帕金森病进展分析解析.ppt

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1、帕金森病进展帕金森病的历史 TT18171817年，英国医师年，英国医师James Parkinson James Parkinson TT18921892年年CharcotCharcot首次提出帕金森病首次提出帕金森病（PakinsonsPakinsons disease disease，PDPD）TT19121912年发现年发现LewyLewy小体小体TT19191919年年TretiakoffTretiakoff发现黑质细胞丢失发现黑质细胞丢失TT19291929年年EconomaEconoma报告脑炎后报告脑炎后PDPDTT19491949年年MjonesMjones提出提出PDPD与

2、遗传有关与遗传有关TT19601960年年HornykiewizHornykiewiz发现发现PDPD病人脑内病人脑内ADAD缺乏缺乏TT19621962年年BarbeauBarbeau发现左旋多巴可改善发现左旋多巴可改善PDPD症状症状TT19831983年年LangstonLangston发现发现MPTPMPTP可引起可引起PDPD综合征综合征TT19971997年发现年发现-Synuclein-Synuclein基因突变基因突变TT19981998年发现年发现ParkinParkin基因突变可致早发性常染基因突变可致早发性常染色体隐性遗传家族性色体隐性遗传家族性PDPDPD流行病学n n

3、PD发病率（单位：/10万人）吸烟者PD发病率低1.1.尼古丁是吡啶衍生物，可竞争性抑制尼古丁是吡啶衍生物，可竞争性抑制MPTPMPTP吸收，香烟中的吸收，香烟中的4-4-苯吡啶可保护动物免受苯吡啶可保护动物免受MPTPMPTP损害损害2.2.吸烟者血小板吸烟者血小板MAO-BMAO-B活性较不吸烟者低活性较不吸烟者低25%25%3.3.吸烟能诱导体内某些解毒酶活性吸烟能诱导体内某些解毒酶活性PD的病因与发病机制病因病因病因不明，目前认为环境毒素病因不明，目前认为环境毒素（MPTPMPTP）作用于有遗传基因缺陷的易作用于有遗传基因缺陷的易感个体而发病。感个体而发病。老龄化也是重要原因老龄化也是

4、重要原因发病机制发病机制(DA(DA神经元缺失神经元缺失):):氧化应激学说氧化应激学说线粒体功能障碍学说线粒体功能障碍学说细胞调亡学说细胞调亡学说遗传易感个体遗传易感个体PD与氧化应激反应MPTPMPTP是一种脂溶性化工原料，改变镇痛药生产条是一种脂溶性化工原料，改变镇痛药生产条件而产生，进入胶质细胞经件而产生，进入胶质细胞经MAO-BMAO-B氧化为毒性氧化为毒性MPPMPP+，由由DADA载体进入载体进入DADA神经元，抑制线粒体复神经元，抑制线粒体复合体合体I I活性，导致氧化应激反应，产生大量氧化产活性，导致氧化应激反应，产生大量氧化产物损伤物损伤DADA神经元神经元DADA内源性毒

5、性作用：内源性毒性作用：DADA自动氧化产生自由基等毒自动氧化产生自由基等毒性物质性物质 DA代谢DA合成DA代谢PD神经病理光镜：黑质背侧致密部黑色素神经元减少。光镜：黑质背侧致密部黑色素神经元减少。LewyLewy小体：小体：HEHE染色在黑质、兰斑、迷走神经背染色在黑质、兰斑、迷走神经背核、无名质中的溃变细胞和部分存活的神经元核、无名质中的溃变细胞和部分存活的神经元内发现嗜酸性包涵体内发现嗜酸性包涵体LewyLewy小体。小体。PDPD是恒定出现是恒定出现LewyLewy小体的唯一疾病小体的唯一疾病PD临床表现多于多于5050岁后发病，男多于女，起病慢，进岁后发病，男多于女，起病慢，进展

6、缓慢展缓慢主要的临床表现：主要的临床表现：1.1.震颤震颤2.2.肌强直肌强直3.3.运动障碍运动障碍4.4.植物神经症状植物神经症状5.5.其它其它PD的诊断诊断标准诊断标准，具有下列特征三项以上：，具有下列特征三项以上：1.1.起病：一个或多个肢体运动缓慢；起病：一个或多个肢体运动缓慢；2.2.明显单侧分布形式；明显单侧分布形式；3.3.铅管样或齿轮状肌强直；铅管样或齿轮状肌强直；4.4.治疗治疗2 2个月内对个月内对L-L-多巴反应良好多巴反应良好排除排除PDPD综合征综合征影像学检查影像学检查左旋多巴试验、阿朴吗啡试验左旋多巴试验、阿朴吗啡试验PD的鉴别诊断1.1.良性震颤良性震颤2.

