第2章药物代谢动力学.ppt

《第2章药物代谢动力学.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《第2章药物代谢动力学.ppt（93页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、第第2章药物代谢章药物代谢动力学动力学第第二二章章（Pharmacokinetics，PK）研究内容研究内容：v药物体内过程药物体内过程v体内药物浓度体内药物浓度（血药浓度）（血药浓度）动力学规律动力学规律FreeBound组织器官组织器官SYSTEMICCIRCULATION游离型药游离型药结合型药结合型药吸收吸收排泄排泄肝（肝（生物转化生物转化）分布分布作用部位作用部位FreeBound第一节第一节药物的跨膜转运药物的跨膜转运药药物物在在体体内内被被吸吸收收、分分布布、代代谢谢和和排排泄泄时时要要通通过过细细胞胞膜膜（脂脂质质双双分分子子层层），它它是是如如何进行何进行跨膜转运跨膜转运的的

2、？药物通过细胞膜的方式：药物通过细胞膜的方式：简单扩散简单扩散载体转运载体转运l主动转运主动转运l易化扩散易化扩散简单扩散简单扩散滤滤 过过载体转运载体转运l主动转运主动转运l易化易化扩散扩散（一）被动转运（一）被动转运(passive transport)(passive transport)药物从高浓度药物从高浓度一侧向低浓一侧向低浓度一侧的度一侧的顺顺顺顺差差差差转运方式转运方式 1 1、滤过滤过（filtration)filtration)分子量小、水溶性的极性分子量小、水溶性的极性/非极性药物，非极性药物，借助膜两侧流体静水压及渗透压差被水携带借助膜两侧流体静水压及渗透压差被水携带到

3、到低压侧低压侧的过程。的过程。（如如O O2 2、COCO2 2、乙醇、尿素、尿酸等。）、乙醇、尿素、尿酸等。）肾小球毛细血管内皮孔道约肾小球毛细血管内皮孔道约402 2、简单扩散简单扩散(simple diffusion)-(simple diffusion)-脂溶扩散脂溶扩散 脂溶性物质脂溶性物质可溶于细胞膜的脂质层的可溶于细胞膜的脂质层的顺差顺差转运方式。转运方式。大多数药物的转运方式大多数药物的转运方式膜的性质、面积、厚度（固定）膜的性质、面积、厚度（固定）膜两侧的浓度差（主要动力）膜两侧的浓度差（主要动力）药物的分子量、药物的分子量、脂溶性脂溶性（固定）、（固定）、解离度解离度（可变

4、）（可变）不需要载体，无饱和、竞争不需要载体，无饱和、竞争抑制现象抑制现象转运速度转运速度顺浓度差顺浓度差不耗能不耗能转运模式转运模式药物在体内分子态或离药物在体内分子态或离子态的多少取决于什么子态的多少取决于什么?药物在体内解离多少药物在体内解离多少,主要取决于：主要取决于：体液的体液的pHpH；药物本身的酸碱度（药物本身的酸碱度（pKapKa）H+H+H+HAA-HAH+A-BBH+BBH+OH-OHOH第第2 2章药物代谢动力学章药物代谢动力学10PH-pka=对弱碱性药物对弱碱性药物10pka-pH=对弱酸性药物对弱酸性药物离子型离子型分子型分子型BHBIf A-=HAorB=BH+-

5、pKa=pH pKapKa：弱酸弱碱类药物在弱酸弱碱类药物在弱酸弱碱类药物在弱酸弱碱类药物在50%50%解离时的溶液的解离时的溶液的解离时的溶液的解离时的溶液的pHpH值值值值10PH-pka=10pka-pH=AHA离子型离子型分子型分子型一般来讲，药物一般来讲，药物pKapKa是是固定的，药物在体液中固定的，药物在体液中解离的多少取决于解离的多少取决于PH值值 GastricjuicePlasmapH2.0pH7.4HA=1.0HA=1.0+A-=0.001A-=251TotalTotalHA+A-=1.001HA+A-=251弱酸性药物弱酸性药物10pH-pKa=A/HANaproxen

6、pKa5.0 DistributionofaacidicdrugSmallintestinalsurfacePlasmapH5.3pH7.4B=1.0B=1.0+BH+=501BH+=4TotalTotalB+BH+=502B+BH+=5弱碱性药物弱碱性药物10pKa-pH=BH+/BDistributionofabasicdrug MorphinepKa8.0 第第2 2章药物代谢动力学章药物代谢动力学弱酸性药在酸（碱）性环境中，非解离型多（少），弱酸性药在酸（碱）性环境中，非解离型多（少），极性小（大），脂溶性大（小），易（难）扩散；极性小（大），脂溶性大（小），易（难）扩散；弱碱性药在碱

