吗啡剂量个体化癌痛治疗.ppt

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1、内容提要内容提要n n为什么进行剂量个体化？为什么进行剂量个体化？n n剂量个体化带来的临床益处剂量个体化带来的临床益处n n如何进行剂量个体化如何进行剂量个体化n n硫酸吗啡缓释片优势硫酸吗啡缓释片优势2002-20062002-20062002-20062002-2006年中国年中国年中国年中国/美国吗啡消耗量美国吗啡消耗量美国吗啡消耗量美国吗啡消耗量数据来自数据来自INCBINCB（国际麻醉品管制局）（国际麻醉品管制局）20072007年报告年报告 中国医用吗啡消耗量严重不足中国医用吗啡消耗量严重不足 年代年代年代年代 1984 1989 1999 2000 2001 2002 2003

2、 2004 2005 20061984 1989 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 20061984 1989 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 20061984 1989 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 吗啡吗啡吗啡吗啡(公斤公斤公斤公斤)4 10 140 161 211 253 281 415 458 548)4 10 140 161 211 253 281 415 458 548)4 10 140 161 211 253 281 415 458 548)4 10 140

3、 161 211 253 281 415 458 548 人均人均人均人均(mg)0.003 0.08 0.11 0.13 0.16 0.19 0.22 0.31 0.34 0.41(mg)0.003 0.08 0.11 0.13 0.16 0.19 0.22 0.31 0.34 0.41(mg)0.003 0.08 0.11 0.13 0.16 0.19 0.22 0.31 0.34 0.41(mg)0.003 0.08 0.11 0.13 0.16 0.19 0.22 0.31 0.34 0.41 而美国而美国2006年人均吗啡消耗年人均吗啡消耗57.85mgCai Zhiji,MEDIC

4、INE AND PHILOSOPHY,2007,28(12),17-18,21.中国医用吗啡消耗量严重不足中国医用吗啡消耗量严重不足许德凤,中国肿瘤,2001;10(7):393-39519991999年针对上海市年针对上海市76 76 所医院所医院14151415名医生进行的癌症疼痛治疗认识调查显示，名医生进行的癌症疼痛治疗认识调查显示，医生应用大剂量吗啡的顾虑：医生应用大剂量吗啡的顾虑：不良反应和成瘾性不良反应和成瘾性 是处方大剂量吗啡的主要顾虑是处方大剂量吗啡的主要顾虑748.51120平均美施康定使用剂量(mg/d)20040060080010001200国外女性国外男性Bercovi

5、tch et al.Cancer 1999;86:8717.国外女性患者平均美施康定用量达748.5mg，其中最高用药剂量达1800mg男性患者平均用量达1120mg，其中最高用药剂量达5400mg中国两项研究中，上海患者平均用量61.2mg，最大剂量1140mg，北京患者平均用量139.1mg，最大剂量1080mg61.2139.13上海北京国内数据国外数据国内美施康定使用剂量国内美施康定使用剂量 显著低于国外使用剂量显著低于国外使用剂量许德凤许德凤.中国肿瘤临床中国肿瘤临床.1999;08.刘淑俊刘淑俊,等等.中国肿瘤临床中国肿瘤临床.1999;08.(N=126)(N=146)(N=18

6、4)(N=269)理想控制癌痛理想控制癌痛 部分病人需要口服大剂量吗啡部分病人需要口服大剂量吗啡47.5%40.4%12.0%8%4%n n 宁养院使用大剂量吗啡治疗癌痛的患者特点及生存影响调查：宁养院使用大剂量吗啡治疗癌痛的患者特点及生存影响调查：宁养院使用大剂量吗啡治疗癌痛的患者特点及生存影响调查：宁养院使用大剂量吗啡治疗癌痛的患者特点及生存影响调查：本研究共观察本研究共观察本研究共观察本研究共观察651651例患者，以例患者，以例患者，以例患者，以EdmontonEdmonton系统分类法来分类癌痛系统分类法来分类癌痛系统分类法来分类癌痛系统分类法来分类癌痛 患者，其中患者，其中患者，其

7、中患者，其中453453例（例（例（例（69.58%69.58%）稳定剂量吗啡一线治疗，）稳定剂量吗啡一线治疗，）稳定剂量吗啡一线治疗，）稳定剂量吗啡一线治疗，5555例需要例需要例需要例需要 大剂量吗啡治疗（超过大剂量吗啡治疗（超过大剂量吗啡治疗（超过大剂量吗啡治疗（超过299mg/299mg/日），其中日），其中日），其中日），其中1919例例例例300-599mg/300-599mg/日、日、日、日、3636例例例例599mg/599mg/日。日。日。日。Ref:Michaela Berovitch.cancer.1999 871-877Ref:Michaela Berovitch.ca

