抗病毒药物课件.ppt

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1、抗病毒药物抗病毒药物1.1.病毒病毒.病毒病毒是能感染所有生物细胞的微小有是能感染所有生物细胞的微小有机体机体.利用宿主细胞的代谢系统进行寄生和利用宿主细胞的代谢系统进行寄生和增殖，增殖，病毒一旦进入宿主细胞立即开始循环式感病毒一旦进入宿主细胞立即开始循环式感染或停留在宿主细胞内，染或停留在宿主细胞内，.被某种发病因子激活，就可以在动物被某种发病因子激活，就可以在动物或人体内产生细胞毒性或引起各种疾病或人体内产生细胞毒性或引起各种疾病1.11.1由病毒引起的疾病由病毒引起的疾病流感、麻疹、水痘、流行性腮腺炎。脊流感、麻疹、水痘、流行性腮腺炎。脊髓灰质炎、病毒性肝炎、狂犬病、流行髓灰质炎、病毒性

2、肝炎、狂犬病、流行性出血热、疱疹病毒、艾滋病、埃博拉性出血热、疱疹病毒、艾滋病、埃博拉病毒疾病等病毒疾病等T T淋巴细胞中的爱滋病毒淋巴细胞中的爱滋病毒爱滋病毒爱滋病毒SARSSARS病毒病毒肝炎病毒肝炎病毒乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒狂犬病毒狂犬病毒1.21.2理想的抗病毒药物理想的抗病毒药物.指的是指的是能有效地干扰病毒的复制，又能有效地干扰病毒的复制，又不影响正常细胞代谢不影响正常细胞代谢至今还没有一种抗病毒药物可达到此目的至今还没有一种抗病毒药物可达到此目的.许多抗病毒药物在达到治疗剂量时对许多抗病毒药物在达到治疗剂量时对人体亦产生毒性人体亦产生毒性1.3 1.3 研究抗病毒药物的困难研究

3、抗病毒药物的困难.因为病毒没有自己的代谢系统，必须因为病毒没有自己的代谢系统，必须依靠宿主细胞进行复制依靠宿主细胞进行复制.某些病毒又极易变异某些病毒又极易变异1.41.4现状现状.抗病毒药物的发展远没有抗细菌、抗抗病毒药物的发展远没有抗细菌、抗寄生虫及抗真菌药物的快寄生虫及抗真菌药物的快.目前还没有真正能完全治愈病毒感染目前还没有真正能完全治愈病毒感染疾病的药物，疾病的药物，.但随着病毒分子生物学和病毒宿主细但随着病毒分子生物学和病毒宿主细胞相互作用的深入研究，抗病毒药将有胞相互作用的深入研究，抗病毒药将有新的发展新的发展1.5.1病毒简介病毒的物质构成病毒的物质构成1.非细胞型非细胞型微生

4、物，即无完整细胞结构。2.仅由单链或双链核酸(RNA或DNA)的核心核心和外面的蛋白外壳外壳（衣壳）组成，有些病毒具有脂蛋白包膜包膜。病毒核酸携带有病毒的全部遗传信息。3.病毒体：病毒体：完整成熟的病毒颗粒，是其独立存在的形式，具有典型的形态结构和感染性。4.病毒蛋白质：病毒蛋白质：结构蛋白和非结构蛋白。1.结构蛋白：结构蛋白：衣壳蛋白、包膜蛋白和基质蛋白，它们一般具有良好的抗原性。它们参与病毒体结构构成。2.非结构蛋白：非结构蛋白：由病毒基因组编码，但不参与病毒体的结构构成的蛋白或多肽。它们可存在于病毒体，也可以仅存在于宿主细胞中。蛋白水解酶、DNA多聚酶、核苷激酶和逆转录酶等属于非结构蛋白

5、。1.5.2病毒简介病毒的物质构成病毒的物质构成1.5.3病毒简介病毒的复制1.病毒生活代谢特征：病毒生活代谢特征：没有自己的代谢系统，只能寄生于其他细胞内，利用宿主细胞的酶进行代谢、复制。2.增殖方式增殖方式：不是二分裂，而是以其DNA或RNA为模板，通过转录和(或)逆转录、翻译等复杂的生化过程，复制DNA或RNA，合成蛋白质，通过组装产生更多的病毒颗粒。3.生活周期生活周期：吸附并穿透侵入易感细胞。脱壳。合成核酸多聚酶。合成核酸。合成蛋白质及翻译后修饰。各部分组装成病毒颗粒。从宿主细胞释放出更多的病毒体。1.5.4病毒简介病毒的复制2 2 抗病毒药物的抗病毒药物的分类分类2.1三环胺类（金

