生物化学肝的生物化学.ppt

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1、生物化学肝的生物化学生物化学肝的生物化学 3、只在肝中进行的代谢：尿素循环，、只在肝中进行的代谢：尿素循环，酮体生成酮体生成 1、主要在肝脏中进行的代谢途径：糖异生、胆汁酸生成、酮、主要在肝脏中进行的代谢途径：糖异生、胆汁酸生成、酮体生成、胆固醇合成、尿素生成某些血浆蛋白体生成、胆固醇合成、尿素生成某些血浆蛋白(清蛋白、凝血酶清蛋白、凝血酶原、纤维蛋白原、原、纤维蛋白原、1-抗胰蛋白酶等抗胰蛋白酶等)合成合成、核苷酸的从头合成、核苷酸的从头合成、生物转化、激素灭活、维生素加工生物转化、激素灭活、维生素加工 2、肝糖原能调节血糖而肌糖原不能调节的原因：骨骼肌中、肝糖原能调节血糖而肌糖原不能调节的

2、原因：骨骼肌中缺少葡萄糖缺少葡萄糖6磷酸酶磷酸酶 一、肝在物质代谢中的中心作用一、肝在物质代谢中的中心作用第一节第一节 肝在物质代谢中的作用肝在物质代谢中的作用 二、肝脏疾患时可能出现的临床现象及其产生原因二、肝脏疾患时可能出现的临床现象及其产生原因 肝功能肝功能 临床表现临床表现 原因原因 糖代谢糖代谢 低血糖低血糖 肝糖原储存下降，糖异生减弱肝糖原储存下降，糖异生减弱 脂类代谢脂类代谢 厌油腻及脂肪泻厌油腻及脂肪泻分泌胆汁酸的能力下降或排出障碍分泌胆汁酸的能力下降或排出障碍脂肪肝脂肪肝极低密度脂蛋白合成减少极低密度脂蛋白合成减少蛋白质代谢蛋白质代谢 肝昏迷肝昏迷尿素合成能力下降尿素合成能力

3、下降水肿或腹水水肿或腹水清蛋白合成减少清蛋白合成减少凝血慢及出血倾向凝血慢及出血倾向凝血酶原、纤维蛋白原合成减少凝血酶原、纤维蛋白原合成减少维生素代谢维生素代谢 出血倾向、夜盲症出血倾向、夜盲症VK、VA的吸收、转运与代谢障碍的吸收、转运与代谢障碍激素代谢激素代谢 蜘蛛痣、肝掌蜘蛛痣、肝掌肝对雌激素的灭活功能降低肝对雌激素的灭活功能降低第二节第二节 生物转化作用生物转化作用(biotransformation)一、生物转化的基本概念及特点一、生物转化的基本概念及特点 v 非营养性物质在肝脏内，经过氧化、还原、水解和结合反应，非营养性物质在肝脏内，经过氧化、还原、水解和结合反应，使脂溶性较强的物

4、质获得极性基团，增加水溶性，而易于随胆使脂溶性较强的物质获得极性基团，增加水溶性，而易于随胆汁或尿液排出体外，这一过程称为肝脏的生物转化作用汁或尿液排出体外，这一过程称为肝脏的生物转化作用 1、原料：非营养性物质、原料：非营养性物质内源：激素、胆色素、胺，等内源：激素、胆色素、胺，等外源：药物、毒物、食品添加剂等外源：药物、毒物、食品添加剂等 2、部位：肝（主要）、肠，等、部位：肝（主要）、肠，等 3、酶促反应类型的特点、酶促反应类型的特点 （1）多样性：氧化、还原、水解、结合）多样性：氧化、还原、水解、结合 （2）连续性：两相反应）连续性：两相反应 4、产物特性（结果、作用、意义）、产物特性

5、（结果、作用、意义）（1）极性加强）极性加强 （2）双重性：解毒（失活）与致毒（激活）双重性：解毒（失活）与致毒（激活）两相反应两相反应第一相反应：氧化、还原、水解第一相反应：氧化、还原、水解第二相反应：结合第二相反应：结合 二、生物转化反应类型二、生物转化反应类型 1、氧化反应、氧化反应 酶系酶系亚细胞定位亚细胞定位组成组成特点特点加单氧酶系（混加单氧酶系（混合功能氧化酶系合功能氧化酶系、羟化酶）、羟化酶）微粒体（滑面内微粒体（滑面内质网）质网）NADPH-细胞色素细胞色素P450还原酶、细胞色还原酶、细胞色素素P450、NADPH 可被诱导合成可被诱导合成（苯巴比妥、（苯巴比妥、利福平，等