8、ncer.1999 871-877理想控制癌痛理想控制癌痛 部分病人需要口服大剂量吗啡部分病人需要口服大剂量吗啡n n 宁养院使用大剂量吗啡治疗癌痛的患者特点及生存影响调查：宁养院使用大剂量吗啡治疗癌痛的患者特点及生存影响调查：宁养院使用大剂量吗啡治疗癌痛的患者特点及生存影响调查：宁养院使用大剂量吗啡治疗癌痛的患者特点及生存影响调查：本研究共观察本研究共观察本研究共观察本研究共观察473473例患者，例患者，例患者，例患者，最大吗啡日使用量在最大吗啡日使用量在1299mg/天的天的为为432例例(91.3%);最大吗啡日使用量在最大吗啡日使用量在300599mg/天为天为36例例(7.6%)；

9、最大吗啡使日用量在；最大吗啡使日用量在600mg/天天5例例(1.1%)。WHOWHO三阶梯三阶梯&NCCN&NCCN 指南指南n nWHOWHOWHOWHO基本原则基本原则基本原则基本原则 按按按按阶阶阶阶梯梯梯梯给药给药给药给药 尽量口服尽量口服尽量口服尽量口服 按按按按时给药时给药时给药时给药 个体化个体化个体化个体化 注意具体注意具体注意具体注意具体细节细节细节细节n nNCCNNCCNNCCNNCCN指南指南指南指南 按按按按阶阶阶阶梯梯梯梯给药给药给药给药 二阶梯弱化二阶梯弱化二阶梯弱化二阶梯弱化 尽量口服尽量口服尽量口服尽量口服 按时给药按时给药按时给药按时给药 短效阿片滴定灵活

10、短效阿片滴定灵活短效阿片滴定灵活短效阿片滴定灵活 个体化个体化个体化个体化 注意具体细节注意具体细节注意具体细节注意具体细节为什么要进行剂量个体化为什么要进行剂量个体化n nWHOWHO癌症三阶梯止痛治疗原则之一癌症三阶梯止痛治疗原则之一癌症三阶梯止痛治疗原则之一癌症三阶梯止痛治疗原则之一n n药物反应的个体差异药物反应的个体差异药物反应的个体差异药物反应的个体差异剂量个体化的决定因素剂量个体化的决定因素剂量个体化的决定因素剂量个体化的决定因素n n以吗啡为代表的药理学知识回顾以吗啡为代表的药理学知识回顾以吗啡为代表的药理学知识回顾以吗啡为代表的药理学知识回顾n n药物因素药物因素药物因素药物

11、因素n n机体因素机体因素机体因素机体因素药物反应的个体差异药物反应的个体差异 药物因素药物因素药物反应的个体差异药物反应的个体差异 药物相互作用药物相互作用n n两两两两种种种种或或或或两两两两种种种种以以以以上上上上药药药药物物物物同同同同时时时时或或或或先先先先后后后后序序序序贯贯贯贯应应应应用用用用时时时时，药药药药物物物物之之之之间间间间的的的的相相相相互互互互影影影影响响响响和和和和干干干干扰扰扰扰，可可可可改改改改变变变变药药药药物物物物的的的的体体体体内内内内代代代代谢谢谢谢过过过过程程程程及及及及机机机机体体体体对对对对药药药药物物物物的的的的反反反反应应应应性性性性，从从从

12、从而而而而使使使使药药药药物物物物的的的的药理效应或毒性发生变化药理效应或毒性发生变化药理效应或毒性发生变化药理效应或毒性发生变化。n n与下列药物合用，应减少吗啡剂量与下列药物合用，应减少吗啡剂量与下列药物合用，应减少吗啡剂量与下列药物合用，应减少吗啡剂量n n增强吗啡的中枢抑制作用、延长作用时间增强吗啡的中枢抑制作用、延长作用时间增强吗啡的中枢抑制作用、延长作用时间增强吗啡的中枢抑制作用、延长作用时间：镇静催眠药、三环类抗抑郁药、吩噻嗪类药、镇静催眠药、三环类抗抑郁药、吩噻嗪类药、镇静催眠药、三环类抗抑郁药、吩噻嗪类药、镇静催眠药、三环类抗抑郁药、吩噻嗪类药、胆碱酯酶抑制药胆碱酯酶抑制药胆

13、碱酯酶抑制药胆碱酯酶抑制药 溴化新斯的明、乙醇溴化新斯的明、乙醇溴化新斯的明、乙醇溴化新斯的明、乙醇n n增强吗啡镇痛作用、延长作用时间增强吗啡镇痛作用、延长作用时间增强吗啡镇痛作用、延长作用时间增强吗啡镇痛作用、延长作用时间：吩吩吩吩噻噻噻噻嗪嗪嗪嗪类类类类药药药药，如如如如：氯氯氯氯丙丙丙丙嗪嗪嗪嗪、小小小小剂剂剂剂量量量量苯苯苯苯丙丙丙丙胺胺胺胺（同同同同时时时时减减减减少少少少困困困困倦倦倦倦、减减减减轻轻轻轻对对对对呼呼呼呼吸吸吸吸、血压及心率的抑制作用，但加重头晕、恶心、呕吐及震颤等症状）血压及心率的抑制作用，但加重头晕、恶心、呕吐及震颤等症状）血压及心率的抑制作用，但加重头晕、恶