6、刚烷胺）三环胺类（金刚烷胺）2.2核苷类（利巴韦林、阿昔洛韦）核苷类（利巴韦林、阿昔洛韦）2.3其它类（膦甲酸钠）其它类（膦甲酸钠）2.1.12.1.1对称的三环状胺及其作用对称的三环状胺及其作用.对称的三环状胺对称的三环状胺可抑制病毒颗粒穿入宿主细胞可抑制病毒颗粒穿入宿主细胞也可以抑制病毒早期复制也可以抑制病毒早期复制阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入2.1.22.1.2其其抗菌谱抗菌谱.有效预防和治疗所有有效预防和治疗所有A A型流感毒株型流感毒株.对德国水瘟病毒、对德国水瘟病毒、B B型流感病毒、一般型流感病毒、一般流感病毒、呼吸合胞体病毒和某些流感病毒

7、、呼吸合胞体病毒和某些RNARNA病病毒具有一定的活性毒具有一定的活性在体外和动物模型中，对人体不同亚型的在体外和动物模型中，对人体不同亚型的原型原型A A流感病毒也有抑制作用流感病毒也有抑制作用2.1.32.1.3临床应用临床应用.在在4848小时内对由小时内对由A A型流感病毒引起的呼型流感病毒引起的呼吸道感染疾病有效吸道感染疾病有效.而对而对B B型流感病毒引起的呼吸道感染则型流感病毒引起的呼吸道感染则无效无效2.1.42.1.4代谢代谢.口服吸收好口服吸收好.可通过血脑屏障可通过血脑屏障.T.T1/21/215-2015-20小时小时.尚无尚无其其代谢产物的报导代谢产物的报导2.1.5

8、 不良反应不良反应1.一般有轻微胃肠症状（食欲下降、恶心）和中枢神经症状（如神经过敏、注意力不集中、头昏）。2.不良反应较轻。3.大剂量或血药浓度为 1.05.0g/mL时可引起严重的神经毒性作用，可出现精神错乱、幻觉、癫痫发作甚至昏迷和心律失常。4.在老年人，抗组胺药、向神经药物或抗胆碱药可增强金刚烷胺引起神经毒性的可能性。5.有研究表明，金刚烷胺对大鼠有胎毒作用和致畸作用，孕妇和哺乳期妇女慎用。2.2.1 2.2.1 三氮唑核苷三氮唑核苷.Ribavirin.Ribavirin又名又名利巴韦林利巴韦林1-D-1-D-呋喃核糖基呋喃核糖基-1-1，2 2，4-4-三氮唑三氮唑-3-3-甲酰胺

9、甲酰胺 在体外还有一定的抗病毒活性，但是其抗病毒在体外还有一定的抗病毒活性，但是其抗病毒在体外还有一定的抗病毒活性，但是其抗病毒在体外还有一定的抗病毒活性，但是其抗病毒活性不高或抗病毒谱很窄，于是根据这些结构合成活性不高或抗病毒谱很窄，于是根据这些结构合成活性不高或抗病毒谱很窄，于是根据这些结构合成活性不高或抗病毒谱很窄，于是根据这些结构合成了一系列的了一系列的了一系列的了一系列的b-D-b-D-b-D-b-D-呋喃核糖的咪唑和呋喃核糖的咪唑和呋喃核糖的咪唑和呋喃核糖的咪唑和1 1 1 1，2 2 2 2，4-4-4-4-三氮唑三氮唑三氮唑三氮唑核苷的衍生物。后来经体外动物实验表明，其中核苷的

10、衍生物。后来经体外动物实验表明，其中核苷的衍生物。后来经体外动物实验表明，其中核苷的衍生物。后来经体外动物实验表明，其中金金金金刚烷乙胺刚烷乙胺刚烷乙胺刚烷乙胺对呼吸道合疱病毒、流感病毒、甲肝病毒、对呼吸道合疱病毒、流感病毒、甲肝病毒、对呼吸道合疱病毒、流感病毒、甲肝病毒、对呼吸道合疱病毒、流感病毒、甲肝病毒、腺病毒等多种腺病毒等多种腺病毒等多种腺病毒等多种RNARNARNARNA和和和和DNADNADNADNA病毒均有明显抑制作用，是病毒均有明显抑制作用，是病毒均有明显抑制作用，是病毒均有明显抑制作用，是一种效果良好的广谱抗病毒药物一种效果良好的广谱抗病毒药物一种效果良好的广谱抗病毒药物一种