6、）利福平，等）单胺氧化酶系单胺氧化酶系线粒体线粒体脱氢酶系脱氢酶系细胞液、线粒体细胞液、线粒体 2、还原反应、还原反应 3、水解反应、水解反应 4、结合反应、结合反应（conjugation）：最重要的生物转化方式：最重要的生物转化方式 极性化合物内源结合物极性化合物内源结合物强极性化合物强极性化合物 结合基团结合基团直接供体直接供体（活性结合物）（活性结合物）酶类酶类细胞定位细胞定位葡萄糖醛酸结合葡萄糖醛酸结合二磷酸尿苷葡萄糖二磷酸尿苷葡萄糖醛酸（醛酸（UDPGA）葡萄糖醛酸转移酶葡萄糖醛酸转移酶微粒体微粒体硫酸结合硫酸结合3-磷酸腺苷磷酸腺苷5-磷磷酸硫酸（酸硫酸（PAPS）硫酸转移酶硫酸

7、转移酶胞液胞液甲基化甲基化S-腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸（SAM）甲基转移酶甲基转移酶胞液胞液乙酰化乙酰化乙酰辅酶乙酰辅酶A乙酰基转移酶乙酰基转移酶胞液胞液内源结合物：葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙酰基、内源结合物：葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙酰基、谷胱甘肽、甘氨酸等谷胱甘肽、甘氨酸等 葡萄糖醛酸结合反应最为普遍葡萄糖醛酸结合反应最为普遍 第三节第三节 胆汁酸代谢胆汁酸代谢 一、胆汁酸的种类一、胆汁酸的种类 游离胆汁酸游离胆汁酸 结合胆汁酸结合胆汁酸 初级胆汁酸（肝内由胆初级胆汁酸（肝内由胆固醇生成）固醇生成）胆酸、鹅脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸胆酸 甘氨胆酸、牛黄胆酸、甘氨胆酸、牛黄胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、牛黄甘

8、氨鹅脱氧胆酸、牛黄鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸 次级胆汁酸（由初级胆次级胆汁酸（由初级胆汁酸在肠道菌作用下转汁酸在肠道菌作用下转变而成）变而成）脱氧胆酸、石脱氧胆酸、石胆酸胆酸 甘氨脱氧胆酸、牛黄脱甘氨脱氧胆酸、牛黄脱氧胆酸、甘氨石胆酸、氧胆酸、甘氨石胆酸、牛黄鹅石胆酸牛黄鹅石胆酸 按按结结构构分分类类按按来来源源分分类类二、胆汁酸的生成二、胆汁酸的生成 1、初级胆汁酸的生成、初级胆汁酸的生成 原料：胆固醇原料：胆固醇 部位：肝（微粒体、细胞液）部位：肝（微粒体、细胞液）限速酶：限速酶：7羟化酶羟化酶 2、次级胆汁酸的生成：肠、次级胆汁酸的生成：肠 3、胆汁酸的肠肝循环、胆汁酸的肠肝循环（entero

9、hepatic circulation）由肠重吸收的胆汁酸（初级由肠重吸收的胆汁酸（初级/次级，结合次级，结合/游离），经游离），经门静脉重新回到肝，其中游离胆汁酸再合成为结合胆门静脉重新回到肝，其中游离胆汁酸再合成为结合胆汁酸，随同重吸收及新合成的结合胆汁酸再排入肠道汁酸，随同重吸收及新合成的结合胆汁酸再排入肠道 重吸收方式：主动重吸收结合胆汁酸（回肠）；被动重吸收方式：主动重吸收结合胆汁酸（回肠）；被动吸收游离胆汁酸（小肠、大肠）吸收游离胆汁酸（小肠、大肠）；几乎不吸收石胆酸几乎不吸收石胆酸第四节第四节 胆色素代谢与黄疸胆色素代谢与黄疸v 胆色素是铁卟啉化合物在体内分解代谢的产物，包胆色素

10、是铁卟啉化合物在体内分解代谢的产物，包括胆红素、胆绿素、胆素原和胆素括胆红素、胆绿素、胆素原和胆素 v 胆红素是人胆汁的主要色素胆红素是人胆汁的主要色素 一、胆红素的生成与转运一、胆红素的生成与转运 1、胆红素的来源：铁卟啉化合物（血红蛋白、肌红、胆红素的来源：铁卟啉化合物（血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶等）蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶等）2、胆红素的生成过程、胆红素的生成过程 部位：单核吞噬细胞微粒体部位：单核吞噬细胞微粒体 限速酶：血红素加氧酶限速酶：血红素加氧酶 3、胆红素在血中的转运：清蛋白胆红素、胆红素在血中的转运：清蛋白胆红素磺胺药、脂肪酸、胆汁酸、