7、2.多发性脑梗塞多发性脑梗塞3.3.AlzheimerAlzheimer病伴锥体外系症状病伴锥体外系症状4.4.多系统萎缩多系统萎缩5.5.进行性核上性麻痹进行性核上性麻痹6.6.弥漫性弥漫性LewyLewy体病体病7.7.皮质纹状体变性皮质纹状体变性8.8.其它：药物性、肿瘤性、血管性、其它：药物性、肿瘤性、血管性、炎症性等炎症性等PD的影像学改变CTCT：无特征性无特征性高磁场高磁场MRIMRI：T2T2相壳核后外侧出现低信号区，由相壳核后外侧出现低信号区，由铁含量增加所致铁含量增加所致PETPET：1.1.DADA受体功能显像受体功能显像2.2.DADA突触前功能显像突触前功能显像3.3

8、.PDPD无葡萄糖代谢率变化，而无葡萄糖代谢率变化，而PDPD综合征明显下综合征明显下降降SPECTSPECT进行性核上性麻痹（PSP）是中老年人少见的中枢性变性疾病。平均年龄是中老年人少见的中枢性变性疾病。平均年龄5555岁，岁，本病易误诊为本病易误诊为PDPD。主要病理改变在锥体外系、主要病理改变在锥体外系、颅神经核，表现神经细胞变性减少，神经元纤维缠颅神经核，表现神经细胞变性减少，神经元纤维缠结，神经元空泡变性，胶质细胞增生。结，神经元空泡变性，胶质细胞增生。临床特征：1.1.进行性核上性眼肌麻痹进行性核上性眼肌麻痹2.2.全身轴性肌张力增高全身轴性肌张力增高3.3.后期球麻痹后期球麻痹

9、进行性核上性麻痹（PSP）多系统萎缩1.1.原发性直立性低血压原发性直立性低血压2.2.橄榄桥脑小脑变性橄榄桥脑小脑变性3.3.纹状体黑质变性纹状体黑质变性多系统萎缩临床表现：临床表现：1.1.植物神经症状植物神经症状2.2.小脑性共济失调小脑性共济失调3.3.PDPD症状群症状群4.4.锥体束征、球麻痹锥体束征、球麻痹5.5.精神障碍精神障碍6.6.CTCT、MRMR脑萎缩、小脑中脚、脑桥基底部变脑萎缩、小脑中脚、脑桥基底部变性，脱髓鞘见长性，脱髓鞘见长T1T1、T2T2信号信号血管性PD综合征特点：特点：1.1.病人多有高血压、糖尿病或反复甲亢史病人多有高血压、糖尿病或反复甲亢史2.2.起

10、病可急可缓、可隐匿起病可急可缓、可隐匿3.3.体征：少有震颤，常见锥体束征及假性体征：少有震颤，常见锥体束征及假性球麻痹，可有铅管样强直、非对称强直、球麻痹，可有铅管样强直、非对称强直、步态慌张、痴呆步态慌张、痴呆4.4.MRMR：分水岭区、基底区、额叶缺血性损分水岭区、基底区、额叶缺血性损害害5.5.左旋多巴疗效不佳左旋多巴疗效不佳6.6.排除其它排除其它PDPD综合征及可能与综合征及可能与PDPD并存并存帕金森病的药物治疗 帕金森病帕金森病(P0)(P0)是一病因迄今不明的神经系统变性疾病，是一病因迄今不明的神经系统变性疾病，其黑质多巴胺其黑质多巴胺(DA)(DA)神经元变性减少，纹状体神