7、（酸）性环境中，非解离型多（少），弱碱性药在碱（酸）性环境中，非解离型多（少），极性小（大），脂溶性大（小），易（难）扩散。极性小（大），脂溶性大（小），易（难）扩散。强酸、强碱、季铵盐在体内完全解离，不易扩散。强酸、强碱、季铵盐在体内完全解离，不易扩散。某某人人过过量量服服用用苯苯巴巴比比妥妥（酸酸性性药药）中中毒毒，有有何何办办法法加加速速药药物物从从尿尿内排出？内排出？问问 题题问题：问题：治疗疟原虫感染，我们治疗疟原虫感染，我们应该选择什么样的药物？应该选择什么样的药物？细胞内液的细胞内液的pHpH值一般为值一般为6.87.06.87.0组织间液为组织间液为7.257.25血浆、淋巴液

8、、脑脊液为血浆、淋巴液、脑脊液为7.407.40左右左右血液为血液为7.357.457.357.453 3、易化扩散易化扩散（facilitated diffusion):facilitated diffusion):有载体协助的有载体协助的顺差顺差转运，有饱和、竟争现象。转运，有饱和、竟争现象。特异性载体（如特异性载体（如G G载体）、离子通道（如钠，钙通道）载体）、离子通道（如钠，钙通道）（二）主动转运（二）主动转运（active transportactive transport）需载体、耗能、从低浓度低电压需载体、耗能、从低浓度低电压 一侧向高浓度电压一侧的一侧向高浓度电压一侧的逆差逆

9、差转运。转运。特点：饱和、竟争、选择性。特点：饱和、竟争、选择性。常发生在神经递质、肾小管、肝细常发生在神经递质、肾小管、肝细 胞膜上。胞膜上。（三）膜动转运（三）膜动转运（cytosis cytosis transporttransport）大分子物质的转运伴有大分子物质的转运伴有 膜的运动。膜的运动。胞饮胞饮：胞膜内陷形成吞：胞膜内陷形成吞 噬小体。噬小体。（如吞噬细菌等）（如吞噬细菌等）胞吐胞吐：胞裂外排。：胞裂外排。（如腺体分泌、神经递质（如腺体分泌、神经递质 释放等）释放等）FickFick氏定律氏定律 （C C1 1-C-C2 2)面积面积通透系数（脂溶度通透系数（脂溶度)通透量通

10、透量 =-=-100%100%厚厚 度度 第二节第二节 药物的体内过程药物的体内过程v Absorption,Distribution,Absorption,Distribution,v Metabolism and Excretion Metabolism and Excretion 一、吸收一、吸收 （absorptionabsorption）（一）（一）胃肠道给药胃肠道给药 1 1 口服口服(per os)(per os)：吸收部位在小肠粘膜，：吸收部位在小肠粘膜，简单扩散简单扩散 优点：方便，安全优点：方便，安全 缺点：吸收慢，易受影响缺点：吸收慢，易受影响 药物从用药部药物从用药部位

11、进入血液循位进入血液循环的过程环的过程第第2章章药物代物代谢动力学力学首关消除首关消除（firstpasselimination）经胃肠吸收的药物，经经胃肠吸收的药物，经胃肠及肝细胞代谢酶的胃肠及肝细胞代谢酶的部分灭活，使进入体循部分灭活，使进入体循环的药量减少，药效降环的药量减少，药效降低的现象。低的现象。第第2章章药物代物代谢动力学力学特点：特点：无首关消除无首关消除、全身用药、速度快、全身用药、速度快、不方便不方便2舌下舌下（sublingual）：通过舌下静脉丛）：通过舌下静脉丛 （二）注射给药（二）注射给药静脉注射静脉注射(intravenousinjection，iv)静脉滴注静脉

12、滴注(intravenousinfusion，ivindrop)肌内注射肌内注射(intramuscularinjection，im)皮下注射皮下注射(subcutaneousinjection，sc)优点：吸收快，起效快（优点：吸收快，起效快（ivimsc)缺点：不安全，受局部血流量影响。缺点：不安全，受局部血流量影响。3直肠直肠(perrectum)：直肠粘膜，：直肠粘膜，部分部分首过消除。首过消除。静脉、动脉静脉、动脉静脉、动脉静脉、动脉无吸收无吸收无吸收无吸收过程过程过程过程第第2章章药物代物代谢动力学力学（三）呼吸道给药（三）呼吸道给药:小分子小分子挥发性药物挥发性药物/气体气体肺泡