11、水杨酸类等有机阴离子磺胺药、脂肪酸、胆汁酸、水杨酸类等有机阴离子可与胆红素竞争结合清蛋白分子上的高亲和力结合部可与胆红素竞争结合清蛋白分子上的高亲和力结合部位，使胆红素游离出来，进入脑组织而出现中毒症状位，使胆红素游离出来，进入脑组织而出现中毒症状（如核黄疸）（如核黄疸）主要与清蛋白结合，少量与主要与清蛋白结合，少量与1 1球蛋白结合球蛋白结合 二、胆红素在肝细胞内的代谢二、胆红素在肝细胞内的代谢 1、肝细胞对胆红素的摄取、肝细胞对胆红素的摄取 载体蛋白（配体蛋白，载体蛋白（配体蛋白，ligand）：）：Y（优先结合胆（优先结合胆红素）、红素）、Z蛋白蛋白生理性新生儿非溶血性黄疸的机理：缺少生

12、理性新生儿非溶血性黄疸的机理：缺少Y蛋白蛋白 苯巴比妥药消除生理性新生儿黄疸的机理：诱导苯巴比妥药消除生理性新生儿黄疸的机理：诱导Y蛋蛋白生成白生成 2、胆红素的结合反应、胆红素的结合反应 主要原料：葡萄糖醛酸主要原料：葡萄糖醛酸 主要产物：双葡萄糖醛酸胆红素（胆红素葡萄糖醛主要产物：双葡萄糖醛酸胆红素（胆红素葡萄糖醛酸二酯）酸二酯）苯巴比妥类药物可诱导葡萄糖醛酸基转移酶的生成苯巴比妥类药物可诱导葡萄糖醛酸基转移酶的生成 间接胆红素与直接胆红素的区别：间接胆红素与直接胆红素的区别：间接胆红素（游离间接胆红素（游离胆红素）胆红素）直接胆红素（结合直接胆红素（结合胆红素）胆红素）是否与葡萄糖醛酸是

13、否与葡萄糖醛酸结合结合 未结合未结合 结合结合 和重氮试剂反应和重氮试剂反应慢或间接反应慢或间接反应 快、直接反应快、直接反应 水中的溶解度水中的溶解度小小 大大 细胞毒性细胞毒性大大 小小 通过肾随尿排出通过肾随尿排出 不能不能 能能 能否与清蛋白结合能否与清蛋白结合 能能 不能不能 三、胆红素在肠中的变化三、胆红素在肠中的变化 粪便颜色的主要来源：粪胆素粪便颜色的主要来源：粪胆素 尿中主要的色素：尿胆素尿中主要的色素：尿胆素 尿三胆：尿胆素原、尿胆素和尿胆红素尿三胆：尿胆素原、尿胆素和尿胆红素 胆素原的肠肝循环胆素原的肠肝循环 四、黄疸形成机制及鉴别四、黄疸形成机制及鉴别v 溶血性黄疸溶血

14、性黄疸胆红素来源增加胆红素来源增加 v 胆道阻塞性黄疸胆道阻塞性黄疸胆红素去路不畅胆红素去路不畅 v 肝性黄疸肝性黄疸 胆红素加工受阻胆红素加工受阻 一、肝在糖代谢中的作用一、肝在糖代谢中的作用作用：作用：维持血糖浓度恒定，保障全身各组织，维持血糖浓度恒定，保障全身各组织，尤其是大脑尤其是大脑和红细胞的能量供应。和红细胞的能量供应。糖异生、糖异生、肝糖原的合成与分解、肝糖原的合成与分解、糖酵解途径糖酵解途径 回顾：肝内进行那些糖代谢途径？回顾：肝内进行那些糖代谢途径？Metabolic pathways for glucose-6-phosphate in the liver.Here and

15、 in the following figures,anabolic pathways are shown leading upward,catabolic pathways leading downward,and distribution to other organs horizontally;the numbered processes correspond to descriptions in the text.肝的代谢中心作用肝的代谢中心作用葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖-6-6-磷酸代谢磷酸代谢磷酸代谢磷酸代谢血糖血糖糖原合成糖原合成糖原分解糖原分解肝糖原肝糖原甘油三脂甘油三脂非糖物质

16、非糖物质糖异生糖异生肝细胞肝细胞血液血液肝的代谢中心作用肝的代谢中心作用维维维维持持持持血血血血糖糖糖糖浓浓浓浓度度度度不同营养状态下肝内如何进行糖代谢？不同营养状态下肝内如何进行糖代谢？饱食状态饱食状态肝糖原合成肝糖原合成过多糖则转化为脂肪，以过多糖则转化为脂肪，以VLDL形式输出形式输出空腹状态空腹状态肝糖原分解肝糖原分解饥饿状态饥饿状态以糖异生为主以糖异生为主脂肪动员脂肪动员酮体合成酮体合成 节省葡萄糖节省葡萄糖二、肝在脂类代谢中的作用二、肝在脂类代谢中的作用 回顾：肝内进行的脂类代谢主要有哪些？回顾：肝内进行的脂类代谢主要有哪些？脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化、酮体脂肪酸的氧化、脂肪