11、经元变性减少，纹状体DADA不足，不足，导致导致DADA与与AchAch失衡引起的疾病，现对其药物治疗作一失衡引起的疾病，现对其药物治疗作一复习。复习。PD药物疗原则1.1.合理用药有利延缓病程，减少副作用，改善症合理用药有利延缓病程，减少副作用，改善症状状2.2.轻型及年轻患者以功能锻炼为主，选用执胆硷轻型及年轻患者以功能锻炼为主，选用执胆硷药、受体激动剂、；单胺氧化酶抑制剂、金刚药、受体激动剂、；单胺氧化酶抑制剂、金刚烷胺之一，推迟使用烷胺之一，推迟使用L-L-多巴。多巴。3.3.失代偿期工作失代偿期工作/生活已受影响，使用多巴制剂，生活已受影响，使用多巴制剂，或与以上药物合用，以最小剂量

12、获得最佳疗效。或与以上药物合用，以最小剂量获得最佳疗效。L-多巴 L-L-多巴多巴6060年代用子临床，至今仍是最有效药物，年代用子临床，至今仍是最有效药物，L-L-多多巴进入脑内脱羧成巴进入脑内脱羧成DADA，补充黑质纹状体系统补充黑质纹状体系统DADA不足，不足，达到治疗目的。为避免大量达到治疗目的。为避免大量LL多巴外围脱羧引起多巴外围脱羧引起DADA外围翻作用，临床多用复方制剂，其中加入脱羧酶抑外围翻作用，临床多用复方制剂，其中加入脱羧酶抑制剂。脱羧酶抑制剂不能通过血脑屏障，仅在外周发制剂。脱羧酶抑制剂不能通过血脑屏障，仅在外周发挥作用。挥作用。1.1.美多巴美多巴(MadoparMa

13、dopar)，L-L-多巴多巴+卡丝肼多巴，用量，卡丝肼多巴，用量，125mg/125mg/日，每周增日，每周增125mg125mg，最大量最大量250mg/250mg/次，次，4 4次次/日。日。2.2.息宁息宁(SinemetSinemet)，L-L-多巴多巴+卡比多巴，剂型卡比多巴，剂型1010100100，2525100100，2525250(L-250(L-多巴多巴/卡比多巴卡比多巴)自自1010100100半片，半片，2 2次次/日，每日，每3 3天增加天增加1010100100，1 1片，最大量不过片，最大量不过2525250(L-250(L-多巴卡比多巴多巴卡比多巴)，4 4片

14、片/日。日。L-多巴治疗中的问题1.1.久用久用L-L-多巴多巴2525年疗效降低年疗效降低 原因：原因：病情进展病情进展 药物代谢产物，如单胺类物质药物代谢产物，如单胺类物质 自由基的毒性作用自由基的毒性作用2.2.副作用副作用：消化道症状消化道症状 运动功能波动：剂末现象、晨僵，运动功能波动：剂末现象、晨僵，“开开-关关 现象，现象，剂量高峰多动症剂量高峰多动症 精神症状，如失眠、幻觉、妄想精神症状，如失眠、幻觉、妄想3.配伍禁忌 氟哌丁醇、利血平、芬太尼增加肌张力；氟哌丁醇、利血平、芬太尼增加肌张力；苯妥英钠、苯妥英钠、VitB6VitB6降低降低L-L-多巴疗效；多巴疗效；胍乙啶、甲基

15、多巴致低血压；胍乙啶、甲基多巴致低血压；泮可罗宁，单胺氧化酶泮可罗宁，单胺氧化酶A A型致高血压；型致高血压；吩噻嗪类致锥体外系副作用；吩噻嗪类致锥体外系副作用；拟交感神经药，如肾上腺素、麻黄素、异丙基拟交感神经药，如肾上腺素、麻黄素、异丙基肾上腺素，增加肾上腺素，增加L-L-多巴周副作用；多巴周副作用；与罂粟硷有对抗作用与罂粟硷有对抗作用4.4.用药禁忌症：用药禁忌症：严重心衰严重心衰精神病精神病青光眼青光眼溃疡病溃疡病体位性低血压体位性低血压癫痫癫痫心律失常心律失常妊娠妊娠控制不良糖病等。控制不良糖病等。多巴胺受体分类：分类：1.1.已确定有五种已确定有五种DADA受体，受体，D D151