13、吸收肺泡吸收5m左右微粒左右微粒;小支气管沉积小支气管沉积10m左右微粒。左右微粒。鼻咽部可用喷雾剂，鼻咽部可用喷雾剂，吸收快吸收快。（四）经皮给药（四）经皮给药:贴剂，软膏等，吸收慢。贴剂，软膏等，吸收慢。白蛋白白蛋白脂蛋白脂蛋白-酸性糖蛋白酸性糖蛋白 二、分布二、分布 (distribution)(distribution)药物经血循环转运到全身组织、器官的过程。药物经血循环转运到全身组织、器官的过程。决定分布的因素有决定分布的因素有：1 1、与血浆蛋白的结合率、与血浆蛋白的结合率 D+P DPD+P DP （活性）（活性）（贮存）（贮存）特点：特点：1 1 结合后不能跨膜结合后不能跨膜

14、2 2 结合后无药理活性结合后无药理活性 3 3 可逆性可逆性 4 4 蛋白特异性低蛋白特异性低 5 5 结合点有限，结合点有限，竞争性置换竞争性置换+弱酸性弱酸性D+弱碱性弱碱性DA药：药：99%B药：药：99%98%华法林华法林华法林华法林+保泰松保泰松保泰松保泰松 出血出血出血出血 SMZ+SMZ+SMZ+SMZ+胆红素胆红素胆红素胆红素 新生儿黄疸新生儿黄疸新生儿黄疸新生儿黄疸游离型游离型游离型游离型1%1%游离型游离型游离型游离型2%2%意义：意义：尤其是血浆蛋白结合率高、消除慢、治疗指尤其是血浆蛋白结合率高、消除慢、治疗指数低、分布容积小数低、分布容积小的药物的药物 药物与血浆蛋白

15、的结合，药物与血浆蛋白的结合，对预测对预测药物的作用、药物的作用、毒性及药物间的相互作用，调整药物剂量和合理毒性及药物间的相互作用，调整药物剂量和合理用药用药具有重要意义具有重要意义血浆蛋白血浆蛋白过少过少变质变质药物浓度上升药物浓度上升药物浓度上升药物浓度上升引起中毒引起中毒引起中毒引起中毒2 2、器官血流量：首先分布到肝、肾、脑等，再器官血流量：首先分布到肝、肾、脑等，再 分布到脂肪、肌肉分布到脂肪、肌肉3 3、组织细胞亲和力组织细胞亲和力碘碘碘碘 甲状腺甲状腺甲状腺甲状腺氯喹氯喹氯喹氯喹 肝内肝内肝内肝内庆大霉素庆大霉素庆大霉素庆大霉素 皮肤、毛发、指甲等皮肤、毛发、指甲等皮肤、毛发、指

16、甲等皮肤、毛发、指甲等四环素四环素四环素四环素 骨骼和牙齿（形成不可逆结合）骨骼和牙齿（形成不可逆结合）骨骼和牙齿（形成不可逆结合）骨骼和牙齿（形成不可逆结合）血脑屏障血脑屏障(Blood-brain barrier，BBB)由毛细血管壁和由毛细血管壁和N胶质细胞构成胶质细胞构成4、细胞屏障、细胞屏障n大分子、脂溶度低、大分子、脂溶度低、DP不能通过不能通过n有中枢作用的药物脂溶度一定高有中枢作用的药物脂溶度一定高n也有载体转运，如葡萄糖可通过也有载体转运，如葡萄糖可通过nn可变：可变：可变：可变：炎症时，通透性炎症时，通透性，大剂量青霉素有效，大剂量青霉素有效胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障，胎盘

17、绒毛与子宫血窦间的屏障，对药物的通透性对药物的通透性一般毛细血管无区别，一般毛细血管无区别，孕妇慎用或禁用某些药物孕妇慎用或禁用某些药物胎盘屏障胎盘屏障（Placental barrier）血眼屏障血眼屏障（Blood-eye barrier）吸收入血的药物在房水、晶状体、玻璃体等组织浓吸收入血的药物在房水、晶状体、玻璃体等组织浓低，故应局部用药效果较好。低，故应局部用药效果较好。第第2章章药物代物代谢动力学力学三三.生物转化生物转化(biotransformation)又称又称代谢代谢(metabolism)1.定义定义2.转归转归?肝脏肝脏=解毒器官解毒器官指药物在体内多种药物代谢酶（尤其