17、酸的合成及酯化、酮体的生成、胆固醇的合成与转变、脂蛋白与载的生成、胆固醇的合成与转变、脂蛋白与载脂蛋白的合成脂蛋白的合成(VLDL、HDL、apo C)、脂蛋、脂蛋白的降解白的降解(LDL)作作用用：在在脂脂类类的的消消化化、吸吸收收、合合成成、分分解解与与运运输均具有重要作用。输均具有重要作用。肝的代谢肝的代谢中心作用中心作用脂脂脂脂类类类类代代代代谢谢谢谢中中中中的的的的作作作作用用用用肝在脂类代谢各过程中的作用肝在脂类代谢各过程中的作用消化吸收消化吸收分泌胆汁，其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需分泌胆汁，其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需合成合成脂肪酸、甘油三酯、酮体、脂肪酸、甘油三酯、酮体、胆

18、固醇胆固醇、磷脂、磷脂 分解分解脂肪酸的脂肪酸的氧化、氧化、胆固醇的降解与排泄、胆固醇的降解与排泄、LDL 的降解的降解运输运输合成与分泌合成与分泌 VLDL;HDL;apo C;LCAT肝的代谢中心作用肝的代谢中心作用脂脂脂脂类类类类代代代代谢谢谢谢中中中中的的的的作作作作用用用用脂肪肝脂肪肝三、肝在蛋白质代谢中的代谢三、肝在蛋白质代谢中的代谢在在血浆蛋白质血浆蛋白质代谢中的作用代谢中的作用合成与分泌血浆蛋白质（合成与分泌血浆蛋白质（球蛋白除外）球蛋白除外）清除血浆蛋白质（清蛋白除外）清除血浆蛋白质（清蛋白除外）在在氨基酸代谢氨基酸代谢中的作用中的作用氨基酸的脱氨基、脱羧基、脱硫、转甲基氨基

19、酸的脱氨基、脱羧基、脱硫、转甲基等（支链氨基酸除外）。等（支链氨基酸除外）。清除血氨及胺类，合成尿素。清除血氨及胺类，合成尿素。肝的代谢肝的代谢中心作用中心作用氨氨氨氨基基基基酸酸酸酸代代代代谢谢谢谢中中中中的的的的作作作作用用用用四、肝在维生素代谢中的作用四、肝在维生素代谢中的作用脂溶性维生素的吸收脂溶性维生素的吸收维生素的储存维生素的储存是是Vit A、E、K和和B12的主要储存场所的主要储存场所维生素的运输维生素的运输视黄醇结合蛋白的合成，视黄醇结合蛋白的合成，Vit D结合蛋白的合成结合蛋白的合成维生素的转化维生素的转化Vit D3 25-(OH)-Vit D3水溶性维生素水溶性维生素

20、辅酶的组成成分辅酶的组成成分五、肝在激素代谢中的作用五、肝在激素代谢中的作用激素的灭活激素的灭活(inactivation of hormone)激素主要在肝中激素主要在肝中转化，降解或失去活转化，降解或失去活性性的过程称为激素的灭活。的过程称为激素的灭活。*主要方式：生物转化主要方式：生物转化RH+NADPH+HRH+NADPH+H+O+O2 2NADPNADP+H+H2 2O+ROHO+ROH加单氧酶系加单氧酶系（RHRH：作用物；：作用物；ROHROH：氧化产物）：氧化产物）图图1 1 加单氧酶系的反应过程加单氧酶系的反应过程Fe3+细胞色素细胞色素P450Fe3+RHO2-NADPH+

21、H+FADH2底物底物RHe-e-2H+H2OROH2HO2细胞色素细胞色素P450Fe3+（氧化型）（氧化型）RH（氧化型）（氧化型）Fe2+细胞色素细胞色素P450RH（还原型）（还原型）细胞色素细胞色素P450RHFe2+O2（还原型）（还原型）NADPH-细胞色素还原酶细胞色素还原酶（氧化型）（氧化型）（产物）（产物）e-细胞色素细胞色素b5NADHNADH-细胞色素细胞色素b5还原酶还原酶？细胞色素细胞色素P450肝的生物转化作用肝的生物转化作用一一一一、氧氧氧氧化化化化反反反反应应应应肝的生物转化作用肝的生物转化作用细细细细胞胞胞胞色色色色素素素素P P4 4 5 5 0 0图图2