16、5，每种受每种受体又可分为数种形式体又可分为数种形式2.2.按是否与腺苷环化酶相关又分为：按是否与腺苷环化酶相关又分为：D D1 1受体族：受体族：D D1 1，D D5 5与该酶相关与该酶相关D2D2受体族：受体族：D D2 2，D D3 3，D D4 4与与该酶与与该酶无关无关受体分布及功能：受体分布及功能：D D1 1：分布广，较其他受体表达水平高，主要分布在纹分布广，较其他受体表达水平高，主要分布在纹状体、伏隔核、嗅结节，边缘系统、下丘脑、丘脑也状体、伏隔核、嗅结节，边缘系统、下丘脑、丘脑也有表达，动物实验发现破坏有表达，动物实验发现破坏D1D1受体基因出现运动功能受体基因出现运动功能

17、亢进亢进D D5 5：表达水平较表达水平较D D1 1低，限于海马、内侧乳头体核、丘低，限于海马、内侧乳头体核、丘脑周围的束状核。功能不详脑周围的束状核。功能不详D D2 2：分布同分布同D D1 1，但不在同一神经元表达，也有研究认但不在同一神经元表达，也有研究认为存在于同一神经元。破坏动物为存在于同一神经元。破坏动物D2D2受体基因，出现运受体基因，出现运动不能，运动迟缓，运动减少，很像动不能，运动迟缓，运动减少，很像PDPD症状。症状。D D3 3：主要在边缘系统。可能与控制主要在边缘系统。可能与控制DADA释放、高级神经释放、高级神经活、控制抑郁症有关活、控制抑郁症有关D D4 4：分

18、布于额叶、杏仁核、海马、中脑。与其他分布于额叶、杏仁核、海马、中脑。与其他4 4种受种受体相比表达最弱。功能不详。体相比表达最弱。功能不详。PDPD多巴胺受体的变化报道不一多巴胺受体的变化报道不一动物实验；黑质纹状体动物实验；黑质纹状体DADA减少导致减少导致DADA靶细胞超敏。靶细胞超敏。少数尸检发现未经少数尸检发现未经LL多巴治疗者多巴治疗者D D1 1，D D2 2受体数量显受体数量显著增加。著增加。PETPET、SPECTSPECT发现偏侧发现偏侧PDPD病人其对侧纹状体病人其对侧纹状体D D2 2受体受体位点增加，经位点增加，经DADA受体激动剂治疗后位点降至正常水受体激动剂治疗后位

19、点降至正常水平，提示有下调作用。继续治疗不再进一步下降。平，提示有下调作用。继续治疗不再进一步下降。PDPD病人病人DADA神经元减少，但神经元减少，但D D2 2受体位点不减少。受体位点不减少。症状性症状性PD(PD(多系统萎缩、进行性棱上性麻痹、纹状体多系统萎缩、进行性棱上性麻痹、纹状体黑质变性黑质变性)早期即有早期即有DADA受体减少，故对受体减少，故对L-L-多巴，受体多巴，受体激动剂疗效差。激动剂疗效差。DA受体激动剂分类一：麦角类一：麦角类 1.1.澳隐亭澳隐亭(BromocriptineBromocriptine)，人工合成麦角生物碱溴代衍生人工合成麦角生物碱溴代衍生物，结构类似

20、物，结构类似DADA，口服达峰时间口服达峰时间1.53h1.53h，半衰期半衰期58h58h。主要作用干主要作用干D2D2受体，对受体，对D1D1受体小剂量有拮抗，大剂量受体小剂量有拮抗，大剂量有激动作用。自每日有激动作用。自每日1/41/4片片(2.4mg/(2.4mg/片片)开始，缓慢增加，开始，缓慢增加，维持量维持量1040mg1040mg日，最低有效剂量日，最低有效剂量8mg/8mg/日。日。2.2.协良行协良行(PergolidePergolide，培高利特甲磺酸盐，碱丙麦角林培高利特甲磺酸盐，碱丙麦角林)，半合成麦角衍生物。口服吸收快，达峰时间半合成麦角衍生物。口服吸收快，达峰时间

21、12h12h，半半衰期：衰期：27h27h，激动激动D D1 1、D D2 2受体，药效为澳隐亭受体，药效为澳隐亭1010倍，自倍，自0.025mg/0.025mg/日日(0.05mg/(0.05mg/片片)开始，每开始，每5 5天增加半片，维持量天增加半片，维持量0.25-0.5mg/0.25-0.5mg/日。日。3.3.麦角乙脲麦角乙脲(LisurideLisuride)，主要激动主要激动D D2 2受体，括抗受体，括抗D D1 1受体受体,溶溶入水，为注射剂，供皮下或静脉注射，入水，为注射剂，供皮下或静脉注射，2 25mg5mg日，日，用于严重用于严重“开开-关关”现象。现象。4.4.C