11、效果良好的广谱抗病毒药物 临床应用临床应用.广谱广谱抗病毒药抗病毒药.用于治疗麻疹、水瘟、腮腺类等用于治疗麻疹、水瘟、腮腺类等.也可用喷雾、滴鼻治疗上呼吸道病毒也可用喷雾、滴鼻治疗上呼吸道病毒感染感染.静脉注射治疗小儿腺病毒肺炎静脉注射治疗小儿腺病毒肺炎.对流行性出血热有效对流行性出血热有效作用机制作用机制.体内磷酸化并且能抑制病毒的聚合酶体内磷酸化并且能抑制病毒的聚合酶和和mRNAmRNA。.也可抑制免疫缺陷病毒（也可抑制免疫缺陷病毒（HIVHIV），感染），感染者出现艾滋病前期临床症状者出现艾滋病前期临床症状2.2.22.2.2阿昔洛韦阿昔洛韦 Acyclovir Acyclovir又名：

12、无环鸟苷又名：无环鸟苷为抗病毒首选药物为抗病毒首选药物治疗病毒性乙型肝炎，对血清病毒学指治疗病毒性乙型肝炎，对血清病毒学指标有一定的抑制作用。标有一定的抑制作用。与与干扰素合用，协同作用显著。干扰素合用，协同作用显著。阿昔洛韦阿昔洛韦的作用机制的作用机制三个阶段：三个阶段：在细胞内由病毒的胸苷激在细胞内由病毒的胸苷激酶迅速转化为活性的阿昔洛韦单磷酸酯。酶迅速转化为活性的阿昔洛韦单磷酸酯。与正常细胞的底物相比是一个非常弱的与正常细胞的底物相比是一个非常弱的胸苷激酶底物。胸苷激酶底物。阿昔洛韦三磷酸酯的阿昔洛韦三磷酸酯的浓度比细胞内浓度比细胞内DNADNA聚合酶浓度低许多时，聚合酶浓度低许多时，就

13、能完全抑制病毒的就能完全抑制病毒的DNADNA聚合酶。聚合酶。在疱在疱疹病毒感染细胞内，由于优先吸收阿昔疹病毒感染细胞内，由于优先吸收阿昔洛韦比正常细胞快。洛韦比正常细胞快。阿昔洛韦阿昔洛韦的代谢的代谢阿昔洛韦阿昔洛韦 Acyclovir临床应用、不良反应与药物相互作用临床应用、不良反应与药物相互作用【临床应用】【临床应用】单纯疱疹病毒引起的生殖器感染、皮肤黏膜感染、角膜炎及疱疹病毒脑炎和带状疱疹。【不良反应】【不良反应】较少。局部使用可引起黏膜刺激和短暂的灼痛感。口服偶见胃肠反应、药疹、头痛等。肾功能不全和神经毒性极少见。临床研究未发现本药有致畸作用。【药物相互作用】【药物相互作用】-内酰胺

14、类抗微生物药和丙磺舒可增高acyclovir的血药浓度。2.3齐多夫定Zidovudine 化学名3-叠氮-3-脱氧胸腺嘧啶（3-Azido-3-deoxythymidine）又名叠氮胸苷（Azidethymidine）缩写AZT，商品名：克度；立妥威（Retrovir）齐多夫定齐多夫定Zidovudine,ZDV 药理作用药理作用-机制机制 ZDV进入宿主细胞内，在宿主细胞胸苷激酶的作用下生成一磷酸ZDV，进而在胸苷激酶作用下生成二磷酸ZDV，最后在核苷二磷酸激酶的作用下生成三磷酸ZDV。三磷酸ZDV可产生以下作用：竞争性抑制三磷酸胸苷掺入病毒DNA链；终止DNA链延长。因此ZDV抑制HIV

15、逆转录过程，使病毒复制受阻而产生抗病毒作用。齐多夫定齐多夫定Zidovudine,ZDV 不良反应不良反应1.可引起骨髓抑制，表现为白细胞或红细胞减少、贫血，发生率与用药剂量和疗程有关，多发生在连续用药68周。其骨髓抑制作用可能与一磷酸ZDV可竞争性抑制细胞胸苷激酶有关。2.本药还有一定骨骼肌和心肌毒性，表现为肌痛、肌无力、心电图异常，停药可恢复。3.其他不良反应有恶心、头痛、发热、疲乏等。4.使用本药时应定期查血象和心电图。齐多夫定齐多夫定齐多夫定齐多夫定Zidovudine,ZDVZidovudine,ZDV 药物相互作用药物相互作用1.丙磺舒、美沙酮、氟康唑、丙戊酸钠、苯妥英钠等可增高Z