14、心、呕吐及震颤等症状）血压及心率的抑制作用，但加重头晕、恶心、呕吐及震颤等症状）药理学 周宏灏主编 科学出版社药物反应的个体差异药物反应的个体差异 机体因素机体因素年龄因素年龄因素随着年龄增长随着年龄增长随着年龄增长随着年龄增长n n机机机机体体体体血血血血浆浆浆浆蛋蛋蛋蛋白白白白量量量量降降降降低低低低，脂脂脂脂肪肪肪肪在在在在机机机机体体体体中中中中所所所所占占占占比比比比例例例例增增增增大大大大，体体体体水水水水减减减减少少少少，药药药药物物物物血血血血浆浆浆浆蛋蛋蛋蛋白白白白结结结结合合合合率率率率偏偏偏偏低低低低，吗吗吗吗啡啡啡啡（水水水水溶溶溶溶性性性性药药药药物物物物）分分分分布

15、布布布容容容容积积积积减减减减小小小小，血血血血浆浆浆浆浓度升高。浓度升高。浓度升高。浓度升高。n n肝肝肝肝肾肾肾肾功功功功能能能能随随随随年年年年龄龄龄龄增增增增长长长长而而而而自自自自然然然然衰衰衰衰退退退退，肝肝肝肝脏脏脏脏首首首首过过过过代代代代谢谢谢谢降降降降低低低低，血血血血浆浆浆浆清清清清除除除除率率率率下降。下降。下降。下降。药物血浆半衰期都有程度不同的延长药物血浆半衰期都有程度不同的延长 减少吗啡初始剂量减少吗啡初始剂量Ref:Ref:药理学第六版人民卫生出版社药理学第六版人民卫生出版社性别因素性别因素n n一般情况下，同等程度疼痛，女性所需吗啡剂量小。一般情况下，同等程度

16、疼痛，女性所需吗啡剂量小。一般情况下，同等程度疼痛，女性所需吗啡剂量小。一般情况下，同等程度疼痛，女性所需吗啡剂量小。n n女性体重一般轻于男性女性体重一般轻于男性女性体重一般轻于男性女性体重一般轻于男性n n女性女性女性女性脂肪脂肪脂肪脂肪/水比值水比值水比值水比值较高，吗啡（水溶性药物）较高，吗啡（水溶性药物）较高，吗啡（水溶性药物）较高，吗啡（水溶性药物）分布容分布容分布容分布容 积小，血浆浓度高。积小，血浆浓度高。积小，血浆浓度高。积小，血浆浓度高。n n女性的疼痛阈值较男性高。女性的疼痛阈值较男性高。女性的疼痛阈值较男性高。女性的疼痛阈值较男性高。n 对对242 例例临临终终患患者者

17、使使用用阿阿片片类类药药物物止止痛痛的的基基本本情情况况的的研研究究表表明明：日日平平均均吗吗啡啡口口服服剂剂量量:男男性性明明显显高于女性高于女性166.67mg107.66mg日日吗吗啡啡平平均均需需要要量量男性男性女性女性p0.018Ref:药理学 周宏灏主编 科学出版社李小梅 等,恶性肿瘤患者临终前的阿片类药物止痛回顾,中国肿瘤临床 2005,32(23):1358-63.疾病状态疾病状态 疼痛程度影响吗啡剂量疼痛程度影响吗啡剂量n n药药药药理理理理效效效效应应应应的的的的强强强强弱弱弱弱与与与与其其其其剂剂剂剂量量量量大大大大小小小小或或或或浓浓浓浓度度度度高高高高低低低低呈呈呈呈

18、一一一一定定定定关关关关系系系系即量效关系即量效关系即量效关系即量效关系n n吗吗吗吗啡啡啡啡没没没没有有有有封封封封顶顶顶顶效效效效应应应应，随随随随着着着着药药药药物物物物剂剂剂剂量量量量或或或或浓浓浓浓度度度度的的的的增增增增加加加加，效应也随之增加效应也随之增加效应也随之增加效应也随之增加n n控制不同程度的疼痛，应给予不同剂量的吗啡控制不同程度的疼痛，应给予不同剂量的吗啡控制不同程度的疼痛，应给予不同剂量的吗啡控制不同程度的疼痛，应给予不同剂量的吗啡药理学第六版 人民卫生出版社 疾病状态疾病状态 患者生理功能状态患者生理功能状态 口服吗啡经肠道吸收进入机体后主要在肝内代谢为吗啡口服吗

19、啡经肠道吸收进入机体后主要在肝内代谢为吗啡口服吗啡经肠道吸收进入机体后主要在肝内代谢为吗啡口服吗啡经肠道吸收进入机体后主要在肝内代谢为吗啡-6-6-葡糖醛酸，并葡糖醛酸，并葡糖醛酸，并葡糖醛酸，并主要以吗啡主要以吗啡主要以吗啡主要以吗啡-6-6-葡糖醛酸的形式经肾脏随尿液排泄。葡糖醛酸的形式经肾脏随尿液排泄。葡糖醛酸的形式经肾脏随尿液排泄。葡糖醛酸的形式经肾脏随尿液排泄。n n小肠粘膜水肿小肠粘膜水肿小肠粘膜水肿小肠粘膜水肿（小肠或胰腺疾病、心衰、肾病综合征）时，会因吸收障（小肠或胰腺疾病、心衰、肾病综合征）时，会因吸收障（小肠或胰腺疾病、心衰、肾病综合征）时，会因吸收障（小肠或胰腺疾病、心衰