22、abergolineCabergoline，D2D2受体长效激动剂，受体长效激动剂，半衰期半衰期2462h2462h，每日每日26mg26mg，降低肌张力。降低肌张力。二、非麦角类1.1.泰舒达泰舒达(TrastalTrastal，吡贝地尔吡贝地尔)，为缓释剂，作用于，为缓释剂，作用于D D2 2，D D3 3受体，吸收快，尤对震颤有效，改善抑郁症状受体，吸收快，尤对震颤有效，改善抑郁症状(对对D3D3受体作用受体作用)，自，自50mg/50mg/日，每周增加日，每周增加50mg/50mg/片，至片，至150200mg/150200mg/日。日。2.2.RopiniroleRopinirole

23、，作用于作用于D D2 2受体，副作用少，受体，副作用少，4-10mg4-10mg日。日。3.3.PramiperxolePramiperxole，作用子作用子D D5 5受体，半衰期受体，半衰期10h10h，改善抑郁改善抑郁症状，症状，35mg35mg日。日。4.4.阿朴吗啡：作用于阿朴吗啡：作用于D D1 1，D D2 2受体，作用快，维持时间短，受体，作用快，维持时间短，用于治疗用于治疗“开开-关关”现象，及现象，及PDPD危象，危象，210mg/210mg/日，静日，静脉或皮下注射，舌下或鼻腔滴药。脉或皮下注射，舌下或鼻腔滴药。DA受体激动剂的应用一一、适应症1.1.早期轻症者单用2.

24、2.后期与L-多巴联合应用二、优点 1.1.在体内不经转化，可绕过发生退行性变的在体内不经转化，可绕过发生退行性变的DADA神经元，神经元，直接作用于受体。直接作用于受体。2.2.肠道吸收快，易通过肠道吸收快，易通过BBBBBB。3.3.作用于特异受体，半衰期长，有多种给药途径供选用。作用于特异受体，半衰期长，有多种给药途径供选用。4.4.与与LL多巴合用可减少多巴合用可减少LL多巴用量，减少其副作用。多巴用量，减少其副作用。5.5.推迟推迟LL多巴用药多巴用药6.6.有神经保护作用：清除羟自由基、有神经保护作用：清除羟自由基、NONO三三、缺点1.1.疗效较疗效较L-L-多巴差；多巴差；2.

25、2.副作用：副作用：精神症状精神症状消化道症状消化道症状神经症状神经症状直立性低血压直立性低血压红斑狼疮红斑狼疮 副作用的产生主要与激动中枢及外周副作用的产生主要与激动中枢及外周DADA受体有关受体有关抗胆硷能药物1.1.纠正纠正DADA与与AchAch失衡，早期用药，易致便秘、尿潴失衡，早期用药，易致便秘、尿潴留、青光眼、精神症状，有此情况及高龄者慎用。留、青光眼、精神症状，有此情况及高龄者慎用。2.2.药物：安坦，药物：安坦，2mg/2mg/次，次，3 3次次/日；开马君，日；开马君，5mg/5mg/次，次，3 3次次/日；苯甲托晶日；苯甲托晶12mg/12mg/次，次，3 3次次/日。日

26、。增加DA释放药物金刚烷胺金刚烷胺，增力口突触前合成与释放，增力口突触前合成与释放DADA，用于用于轻型病人，见效快但衰退也快，单用或与抗胆轻型病人，见效快但衰退也快，单用或与抗胆硷药或硷药或L-L-多巴合用。多巴合用。100mg/100mg/次，次，2323次次/日。停日。停药后有反跳或戒断现象。药后有反跳或戒断现象。副作用：头晕、失眠、抑郁、踝部水肿、下肢副作用：头晕、失眠、抑郁、踝部水肿、下肢网状青斑网状青斑抑制DA降解药物 单胺氧化酶单胺氧化酶B B抑制剂抑制剂(MAOI-B)(MAOI-B)左旋丙炔苯丙胺左旋丙炔苯丙胺(L-(L-dernyldernyl，SelegilineSele