16、DV血药浓度；2.氨苯砜、氟胞嘧啶、更昔洛韦、抗癌药物可增强ZDV对骨髓的抑制，故应尽量避免与其他有骨髓抑制作用的药物合用。开环的核苷类抗病毒药物开环的核苷类抗病毒药物（其它）（其它）更昔洛韦更昔洛韦(Ganciclovir)(Ganciclovir)作用机制作用机制 通过竞争性抑制通过竞争性抑制三磷酸脱氧鸟苷嵌入延伸三磷酸脱氧鸟苷嵌入延伸的病毒的病毒DNADNA，从而抑制单纯，从而抑制单纯疱疹病毒的疱疹病毒的DNADNA聚合酶，释聚合酶，释放焦磷酸后，单磷酸放焦磷酸后，单磷酸阿昔阿昔洛韦洛韦嵌入病毒嵌入病毒DNADNA链的末端，链的末端，也能减缓病毒的复制。也能减缓病毒的复制。喷昔洛韦喷昔洛

17、韦(Penciclovir)(Penciclovir)为更昔洛韦的结构类似为更昔洛韦的结构类似物，它对疱疹病毒及水物，它对疱疹病毒及水痘带状疱疹病毒都有较痘带状疱疹病毒都有较好的抑制作用。该药与好的抑制作用。该药与阿昔洛韦一样抑制病毒阿昔洛韦一样抑制病毒DNADNA合成，且只有在细合成，且只有在细胞内代谢成鸟苷三磷酸胞内代谢成鸟苷三磷酸后才具有生物活性。后才具有生物活性。法昔洛韦法昔洛韦 (Famciclovir)(Famciclovir)前体药物前体药物其抗病毒作用与其抗病毒作用与 阿昔洛韦阿昔洛韦相似。相似。在治疗生殖器疱在治疗生殖器疱疹上优疹上优阿昔洛韦阿昔洛韦。法昔洛韦法昔洛韦是是阿昔

18、阿昔洛韦洛韦的有效替代的有效替代药物。药物。西多洛韦西多洛韦(Cidofovir)(Cidofovir)开环核苷酸类似物，开环核苷酸类似物，能抑制病毒能抑制病毒DNADNA聚合聚合酶，对人细胞病毒酶，对人细胞病毒有很强的抑制作用。有很强的抑制作用。万乃洛韦万乃洛韦 (Valacyclovir)(Valacyclovir)系系阿昔洛韦阿昔洛韦的的LL缬氨酸酯，是一种前体药缬氨酸酯，是一种前体药物，能迅速地被代谢为具有抗疱疹病毒活物，能迅速地被代谢为具有抗疱疹病毒活性的性的阿昔洛韦阿昔洛韦及人体必需氨基酸及人体必需氨基酸LL缬氨酸。缬氨酸。HIVHIV蛋白酶抑制药蛋白酶抑制药抑制抑制HIVHIV蛋

19、白酶是治疗蛋白酶是治疗AIDSAIDS的另一类药物。的另一类药物。有两种有两种HIVHIV蛋白产物是裂解成熟蛋白的前体，蛋白产物是裂解成熟蛋白的前体，裂解过程受裂解过程受HIVHIV蛋白酶催化，所释放出的蛋蛋白酶催化，所释放出的蛋白对病毒的复制起决定性作用，这些蛋白包白对病毒的复制起决定性作用，这些蛋白包括蛋白酶本身及逆转录酶、整合酶和结构蛋括蛋白酶本身及逆转录酶、整合酶和结构蛋白，如果不从前蛋白裂解出来，白，如果不从前蛋白裂解出来，HIVHIV就无感就无感染性。染性。结构为多肽类。结构为多肽类。磷甲酸钠磷甲酸钠 (foscarnet (foscarnet sodium)sodium)是结构最简单的抗病毒是结构最简单的抗病毒药物。药物。它可以选择性抑制病毒它可以选择性抑制病毒的的DNADNA聚合酶和逆转录酶，聚合酶和逆转录酶，不经病毒宿主细胞磷酸不经病毒宿主细胞磷酸化，而直接成活性物。化，而直接成活性物。因此，该药无需通过活因此，该药无需通过活化直接进攻靶病毒酶系。化直接进攻靶病毒酶系。它已经被美国它已经被美国FDAFDA批准，批准，用于治疗用于治疗CMVCMV，尤其是，尤其是AIDSAIDS患者的患者的CMVCMV感染。感染。