20、、肾病综合征）时，会因吸收障碍而碍而碍而碍而影响药物吸收。影响药物吸收。影响药物吸收。影响药物吸收。n n肝肾功能损伤，易引起药物体内蓄积，产生过强或过久的药物作用。肝肾功能损伤，易引起药物体内蓄积，产生过强或过久的药物作用。肝肾功能损伤，易引起药物体内蓄积，产生过强或过久的药物作用。肝肾功能损伤，易引起药物体内蓄积，产生过强或过久的药物作用。研研研研究显示血清肌酐值与血浆究显示血清肌酐值与血浆究显示血清肌酐值与血浆究显示血清肌酐值与血浆吗啡及吗啡及吗啡及吗啡及M6GM6G的浓度呈正相关的浓度呈正相关的浓度呈正相关的浓度呈正相关 1111，既应根据既应根据既应根据既应根据肾功肾功肾功肾功能损害

21、程度，减少吗啡用量。能损害程度，减少吗啡用量。能损害程度，减少吗啡用量。能损害程度，减少吗啡用量。n n国外一项针对肝癌患者吗啡的药代动力学研究表明：由于肝细胞群减少国外一项针对肝癌患者吗啡的药代动力学研究表明：由于肝细胞群减少国外一项针对肝癌患者吗啡的药代动力学研究表明：由于肝细胞群减少国外一项针对肝癌患者吗啡的药代动力学研究表明：由于肝细胞群减少和首过消除代谢减弱，和首过消除代谢减弱，和首过消除代谢减弱，和首过消除代谢减弱，肝癌患者组（包括继发性转移癌）较健康对照组，肝癌患者组（包括继发性转移癌）较健康对照组，肝癌患者组（包括继发性转移癌）较健康对照组，肝癌患者组（包括继发性转移癌）较健康

22、对照组，血浆吗啡峰浓度提高血浆吗啡峰浓度提高血浆吗啡峰浓度提高血浆吗啡峰浓度提高3-43-4倍，吗啡的生物利用度提高倍，吗啡的生物利用度提高倍，吗啡的生物利用度提高倍，吗啡的生物利用度提高3 3倍，而且肝癌患者的倍，而且肝癌患者的倍，而且肝癌患者的倍，而且肝癌患者的吗啡清除半衰期明显延长吗啡清除半衰期明显延长吗啡清除半衰期明显延长吗啡清除半衰期明显延长2222 。11 Wollf T,Wollf T,Pain.1996 Dec;68(2-3):209-16 22 H.I.M Kotbl,et al.British Journal of Anaesthesia 2005 94(1):959Ref

23、:基因是影响药代、药效的主要因素基因是影响药代、药效的主要因素n n基因是决定基因是决定基因是决定基因是决定药物代谢酶药物代谢酶药物代谢酶药物代谢酶、药物转运蛋白药物转运蛋白药物转运蛋白药物转运蛋白和和和和受体受体受体受体活性和功能表活性和功能表活性和功能表活性和功能表达的结构基础，是药物代谢与反应的决定因素达的结构基础，是药物代谢与反应的决定因素达的结构基础，是药物代谢与反应的决定因素达的结构基础，是药物代谢与反应的决定因素n n药物代谢酶、转运蛋白和受体的药物代谢酶、转运蛋白和受体的药物代谢酶、转运蛋白和受体的药物代谢酶、转运蛋白和受体的遗传多态性遗传多态性遗传多态性遗传多态性是导致药物反

24、应是导致药物反应是导致药物反应是导致药物反应个体和群体差异的重要原因个体和群体差异的重要原因个体和群体差异的重要原因个体和群体差异的重要原因n n遗传多态性遗传多态性遗传多态性遗传多态性是一种孟德尔单基因性状、由单核苷酸多态性是一种孟德尔单基因性状、由单核苷酸多态性是一种孟德尔单基因性状、由单核苷酸多态性是一种孟德尔单基因性状、由单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism,SNP)single nucleotide polymorphism,SNP)引起同一人群的同一引起同一人群的同一引起同一人群的同一引起同一人群的同一基因位点出现多种等位基因并导致多种基因型

25、，不同的基因基因位点出现多种等位基因并导致多种基因型，不同的基因基因位点出现多种等位基因并导致多种基因型，不同的基因基因位点出现多种等位基因并导致多种基因型，不同的基因型决定相应表型型决定相应表型型决定相应表型型决定相应表型 药理学第六版 人民卫生出版社 遗传因素：药物代谢酶遗传因素：药物代谢酶n n口服吗啡主要在肝脏通过尿核苷口服吗啡主要在肝脏通过尿核苷口服吗啡主要在肝脏通过尿核苷口服吗啡主要在肝脏通过尿核苷二磷酸葡糖醛酸转移酶二磷酸葡糖醛酸转移酶二磷酸葡糖醛酸转移酶二磷酸葡糖醛酸转移酶（UGTUGT）系统代谢。）系统代谢。）系统代谢。）系统代谢。n nUGT2B7UGT2B7是吗啡代谢的关