27、giline，咪多吡咪多吡)。1.1.阻断外源性神经毒素，甲基一苯基一四氢咪啶阻断外源性神经毒素，甲基一苯基一四氢咪啶(MPTP)(MPTP)氧化成甲基一苯基广毗啶氧化成甲基一苯基广毗啶(MPP+)(MPP+)；2.2.(2)(2)抑制抑制DADA降解成降解成HVAHVA；使；使DADA积蓄；积蓄；3.3.(3)(3)阻止阻止DADA氧化，抑制氧自由基生成；氧化，抑制氧自由基生成；4.4.(4)(4)轻微抗抑郁作用。剂量：初时轻微抗抑郁作用。剂量：初时2 2，5mg5mg日，日，渐增至渐增至5mg5mg次，次，2 2次日。用子早期患者，副次日。用子早期患者，副作用尚有争论。作用尚有争论。儿茶酚

28、胺儿茶酚胺-O-O-甲基转移酶抑制剂甲基转移酶抑制剂(catechol-O-catechol-O-methyltransferasemethyltransferase，OMTI)OMTI)：能阻止能阻止DADA降解为降解为HVAHVA，延长延长L-L-多巴有效时间，增加其生物利用度多巴有效时间，增加其生物利用度2 2倍，倍，减少其用量，但不能改变减少其用量，但不能改变L-L-多巴最大疗效。多巴最大疗效。1.1.(1)Tolcapone(Taomer(1)Tolcapone(Taomer，答是美，托卡朋答是美，托卡朋)，100200mg/100200mg/次，次，3 3次次/日日2.2.(2)E

29、ntacapore(2)Entacapore(安托卡朋安托卡朋)用于用于LL多巴疗效衰退多巴疗效衰退者。增加纹状体对氟多巴的吸收，不能与单胺者。增加纹状体对氟多巴的吸收，不能与单胺氧化酶抑制剂合用。氧化酶抑制剂合用。200mg/200mg/次，次，3 3次次/日。日。抑制DA降解药物阻止DA重吸收药 包括包括 FricyclicsFricyclics,BupropionBupropion,MazindolMazindol,BenztropineBenztropine,疗效一般疗效一般较少用较少用兴奋性氨基酸拮抗剂兴奋性氨基酸损害黑质，其拮抗剂可能阻止兴奋性氨基酸损害黑质，其拮抗剂可能阻止MPP

30、MPP+发挥作用。发挥作用。药物：药物：N-N-甲基甲基-D-D-天冬氨酸拮抗剂，美金刚胺天冬氨酸拮抗剂，美金刚胺(MemantineMemantine).).其他治疗1.1.神经营养因子：包括酸性与碴性纤维母细胞生长因子、脑神经营养因子：包括酸性与碴性纤维母细胞生长因子、脑源性神经营养因子、睫状神经营养因子、上皮生长因子、源性神经营养因子、睫状神经营养因子、上皮生长因子、实验中能加强实验中能加强DADA神经元存活，未用于临床。现已使用的神经元存活，未用于临床。现已使用的有有GM-IGM-I2.2.氯氮平，改善氯氮平，改善“开开-关关”现象，静止震颤，精神症状。现象，静止震颤，精神症状。251

31、00mg/25100mg/日日3.3.自由基清除剂自由基清除剂 4.4.NaNa+通道阻滞剂，慢心律，改善强直通道阻滞剂，慢心律，改善强直5.5.基因治疗，将正常基因导入脑内，经转录，使基因治疗，将正常基因导入脑内，经转录，使L-L-酪氨酸转酪氨酸转变成变成DADA。基因治疗1.1.酪氨酸羟化酶基因转染成肌细胞移植给酪氨酸羟化酶基因转染成肌细胞移植给PDPD动物，动物，行为改善行为改善2.2.DADA神经元营营养因子为基因载体植入神经元营营养因子为基因载体植入PDPD动物有动物有DADA表达表达.手术治疗1.1.丘脑切断术：丘脑切断术：苍白球切断术苍白球切断术2.2.深部脑刺激：深部脑刺激：高频刺激丘脑底核，高频刺激丘脑底核，苍白球内苍白球内侧，侧，60%60%震颤改善。震颤改善。3.3.胎脑移植胎脑移植谢 谢