年，日本年，日本DDBJ数据库成立。数据库成立。r4.核酸序列数据的去冗余：核酸序列数据的去冗余：Refseq数据库，数据库，对于相同的序列只列一条目录。对于相同的序列只列一条目录。核酸数据库数据的增长获取序列及检索公共数据库r1.NCBI：Entrez的开发，的开发，D.Li

13、pman等人。等人。r2.提供关键字的搜索的方法。提供关键字的搜索的方法。r3.“硬搜索硬搜索”:包含关键字的，完全匹配的结包含关键字的，完全匹配的结果。果。r4.“软搜索软搜索”:与查询内容相关的信息。与查询内容相关的信息。r5.查询内容：基因查询内容：基因/蛋白质的名称、标识符，蛋白质的名称、标识符，文献、蛋白质结构，等等。文献、蛋白质结构，等等。序列比对工具的开发r1.1970年，年，Gibbs AJ 和和 McIntyre GA，点阵法进行氨，点阵法进行氨基酸和核酸的序列比较：当相同的字母在两条序列中基酸和核酸的序列比较：当相同的字母在两条序列中同时出现时，在交叉处置点。同时出现时，在

14、交叉处置点。r2.1970年，年，Needleman-Wunsch，全局优化的序列比，全局优化的序列比对算法：允许匹配、错配和缺失。动态规划的算法：对算法：允许匹配、错配和缺失。动态规划的算法：任务可分割，分成更小的子问题进行解决。任务可分割，分成更小的子问题进行解决。r3.1981年，年，Smith-Waterman，局部优化的序列比对，局部优化的序列比对算法。算法。r4.FASTA&BLAST的开发，启发式优化算法。的开发，启发式优化算法。r5.多序列比对：多序列比对：CLustalW/X,POA,MUSCLE.AGCTAGGAGACTAGGC两条DNA序列的点阵法比较Needleman-

15、Wunsch算法GATCTAGATCA全局优化 vs.局部优化ACTGTTCCGAAAGCCTGAACTACTG100kbp100kbpACGCCTGACTGTTCCGAAAGCCTGAACTACTG100kbp100kbpAC-GCC-TG全局优化ACTGTTCCGAAA-GCCTGAACTACTG100kbp100kbpACGCCTG局部优化数据库中搜索相似序列r通过搜索数据库中相似序列发现基因功能。通过搜索数据库中相似序列发现基因功能。例如反转录病毒编码的致癌基因例如反转录病毒编码的致癌基因v-sis和和v-src通过和模式生物已知遗传或生化信息的基因序列通过和模式生物已知遗传或生化信息

16、的基因序列进行相似性搜索，预测新基因功能。进行相似性搜索，预测新基因功能。rFASTA和和BLASTFASTA:以几个残基长度的以几个残基长度的word为单元进行检为单元进行检索；索；W.Pearson和和D.Lipman开发。开发。BLAST:应用最广泛的序列相似性搜索工具，相应用最广泛的序列相似性搜索工具，相比比FASTA有更多改进，速度更快。有更多改进，速度更快。wPSI-BLAST：位点特异性迭代：位点特异性迭代BLASTwPHI-BLAST：模式发现迭代：模式发现迭代BLAST基于序列信息研究分子进化r1.构建进化树，分析蛋白质的超家族及亚家构建进化树，分析蛋白质的超家族及亚家族分类

17、。族分类。r2.寻找寻找Ortholog(直系同源物直系同源物)或者或者Paralog(旁系同源物旁系同源物)。r3.分子进化树的构建方法：邻接法分子进化树的构建方法：邻接法(Neighbor-Joining),最大简约法最大简约法(Maximum Pasimony)，最大似然性法，最大似然性法(Maximum Likelihood)，以及贝叶斯类算法，以及贝叶斯类算法(MCMC)。r4.构建进化树的第一步：可靠的多序列比对。构建进化树的第一步：可靠的多序列比对。RNA二级结构的预测r1.RNA分子中，如果存在重复且反向互补，分子中，如果存在重复且反向互补，则可以形成发卡结构。则可以形成发卡结

18、构。r2.动态规划法：最多配对的碱基对。动态规划法：最多配对的碱基对。r3.应用：构建应用：构建RNA分子数据库。分子数据库。RNA的发卡二级结构蛋白质结构预测r大量序列已知大量序列已知vs.少量结构解析少量结构解析r实验方法测定：实验方法测定：X射线晶体学，核磁共振等射线晶体学，核磁共振等r三级结构主要由一级序列决定。三级结构主要由一级序列决定。r蛋白质折叠的类型相对有限蛋白质折叠的类型相对有限(1,000)。r蛋白质二级结构的预测蛋白质二级结构的预测-三级结构预测三级结构预测基因芯片A.抽提样本抽提样本RNA，反转录成，反转录成cDNA，荧光染料，荧光染料标记，标记量与标记，标记量与RNA