26、键酶是吗啡代谢的关键酶是吗啡代谢的关键酶是吗啡代谢的关键酶1111。UGT2B7UGT2B7基因启动子区域基因启动子区域基因启动子区域基因启动子区域存在大量的单核苷酸多态性（存在大量的单核苷酸多态性（存在大量的单核苷酸多态性（存在大量的单核苷酸多态性（SNPSNP），有研究显示），有研究显示），有研究显示），有研究显示UGT2B7UGT2B7启动区域的启动区域的启动区域的启动区域的SNPSNP与血浆吗啡和与血浆吗啡和与血浆吗啡和与血浆吗啡和吗啡吗啡-6-葡糖醛酸（葡糖醛酸（M6GM6G）的浓度）的浓度）的浓度）的浓度相关相关相关相关2222 ，并且可导致患者对吗啡的反应不同，并且可导致患者对吗

27、啡的反应不同，并且可导致患者对吗啡的反应不同，并且可导致患者对吗啡的反应不同3333 。n n负责吗啡代谢的酶负责吗啡代谢的酶负责吗啡代谢的酶负责吗啡代谢的酶UGT2B7UGT2B7基因的转录受转录因子基因的转录受转录因子基因的转录受转录因子基因的转录受转录因子HNF-1HNF-1（肝核（肝核（肝核（肝核因子）的调节。它的遗传学变异可影响因子）的调节。它的遗传学变异可影响因子）的调节。它的遗传学变异可影响因子）的调节。它的遗传学变异可影响UGT2B7UGT2B7的转录速率，从而的转录速率，从而的转录速率，从而的转录速率，从而影响吗啡疗效。影响吗啡疗效。影响吗啡疗效。影响吗啡疗效。1 Coffm

28、an BL,et al.Drug Metab Dispos 1997;25:14.2 Duguay Y,et al.Clin Pharmacol Ther 2004;75:2232333 HitoraT,Drug Metab Dispos.2003 May;31(5):677-80 Ref:遗传因素：药物转运蛋白遗传因素：药物转运蛋白 P糖蛋白糖蛋白n n细细细细胞胞胞胞膜膜膜膜上上上上的的的的药药药药物物物物转转转转运运运运P P糖糖糖糖蛋蛋蛋蛋白白白白调调调调节节节节阿阿阿阿片片片片类类类类通通通通过过过过血血血血脑脑脑脑屏屏屏屏障障障障,向向向向脑脑脑脑内内内内的的的的转转转转运运运运和

29、和和和自自自自中中中中枢枢枢枢神神神神经经经经系系系系统统统统的的的的泵泵泵泵出出出出1111，从从从从而而而而影影影影响响响响药药药药物物物物的的的的吸吸吸吸收收收收和和和和排排排排泄泄泄泄2222，调节阿片类药物在中枢的水平。，调节阿片类药物在中枢的水平。，调节阿片类药物在中枢的水平。，调节阿片类药物在中枢的水平。n n敲敲敲敲除除除除P-P-糖糖糖糖蛋蛋蛋蛋白白白白基基基基因因因因后后后后的的的的小小小小鼠鼠鼠鼠，P-P-糖糖糖糖蛋蛋蛋蛋白白白白的的的的活活活活性性性性全全全全部部部部消消消消失失失失。吗吗吗吗啡啡啡啡吸吸吸吸收增加，收增加，收增加，收增加，CNSCNS中浓度升高，镇痛时

30、间延长。中浓度升高，镇痛时间延长。中浓度升高，镇痛时间延长。中浓度升高，镇痛时间延长。n n目目目目前前前前已已已已经经经经证证证证实实实实编编编编码码码码P P糖糖糖糖蛋蛋蛋蛋白白白白的的的的多多多多药药药药物物物物耐耐耐耐药药药药基基基基因因因因MDR-1MDR-1存存存存在在在在大大大大量量量量的的的的SNPSNP，导致了不同个体间，导致了不同个体间，导致了不同个体间，导致了不同个体间P P糖蛋白的活性不同糖蛋白的活性不同糖蛋白的活性不同糖蛋白的活性不同 2222、3333。n nMDR-1MDR-1基基基基因因因因的的的的个个个个突突突突变变变变体体体体（C3435TC3435T和和和

31、和G2677T/A)G2677T/A)与与与与糖糖糖糖蛋蛋蛋蛋白白白白的的的的表表表表达达达达与与与与功功功功能能能能相相相相关关关关4444，G2677T/AG2677T/A基基基基因因因因型型型型的的的的不不不不同同同同与与与与吗吗吗吗啡啡啡啡的的的的药药药药物物物物疗疗疗疗效效效效和和和和副副副副作用相关作用相关作用相关作用相关5555 。1 1 Schinkel AH.Cancer Biol 1997;3:161170.2 2 Chiou WL,et al.Pharm Res 2000;17:903905.3 3 Marzolini C,et al.Clin PharmacolTher