22、 2 多环芳烃的生物转化过程多环芳烃的生物转化过程多环芳烃多环芳烃环氧化物环氧化物加加单单氧氧酶酶系系加加氧氧酚类酚类谷胱甘肽结合物谷胱甘肽结合物二氢二醇衍生物二氢二醇衍生物加加水水水水化化酶酶谷胱甘肽转移酶谷胱甘肽转移酶分子重排分子重排非酶促反应非酶促反应结合反应结合反应谷胱甘肽（谷胱甘肽（GSH）肝的生物转化作用肝的生物转化作用加加加加单单单单氧氧氧氧酶酶酶酶反反反反应应应应实实实实例例例例RCHRCH2 2NHNH2 2+O+O2 2+H+H2 2O ORCHO+NHRCHO+NH3 3+H+H2 20 02 2单胺氧化酶单胺氧化酶苯甲醇苯甲醇苯甲醛苯甲醛苯甲酸苯甲酸CH2OHCHO醇脱

23、氢酶醇脱氢酶醛脱氢酶醛脱氢酶COOHNAD+NADH+H+NAD+NADH+H+硝基苯硝基苯亚硝基苯亚硝基苯羟氨基苯羟氨基苯NO2NO硝基还原酶硝基还原酶硝基还原酶硝基还原酶NHOHH2O2HH2O2HNH2硝基还原酶硝基还原酶H2O2H苯胺苯胺NH2偶氮还原酶偶氮还原酶H2O2H偶氮还原酶偶氮还原酶H2O2H偶氮苯偶氮苯苯胺苯胺肝的生物转化作用肝的生物转化作用O+HO(CH2)2N(C2H5)2二乙氨基乙醇二乙氨基乙醇酯酶（快）酯酶（快）+H2O普鲁卡因普鲁卡因对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸O+H2N(CH2)2N(C2H5)2二乙氨基乙胺二乙氨基乙胺酰氨酶（慢）酰氨酶（慢）普鲁卡因酰胺普鲁卡因酰

24、胺对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸+H2O肝的生物转化作用肝的生物转化作用1.葡萄糖醛酸结合反应葡萄糖醛酸结合反应最多见的结合反应最多见的结合反应*葡萄糖醛酸基的直接供体葡萄糖醛酸基的直接供体尿苷二磷酸葡萄糖醛酸尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)2NAD+2NADH+2H+UDPG脱氢酶脱氢酶 糖原糖原 尿苷二磷酸（尿苷二磷酸（UDP）1磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖 尿苷三磷酸（尿苷三磷酸（UTP）ATP（UDPG）焦磷酸化酶）焦磷酸化酶 二磷酸尿苷葡萄糖（二磷酸尿苷葡萄糖（UDPG）+PPiUDPG脱氢酶脱氢酶二磷酸尿苷葡萄糖醛酸二磷酸尿苷葡萄糖醛酸（UDPGA）结合作用底物结合作用底物UDP葡萄糖醛酸苷结

25、合产物葡萄糖醛酸苷结合产物NAD+NADH+H+ATP肝的生物转化作用肝的生物转化作用葡葡葡葡萄萄萄萄糖糖糖糖醛醛醛醛酸酸酸酸结结结结合合合合反反反反应应应应+HOO HOHHO HHO HC O O HHPiUM P UDP葡萄糖醛酸基转移酶葡萄糖醛酸基转移酶UDPGA+HOO HOHHO HHO HC O O HHPiUM P苯甲酸苯甲酸葡萄糖醛酸基转移酶葡萄糖醛酸基转移酶苯苯 甲甲 酰酰 葡葡萄糖醛酸苷萄糖醛酸苷（酯型）（酯型）肝的生物转化作用肝的生物转化作用葡葡葡葡萄萄萄萄糖糖糖糖醛醛醛醛酸酸酸酸结结结结合合合合反反反反应应应应雌酮雌酮2.硫酸结合反应硫酸结合反应*硫酸供体硫酸供体3磷

26、酸腺苷磷酸腺苷5磷酸硫酸磷酸硫酸(PAPS)*催化酶催化酶硫酸转移酶硫酸转移酶(sulfate transferase)举例举例PAPS+PAP雌酮硫酸酯雌酮硫酸酯3磷酸腺苷磷酸腺苷5磷酸硫酸磷酸硫酸（PAPS）3磷酸腺苷磷酸腺苷5磷酸磷酸（PAP）肝的生物转化作用肝的生物转化作用结结结结合合合合反反反反应应应应 H3COSCoA HSCoA氨苯磺胺氨苯磺胺乙酰辅酶乙酰辅酶A乙酰氨苯磺胺乙酰氨苯磺胺辅酶辅酶A乙酰转移酶乙酰转移酶3.酰基化反应酰基化反应异烟肼异烟肼乙酰辅酶乙酰辅酶A乙酰异烟肼乙酰异烟肼辅酶辅酶A4.谷胱甘肽结合反应谷胱甘肽结合反应环氧萘环氧萘谷胱甘肽谷胱甘肽S-二氢萘醇谷胱甘肽