19、约成正比；约成正比；B.DNA样品与芯片上探针杂交；样品与芯片上探针杂交；C.扫描芯片，测定荧光强度，评估检测样与扫描芯片，测定荧光强度，评估检测样与对照样的基因表达量变化；对照样的基因表达量变化；生物信息学的过去、现在和未来生物信息学：学科交叉生物信息学的相关知识储备r1.生物学背景：生物学背景：e.g.,分子生物学、细胞生物分子生物学、细胞生物学、发育生物学、生物化学，学、发育生物学、生物化学，r2.数学知识：概率论与统计学等数学知识：概率论与统计学等r3.算法及编程能力：算法及编程能力：JAVA,Perl/Python，PHP+MySQL,生物信息学的常用算法与方法r动态规划算法动态规划

20、算法(Dynamicprogramming)；r贝叶斯统计贝叶斯统计(bayesianstatistic)；r人工神经网络人工神经网络(ANNs)；r马尔可夫模型和隐马尔科夫模型马尔可夫模型和隐马尔科夫模型(HMM)；r遗传算法遗传算法(GeneticAlgorithm)；r蒙特卡洛方法蒙特卡洛方法(MonteCarlo)；r模拟退火算法模拟退火算法(SimulatedAnnealing)；r支持向量机支持向量机(SVM);科研机构及网络资源中心rNCBI：美国国立卫生研究院美国国立卫生研究院NIH下属国立下属国立生物技术信息中心生物技术信息中心NCBI。rEMBnet：欧洲分子生物学网络：欧

21、洲分子生物学网络rEMBL-EBI：欧洲分子生物学实验室下属欧：欧洲分子生物学实验室下属欧洲生物信息学研究所。洲生物信息学研究所。rExPASy:(ExpertProteinAnalysisSystem)瑞士生物信息研究所瑞士生物信息研究所SIB下属的蛋下属的蛋白质分析专家系统；白质分析专家系统；科研机构及网络资源中心rBioinformaticsLinksDirectory：r各种数据库等各种数据库等如如PDB(ProteinDataBank)UniProt数据库数据库r软件资源：软件资源：国内生物信息中心举例rCBIPKU：北京大学生物信息中心：北京大学生物信息中心 rBioSino：中国

22、生物信息：中国生物信息 中国科学院上海生命科学院生物信息中心中国科学院上海生命科学院生物信息中心r上海生物信息技术研究中心上海生物信息技术研究中心 生物信息学的相关杂志研究生物信息学的一般步骤r1.确立研究的生物学体系。例如：生物芯片数据分确立研究的生物学体系。例如：生物芯片数据分析；蛋白质三级结构与功能；析；蛋白质三级结构与功能；r2.确定研究的问题。已有哪些计算方面的工作？是确定研究的问题。已有哪些计算方面的工作？是否需要实验的支持？否需要实验的支持？r3.构建生物学构建生物学/数学模型，例如：数学模型，例如：ligand结合位点的结合位点的预测，构建特异性识别位点的结构模式模型。预测，构

23、建特异性识别位点的结构模式模型。r4.计算方法的选择或开发：计算方法的选择或开发：HMM,SVM,ANN或新或新方法。方法。r5.计算结果分析，与同类工具做比较。构建相应的计算结果分析，与同类工具做比较。构建相应的数据库数据库/软件软件/在线网站等。在线网站等。r6.扩展及应用：有哪些用处？扩展及应用：有哪些用处？计算生物学 vs.生物信息学r计算生物学计算生物学（Computational Biology）：根据美国国家卫生研究所（根据美国国家卫生研究所（NIH）的定义，）的定义，它是指开发和应用数据分析及理论的方法、它是指开发和应用数据分析及理论的方法、数学建模和计算机仿真技术，用于生物学

24、、数学建模和计算机仿真技术，用于生物学、行为学和社会群体系统的研究的一门学科。行为学和社会群体系统的研究的一门学科。r生物信息学主要侧重于对生物学信息的存贮、生物信息学主要侧重于对生物学信息的存贮、分析处理、有效信息和知识的提取方面。分析处理、有效信息和知识的提取方面。r计算生物学侧重于使用计算技术研究生物学计算生物学侧重于使用计算技术研究生物学问题。问题。“生物信息学和计算生物学”计划rNIH于于2003年形成了一个通向生命科学未来年形成了一个通向生命科学未来的的“中长期发展规划中长期发展规划”-国立卫生研究院路线国立卫生研究院路线图（图（NIHRoadmap）。）。NIH路线图中启动路线图

25、中启动了一个了一个“生物信息学和计算生物学生物信息学和计算生物学”计划，希计划，希望通过这个项目的实施而铺设一条通向生命望通过这个项目的实施而铺设一条通向生命科学未来的科学未来的“信息高速公路信息高速公路”。该项目计划从。该项目计划从2004年开始，建立数个年开始，建立数个“国立生物医学计算国立生物医学计算中心中心”，以便开发相关软件和数据管理工具。，以便开发相关软件和数据管理工具。参考教材r生物信息学：序列与基因组分析，生物信息学：序列与基因组分析，(第二版第二版)，DavidW.Mount，科学出版社，科学出版社r生物信息学，生物信息学，DRWesthead，JHParish，RMTwyman，科学出版社，科学出版社r生物信息学，许忠能生物信息学，许忠能主编主编赵伟赵伟熊鹏熊鹏注：本课程部分幻灯片整理自公共资源或注：本课程部分幻灯片整理自公共资源或Prof.YuXue&JianRenPPT，特致谢！，特致谢！