32、 2004;75:1333.4 4 Schwab M,et al.Annu Rev Pharmacol Toxicol 2003;43:285307.5 5 Yamauchi A,et al.Transplantation 2002;74:571572.Ref:遗传因素：阿片受体变异遗传因素：阿片受体变异n n 受体密度的变化。活体小鼠结合死后脑标本的研究表明，受体密度的变化。活体小鼠结合死后脑标本的研究表明，受体密度的变化。活体小鼠结合死后脑标本的研究表明，受体密度的变化。活体小鼠结合死后脑标本的研究表明，受体密度的个体差异可达受体密度的个体差异可达受体密度的个体差异可达受体密度的个体差异可

33、达30%50%30%50%。n n已已已已有有有有研研研研究究究究显显显显示示示示 阿阿阿阿片片片片受受受受体体体体基基基基因因因因的的的的100100多多多多个个个个位位位位点点点点具具具具有有有有多多多多态态态态性性性性，目目目目前前前前被被被被广广广广泛泛泛泛研研研研究究究究的的的的是是是是A118GA118G等等等等位位位位基基基基因因因因。核核核核苷苷苷苷酸酸酸酸的的的的替替替替换换换换导导导导致致致致所所所所编编编编码码码码的的的的氨氨氨氨基基基基酸酸酸酸由由由由asparagineasparagine（天天天天门门门门冬冬冬冬酰酰酰酰胺胺胺胺）替替替替换换换换为为为为aspart

34、ic aspartic acidacid（天天天天门门门门冬冬冬冬胺胺胺胺酸酸酸酸），这这这这种种种种同同同同位位位位基基基基因因因因的的的的突突突突变变变变可可可可能能能能降降降降低低低低吗吗吗吗啡啡啡啡、M6GM6G的效应的效应的效应的效应1111。1 1 Hirota T,et al.Drug Metab Dispos 2003;31:677680.2 P.Klepstad2 P.Klepstad Acta Anaesthesiologica Scandinavica 2004;48(10):1232Acta Anaesthesiologica Scandinavica 2004;48(

35、10):1232Ref:剂量个体化剂量个体化理论基础总结剂量个体化剂量个体化理论基础总结有效控制癌痛有效控制癌痛 剂量要因人而异剂量要因人而异药代动力学差异药代动力学差异药效学差异药效学差异药物因素：药物相互作用药物因素：药物相互作用机体因素：年龄、疾病状态、遗传因素、心理因素机体因素：年龄、疾病状态、遗传因素、心理因素 耐受性耐受性药物反应的个体差异药物反应的个体差异病人一般资料病人一般资料n n病人总数病人总数病人总数病人总数473473473473例，男性例，男性例，男性例，男性270270270270例（例（例（例（57.0857.0857.0857.08），女性），女性），女性），女

36、性203203203203例（例（例（例（42.9242.9242.9242.92）n n年龄范围在年龄范围在年龄范围在年龄范围在6 6 6 6至至至至93939393岁之间，平均年龄岁之间，平均年龄岁之间，平均年龄岁之间，平均年龄61.7861.7861.7861.78岁岁岁岁n n包含包含包含包含5 5 5 5种疼痛类型种疼痛类型种疼痛类型种疼痛类型n n样本的病种分布广样本的病种分布广样本的病种分布广样本的病种分布广病人一般资料病人一般资料疼痛类型疼痛类型疼痛类型疼痛类型例数例数例数例数内脏疼痛内脏疼痛内脏疼痛内脏疼痛167(35.31%)167(35.31%)167(35.31%)16

37、7(35.31%)躯体疼痛躯体疼痛躯体疼痛躯体疼痛49(10.36%)49(10.36%)49(10.36%)49(10.36%)骨疼痛骨疼痛骨疼痛骨疼痛82(17.34%)82(17.34%)82(17.34%)82(17.34%)神经病理疼痛神经病理疼痛神经病理疼痛神经病理疼痛45(9.51%)45(9.51%)45(9.51%)45(9.51%)合并疼痛合并疼痛合并疼痛合并疼痛130(27.48%)130(27.48%)130(27.48%)130(27.48%)疼痛类型分布表疼痛类型分布表疼痛类型分布表疼痛类型分布表病人一般资料病人一般资料病种分布表病种分布表病种分布表病种分布表病种病

38、种病种病种例数例数例数例数消化系统消化系统消化系统消化系统200(42.28%)200(42.28%)200(42.28%)200(42.28%)呼吸系统呼吸系统呼吸系统呼吸系统135(28.54%)135(28.54%)135(28.54%)135(28.54%)生殖泌尿系统生殖泌尿系统生殖泌尿系统生殖泌尿系统71(15.01%)71(15.01%)71(15.01%)71(15.01%)骨骼系统骨骼系统骨骼系统骨骼系统19(4.02%)19(4.02%)19(4.02%)19(4.02%)脑脑脑脑3(0.36%)3(0.36%)3(0.36%)3(0.36%)头颈部头颈部头颈部头颈部23(