27、二氢萘醇谷胱甘肽5.甘氨酸结合反应甘氨酸结合反应胆酸胆酸 甘氨酸甘氨酸 甘氨胆酸甘氨胆酸6.甲基化反应甲基化反应尼克酰胺尼克酰胺N-甲基尼克酰胺甲基尼克酰胺甲基的供体：甲基的供体：S-腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸(SAM)影响生物转化作用的因素影响生物转化作用的因素“轻壮幼虚、老弱病残、阴盛阳衰、药物诱导轻壮幼虚、老弱病残、阴盛阳衰、药物诱导”1、新生儿易发生氯霉素中毒（葡萄糖醛酸转移酶少）；老年、新生儿易发生氯霉素中毒（葡萄糖醛酸转移酶少）；老年人的生物转化能力下降，用药需谨慎。人的生物转化能力下降，用药需谨慎。2、女性的转化能力一般高于男性、女性的转化能力一般高于男性3、长期服用某一药物会出现

28、耐药性。、长期服用某一药物会出现耐药性。肝的生物转化作用肝的生物转化作用胆固醇胆固醇游离胆汁酸游离胆汁酸例：胆酸例：胆酸脱氧胆酸脱氧胆酸石胆酸石胆酸胆汁酸代谢胆汁酸代谢胆胆胆胆汁汁汁汁酸酸酸酸的的的的结结结结构构构构类类类类型型型型COOH例：鹅脱氧胆酸例：鹅脱氧胆酸胆汁酸代谢胆汁酸代谢结合胆汁酸结合胆汁酸CONHCH2CH2SO3H例：牛磺胆酸例：牛磺胆酸例：甘氨胆酸例：甘氨胆酸CONHCH2COOH胆固醇胆固醇 7-羟胆固醇羟胆固醇7-羟化酶羟化酶胆酰辅酶胆酰辅酶A鹅脱氧胆酰辅酶鹅脱氧胆酰辅酶A胆酸胆酸鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸 羟化，加氢还原，羟化，加氢还原，侧链氧化断裂，辅酶侧链氧化断裂，辅

29、酶A结合结合H2OCOASHH2OCOASH胆汁酸代谢胆汁酸代谢初初初初级级级级胆胆胆胆汁汁汁汁酸酸酸酸的的的的生生生生成成成成胆固醇胆固醇7羟胆固醇羟胆固醇7羟羟4胆固烯胆固烯3酮酮7,12二羟二羟4胆固烯胆固烯3酮酮7羟化酶羟化酶（限速步骤）（限速步骤）转位转位羟化羟化转位转位侧链氧化侧链氧化转位转位侧链氧化侧链氧化胆汁酸代谢胆汁酸代谢初初初初级级级级胆胆胆胆汁汁汁汁酸酸酸酸的的的的生生生生成成成成3,7,12三羟三羟5胆烷酸胆烷酸3,7二羟二羟5胆烷酸胆烷酸胆酰辅酶胆酰辅酶A鹅脱氧胆酰辅酶鹅脱氧胆酰辅酶A链断裂链断裂水解水解2 HSCoAHSCoACH3COCoA链断裂链断裂2 HSCo

30、ACH3COCoA水解水解HSCoA胆汁酸代谢胆汁酸代谢初初初初级级级级胆胆胆胆汁汁汁汁酸酸酸酸的的的的生生生生成成成成胆酸胆酸鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸图图4 游离型初级胆汁酸的合成游离型初级胆汁酸的合成胆汁酸代谢胆汁酸代谢初初初初级级级级胆胆胆胆汁汁汁汁酸酸酸酸的的的的生生生生成成成成牛磺酸牛磺酸HSCoAHSCoA甘氨酸甘氨酸HSCoAHSCoA胆酰辅酶胆酰辅酶A A牛磺胆酸牛磺胆酸甘氨胆酸甘氨胆酸图图5 结合胆汁酸的生成结合胆汁酸的生成胆汁酸代谢胆汁酸代谢肠菌肠菌水解、脱羟水解、脱羟牛磺胆酸牛磺胆酸脱氧胆酸脱氧胆酸肠菌肠菌水解、脱羟水解、脱羟甘氨鹅脱氧胆酸甘氨鹅脱氧胆酸石胆酸石胆酸图图6 6

31、 次级胆汁酸的生成次级胆汁酸的生成胆汁酸代谢胆汁酸代谢次次次次级级级级胆胆胆胆汁汁汁汁酸酸酸酸的的的的生生生生成成成成图图7 7 胆汁酸的肠肝循环胆汁酸的肠肝循环胆固醇胆固醇结合胆汁酸结合胆汁酸游离胆汁酸游离胆汁酸0.40.6g/day2030g/day小肠小肠肝脏肝脏（代谢池（代谢池35g）门静脉门静脉大肠大肠排泄排泄0.40.6g/day肠菌作用肠菌作用重吸收重吸收95%胆汁酸代谢胆汁酸代谢胆胆胆胆汁汁汁汁酸酸酸酸的的的的肠肠肠肠肝肝肝肝循循循循环环环环 7-羟胆固醇羟胆固醇7-羟化酶羟化酶 羟化，加氢还原，羟化，加氢还原，侧链氧化断裂，辅酶侧链氧化断裂，辅酶A结合结合胆固醇胆固醇初级胆汁

32、酸初级胆汁酸（）维生素维生素C（+）甲状腺素甲状腺素（+）胆汁酸代谢胆汁酸代谢胆胆胆胆汁汁汁汁酸酸酸酸的的的的代代代代谢谢谢谢调调调调节节节节胆红素的来源胆红素的来源 血红蛋白血红蛋白 非血红蛋白非血红蛋白 肌红蛋白肌红蛋白细胞色素细胞色素过氧化氢酶过氧化氢酶过氧化物酶过氧化物酶含含铁铁卟卟啉啉化化合合物物衰老红细胞衰老红细胞无效造血无效造血胆红素代谢胆红素代谢胆胆胆胆红红红红素素素素的的的的来来来来源源源源图图8 血红素的结构血红素的结构血红素分解代谢血红素分解代谢胆红素代谢胆红素代谢血红蛋白血红蛋白血红素血红素胆绿素胆绿素胆红素胆红素珠蛋白珠蛋白O2Fe2CO2H血红素加氧酶血红素加氧酶胆

33、绿素还原酶胆绿素还原酶VMVMMPPM血红素血红素M VM PPMM VO2NADPHNADPCOFe2+胆绿素胆绿素加氧酶加氧酶胆红素胆红素M VM PP MM VNADPHNADP胆绿素胆绿素还原酶还原酶M VM PP MM V(M：-CH3 P：-CH2CH2COOH V：-CH=CH2)胆红素代谢胆红素代谢胆胆胆胆红红红红素素素素的的的的生生生生成成成成胆红素的转运胆红素的转运网状内皮系统网状内皮系统细胞膜细胞膜清蛋白清蛋白胆红素胆红素胆红素清蛋白复合物胆红素清蛋白复合物血液血液细胞膜细胞膜组织细胞组织细胞胆红素胆红素有机阴离子有机阴离子（）肝细胞肝细胞胆红素代谢胆红素代谢胆胆胆胆红红

34、红红素素素素的的的的转转转转运运运运肝细胞对胆红素的摄取肝细胞对胆红素的摄取胆红素胆红素清蛋白清蛋白清蛋白清蛋白胆红素胆红素Y和和Z胆红素胆红素Y胆红素胆红素Z葡萄糖醛葡萄糖醛基转移酶基转移酶胆红素胆红素Y和和Z葡萄糖醛酸胆红素葡萄糖醛酸胆红素肝细胞肝细胞肝细胞肝细胞 肝血窦肝血窦 内质网内质网UDPG胆汁胆汁主主动动转转运运胆红素代谢胆红素代谢胆胆胆胆红红红红素素素素在在在在肝肝肝肝中中中中的的的的代代代代谢谢谢谢胆红素葡萄糖醛酸酯的合成胆红素葡萄糖醛酸酯的合成胆红素葡萄糖醛酸二酯胆红素葡萄糖醛酸二酯胆红素代谢胆红素代谢清蛋白清蛋白-间接胆红素间接胆红素清蛋白清蛋白间接胆红素间接胆红素直接胆

35、红素直接胆红素连接蛋白连接蛋白Y和和Z2UDP葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸2UDP血液血液胆汁胆汁摄取摄取结合结合排泄排泄图图11 胆红素在肝脏内的代谢过程胆红素在肝脏内的代谢过程葡萄糖醛酸转移酶葡萄糖醛酸转移酶直接胆红素直接胆红素肝细胞肝细胞连接蛋白连接蛋白-间接胆红素间接胆红素（滑面内质网）（滑面内质网）连接蛋白连接蛋白胆红素代谢胆红素代谢胆红素在肠中的变化胆红素在肠中的变化直接胆红素直接胆红素葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸 胆红素胆红素肠肠道道细细菌菌胆素原胆素原还还原原重吸收重吸收肝肝门门静静脉脉体循环体循环肾肾胆胆汁汁胆汁胆汁粪胆素原粪胆素原粪粪氧化氧化粪胆素粪胆素尿胆素原尿胆素原尿胆素尿胆素氧氧化化