39、4.86%)23(4.86%)23(4.86%)23(4.86%)恶性淋巴瘤恶性淋巴瘤恶性淋巴瘤恶性淋巴瘤6(1.27%)6(1.27%)6(1.27%)6(1.27%)其他部位其他部位其他部位其他部位16(3.38%)16(3.38%)16(3.38%)16(3.38%)患者的吗啡初始剂量与疼痛程度的关系患者的吗啡初始剂量与疼痛程度的关系 癌痛程度癌痛程度癌痛程度癌痛程度例数例数例数例数日均用量（日均用量（日均用量（日均用量（mgmg）中度中度中度中度13313313313341.341.341.341.3重度重度重度重度7 7 7 770.970.970.970.9疼痛患者吗啡日均剂量与性

40、别间关系疼痛患者吗啡日均剂量与性别间关系 性别性别性别性别例数例数例数例数日均用量（日均用量（日均用量（日均用量（mgmg）女性女性女性女性203203203203 80.8 80.8 80.8 80.8男性男性男性男性270270270270 97.6 97.6 97.6 97.6疼痛患者吗啡日均剂量与年龄间关系疼痛患者吗啡日均剂量与年龄间关系 年龄年龄年龄年龄例数例数例数例数日均用量（日均用量（日均用量（日均用量（mgmg）30 30 6 6 6 6157.6157.6157.6157.650 50 83838383132.2132.2132.2132.270 70 21721721721

41、7134.3134.3134.3134.370 70 16716716716764.764.764.764.7最大吗啡日剂量分布特点最大吗啡日剂量分布特点 最大吗啡日剂量（最大吗啡日剂量（最大吗啡日剂量（最大吗啡日剂量（mg/mg/天）天）天）天）例数例数例数例数所占百分比所占百分比所占百分比所占百分比 A A组（组（组（组（1 19999）27127127127157.357.357.357.3B B组组组组(100-199)(100-199)12412412412426.226.226.226.2C C组组组组(200-299(200-299）373737377.87.87.87.8D D

42、 组组组组(300-599)(300-599)363636367.67.67.67.6E E组（组（组（组（600600）5 5 5 51.11.11.11.1大剂量吗啡日剂量与疼痛类型关系大剂量吗啡日剂量与疼痛类型关系 最大吗啡日剂量大于最大吗啡日剂量大于300 mg/300 mg/天天疼痛类型疼痛类型疼痛类型疼痛类型例数例数例数例数所占百分比所占百分比所占百分比所占百分比 内脏性疼痛内脏性疼痛内脏性疼痛内脏性疼痛10/16710/16710/16710/1676.06.06.06.0躯体疼痛躯体疼痛躯体疼痛躯体疼痛3/493/493/493/496.16.16.16.1骨痛骨痛骨痛骨痛8/

43、828/828/828/829.79.79.79.7神经病理性疼痛神经病理性疼痛神经病理性疼痛神经病理性疼痛7/457/457/457/4515.515.515.515.5混合性疼痛混合性疼痛混合性疼痛混合性疼痛13/13013/13013/13013/13010.010.010.010.0剂量个体化带来的临床益处剂量个体化带来的临床益处剂量个体化带来的临床益处剂量个体化带来的临床益处n n提高疼痛缓解率提高疼痛缓解率提高疼痛缓解率提高疼痛缓解率n n药物相关不良反应低药物相关不良反应低药物相关不良反应低药物相关不良反应低n n提高患者生活质量提高患者生活质量提高患者生活质量提高患者生活质量n

44、 n提高耐受性提高耐受性提高耐受性提高耐受性如何进行剂量个体化如何进行剂量个体化如何进行剂量个体化如何进行剂量个体化n n定期的疼痛评估定期的疼痛评估定期的疼痛评估定期的疼痛评估实施剂量个体化的前提实施剂量个体化的前提实施剂量个体化的前提实施剂量个体化的前提n n吗啡剂量个体化滴定方案吗啡剂量个体化滴定方案吗啡剂量个体化滴定方案吗啡剂量个体化滴定方案n n吗啡个体化剂量滴定和维持要点吗啡个体化剂量滴定和维持要点吗啡个体化剂量滴定和维持要点吗啡个体化剂量滴定和维持要点科学的疼痛评估科学的疼痛评估n n倾听与相信患者的主诉倾听与相信患者的主诉n n仔细评估疼痛：通过病史、体检、相关检查，了解癌症的

45、诊治仔细评估疼痛：通过病史、体检、相关检查，了解癌症的诊治及发展过程，疼痛的性质、程度、疼痛对生活质量的影响，药及发展过程，疼痛的性质、程度、疼痛对生活质量的影响，药物治疗史及伴随症状及体征物治疗史及伴随症状及体征n n评估每次疼痛的发生、治疗效果及转归评估每次疼痛的发生、治疗效果及转归动 态 疼 痛 评 估疼痛评估问题提纲疼痛评估问题提纲 n n最近是否有疼痛苦恼？最近是否有疼痛苦恼？n n疼痛是否与躯体活动有关？骨痛、炎症、腹膜炎、疼痛是否与躯体活动有关？骨痛、炎症、腹膜炎、胸膜炎胸膜炎n n疼痛是否为周期性？胃肠道、泌尿系统疾病疼痛是否为周期性？胃肠道、泌尿系统疾病n n进食后疼痛是否加