36、 尿尿胆红素代谢胆红素代谢胆红素胆红素中胆红素中胆红素中胆素原中胆素原粪胆素原粪胆素原（尿胆素原）（尿胆素原）粪胆素粪胆素（尿胆素）（尿胆素）胆素原与胆素的生成胆素原与胆素的生成胆红素代谢胆红素代谢胆胆胆胆素素素素的的的的生生生生成成成成胆胆素素原原肠肠肝肝循循环环的的过过程程影响尿胆素原排泄的因素影响尿胆素原排泄的因素影响因素影响因素尿尿胆胆素素原原排排出出量量 尿的尿的 pH胆红素的形胆红素的形成量成量肝细胞功能受损肝细胞功能受损胆道梗阻胆道梗阻胆红素代谢胆红素代谢胆胆胆胆素素素素原原原原的的的的影影影影响响响响因因因因素素素素高胆红素血症：高胆红素血症：血中胆红素浓度高于血中胆红素浓度高

37、于1.0mg/dl。黄疸形成的机制黄疸形成的机制分分 类类高胆红素血症发生机理高胆红素血症发生机理高未结高未结合胆红合胆红素血症素血症肝前性肝前性胆红素形成过多胆红素形成过多溶血性（红细胞破坏溶血性（红细胞破坏）非溶血性非溶血性(血红素合成过多血红素合成过多)肝性肝性肝细胞处理胆红素肝细胞处理胆红素的能力下降（肝炎、的能力下降（肝炎、肝硬化等肝硬化等）胆红素的摄取障碍胆红素的摄取障碍胆红素结合障碍胆红素结合障碍高高 结结 合合胆胆 红红 素素血血 症症肝细胞对胆红素的排泄障碍肝细胞对胆红素的排泄障碍肝细胞混合性机理肝细胞混合性机理肝后性肝后性肝外排泄障肝外排泄障 碍碍胆道梗阻胆道梗阻高胆红素血

38、症分类发生机理高胆红素血症分类发生机理黄疸：黄疸：血清胆红素含量高于血清胆红素含量高于2mg/dl，扩散进入组织，组织黄染，扩散进入组织，组织黄染隐性或亚临床性黄疸：隐性或亚临床性黄疸：2mg/dl胆红素浓度胆红素浓度1.0mg/dl，肉眼不能观察到巩膜或皮肤，肉眼不能观察到巩膜或皮肤黄染黄染黄疸时血、尿、粪的改变黄疸时血、尿、粪的改变指标指标正常正常阻塞性黄疸阻塞性黄疸溶血性黄疸溶血性黄疸肝细胞性黄疸肝细胞性黄疸总量总量直接直接间接间接1mg/dl00.8mg/dl 1mg/dl1mg/dl1mg/dl尿颜色尿颜色尿胆红素尿胆红素尿胆素原尿胆素原尿胆素尿胆素正常正常少量少量深深+较深较深深深

39、+不一定不一定粪便颜色粪便颜色正常正常陶土色陶土色(完全完全梗阻梗阻)深深变浅变浅/正常正常各种黄疸时血、尿、粪中某些指标的改变各种黄疸时血、尿、粪中某些指标的改变溶血性黄疸溶血性黄疸 肝性黄疸肝性黄疸 阻塞性黄疸阻塞性黄疸 血清胆红素血清胆红素总量总量 增加增加 增加增加 增加增加 游离胆红素游离胆红素 增加增加 增加增加 不变不变 结合胆红素结合胆红素 不变不变 增加增加 增加增加 尿胆红素尿胆红素 没有（阴性）没有（阴性）有（阳性）有（阳性）有（阳性）有（阳性）重要内容：重要内容：1、重要名词：、重要名词：biotransformation；enterohepaticcirculation2、主要主要在肝中进行的物质代谢途径及肝脏疾患出现的相关临床症状的生化机在肝中进行的物质代谢途径及肝脏疾患出现的相关临床症状的生化机理理。3、生物转化的基本概念及特点生物转化的基本概念及特点。4、加单氧酶系的组成、亚细胞定位及特点加单氧酶系的组成、亚细胞定位及特点。5、结合反应中内源性结合物的活性形式。结合反应中内源性结合物的活性形式。6、初级胆汁酸生成的特点。初级胆汁酸生成的特点。7、胆红素的来源及其在肝中的加工方式，间接胆红素与直接胆红素的区别。胆红素的来源及其在肝中的加工方式，间接胆红素与直接胆红素的区别。8、黄疸的类型、形成机制及鉴别方法。黄疸的类型、形成机制及鉴别方法。