46、重？消化系统疾病进食后疼痛是否加重？消化系统疾病n n排尿、排便时是否加重？便秘、痔疮、感染排尿、排便时是否加重？便秘、痔疮、感染n n疼痛时是否有皮肤颜色、温度变化和肿胀？褥疮、疼痛时是否有皮肤颜色、温度变化和肿胀？褥疮、感染、静脉栓塞感染、静脉栓塞n n疼痛是否伴有感觉异常？神经病理性疼痛疼痛是否伴有感觉异常？神经病理性疼痛疼痛原因疼痛原因n n肿瘤直接引起的疼痛肿瘤直接引起的疼痛n n骨骼病变骨骼病变n n神经压迫、受侵神经压迫、受侵n n软组织受侵软组织受侵n n内脏病变内脏病变n n淋巴管水肿淋巴管水肿n n颅内高压颅内高压n n与肿瘤无关与肿瘤无关n n腰痛腰痛n n关节炎心绞痛关

47、节炎心绞痛n n外伤外伤n n肿瘤诊断或治疗引起的疼痛肿瘤诊断或治疗引起的疼痛n n手术：术后疤痕、粘连手术：术后疤痕、粘连n n放疗：组织纤维化放疗：组织纤维化n n化疗：神经病变化疗：神经病变n n与肿瘤相关性疼痛与肿瘤相关性疼痛n n便秘便秘n n褥疮褥疮n n膀胱痉挛膀胱痉挛n n关节强直关节强直n n疱疹后神经痛疱疹后神经痛疼痛性质评估疼痛性质评估 n n “一直疼一直疼”内脏痛内脏痛n n“动的时候疼动的时候疼”骨痛骨痛n n“灼烧，刺痛灼烧，刺痛”神经病变痛神经病变痛n n“出现和消失出现和消失”绞痛绞痛n n“呼吸的时候严重呼吸的时候严重”胸膜痛胸膜痛疼痛强度评估疼痛强度评估n

48、 n病人自述疼痛强度为最佳之评估方法病人自述疼痛强度为最佳之评估方法n n饮食如何？饮食如何？n n睡眠如何？睡眠如何？n n活动如何？活动如何？n n疼痛数字评分（疼痛数字评分（0-100-10）n n不痛：不痛：0 0；轻度：；轻度：1 13 3；中度：中度：4 46 6；重度：重度：7 79 9；剧烈：剧烈：1010如何进行剂量个体化如何进行剂量个体化n n定期的疼痛评估定期的疼痛评估定期的疼痛评估定期的疼痛评估实施剂量个体化的前提实施剂量个体化的前提实施剂量个体化的前提实施剂量个体化的前提n n吗啡个体化滴定方案吗啡个体化滴定方案吗啡个体化滴定方案吗啡个体化滴定方案n n吗啡个体化剂量

49、滴定和维持要点吗啡个体化剂量滴定和维持要点吗啡个体化剂量滴定和维持要点吗啡个体化剂量滴定和维持要点吗啡个体化滴定方案吗啡个体化滴定方案n n控释吗啡滴定方案控释吗啡滴定方案n n即释吗啡滴定方案即释吗啡滴定方案n n即释吗啡滴定方法：即释吗啡滴定方法：即释吗啡滴定方法：即释吗啡滴定方法：l l优点：能较快控制住疼痛优点：能较快控制住疼痛优点：能较快控制住疼痛优点：能较快控制住疼痛l l缺点：不良反应稍多缺点：不良反应稍多缺点：不良反应稍多缺点：不良反应稍多n n控释吗啡滴定方法：控释吗啡滴定方法：控释吗啡滴定方法：控释吗啡滴定方法：l l优点：不良反应稍少优点：不良反应稍少优点：不良反应稍少优

50、点：不良反应稍少l l缺点：疼痛控制较慢缺点：疼痛控制较慢缺点：疼痛控制较慢缺点：疼痛控制较慢l l现有研究证明，用控释吗啡直接剂量滴定，如果能积极处理爆现有研究证明，用控释吗啡直接剂量滴定，如果能积极处理爆现有研究证明，用控释吗啡直接剂量滴定，如果能积极处理爆现有研究证明，用控释吗啡直接剂量滴定，如果能积极处理爆发痛，达到控制疼痛的时间与用即释吗啡剂量滴定的时间相当发痛，达到控制疼痛的时间与用即释吗啡剂量滴定的时间相当发痛，达到控制疼痛的时间与用即释吗啡剂量滴定的时间相当发痛，达到控制疼痛的时间与用即释吗啡剂量滴定的时间相当吗啡剂量调整的方法评估吗啡剂量调整的方法评估Titrateitrat