18、指药物在体内多种药物代谢酶（尤其肝药酶肝药酶）作）作用下，化学结构发生改变的过程用下，化学结构发生改变的过程。降低降低消失消失增强增强活性活性毒性毒性Pro-drugPro-drug：有的药物需经生物：有的药物需经生物转化后才能产生药理效应转化后才能产生药理效应前体前体药物药物v意义：避开意义：避开FPEv环磷酰胺环磷酰胺-醛磷酰胺醛磷酰胺 v依那普利依那普利-依那普利酸依那普利酸v羧苄苯青霉素羧苄苯青霉素-羧苄青霉羧苄青霉素素 细胞色素细胞色素P450P450酶系酶系含黄素含黄素单加氧酶系单加氧酶系环氧化物环氧化物水解酶系水解酶系结合酶系结合酶系脱氢酶系脱氢酶系3 3 代谢部位：代谢部位：肝

19、脏（主要）肝脏（主要）、肾、胃肠道等、肾、胃肠道等4 4 主要酶系：主要酶系：5肝药酶的特点：肝药酶的特点：个体差异大个体差异大收外源性物质的影响收外源性物质的影响 氧化氧化 还原还原 水解水解 极性增加极性增加 结合反应结合反应 极性再次增加极性再次增加相反应相反应相反应相反应6 6 步步骤骤(了了解解)如：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸如：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸7.7.肝药酶的作用肝药酶的作用 酶的诱导酶的诱导:如如苯巴比妥苯巴比妥(诱导剂诱导剂酶活性酶活性)双香豆素双香豆素(底物底物)双香豆素代谢加速双香豆素代谢加速血中双香豆素浓度血中双香豆素浓度(代谢产物代谢产物)某些

20、药物可使酶的某些药物可使酶的量或活性增加量或活性增加，引起合用的，引起合用的底物底物代谢加速代谢加速，其药理作用减弱。，其药理作用减弱。酶的抑制酶的抑制：如如氯霉素（酶抑制剂氯霉素（酶抑制剂酶活性酶活性）甲糖宁（底物）甲糖宁（底物）甲糖宁代谢减慢甲糖宁代谢减慢血中甲糖宁浓度血中甲糖宁浓度（代谢产物（代谢产物）作用作用某些药物可使酶的某些药物可使酶的量或活性降低量或活性降低，引起合用的底物，引起合用的底物代代谢减慢谢减慢，其药理作用，其药理作用增强增强。问问题题 肝药酶诱导剂对自身会不会有作用？肝药酶诱导剂对自身会不会有作用？酶的自身诱导酶的自身诱导如如苯巴比妥苯巴比妥(酶诱导剂酶诱导剂酶活性酶

21、活性)苯巴比妥代谢加速苯巴比妥代谢加速血中苯巴比妥浓度血中苯巴比妥浓度作用作用有些药物本身就是其诱导的药酶的底物有些药物本身就是其诱导的药酶的底物，在反复应用，在反复应用后，使药酶活性增加，自身代谢加速。后，使药酶活性增加，自身代谢加速。药物剂量越用越大药物剂量越用越大自身耐受自身耐受四、排泄四、排泄(excretion)药物原形药物原形/代谢物经不同途径排出体外的过程。代谢物经不同途径排出体外的过程。途径途径肾脏（主要）肾脏（主要）消化道消化道肺肺皮肤皮肤唾液唾液乳汁等乳汁等 主动分泌(Active Secretion)滤过(Filtration)被动重吸收(Passive reabsorp

22、tion)第2章药物代谢动力学 酸性酸性 碱性碱性99%99%的的H H2 2O O和脂和脂溶性药物溶性药物尿尿1ml/min1ml/min肾小球滤过率肾小球滤过率 (GFR)(GFR)125ml/min125ml/min血浆流量血浆流量650ml/min650ml/min 滤过滤过 主动分泌主动分泌 重吸收重吸收竞争性竞争性抑制抑制尿液尿液尿液尿液pHpHpHpH值值值值的影响的影响的影响的影响通过增加底物浓度可以逆转的一种酶抑制类通过增加底物浓度可以逆转的一种酶抑制类型。一个竞争性抑制剂通常与正常的底物或配型。一个竞争性抑制剂通常与正常的底物或配体竞争同一个蛋白质的结合部位。体竞争同一个蛋

23、白质的结合部位。竞争性抑制竞争性抑制竞争性抑制的机理竞争性抑制的机理1抑制剂与底物在结构上有抑制剂与底物在结构上有类似类似之处之处2可能结合在底物所结合的位点（如结合基团）可能结合在底物所结合的位点（如结合基团）上，从而上，从而阻断阻断了底物和酶的结合了底物和酶的结合3降低酶和底物的亲和力降低酶和底物的亲和力丙磺舒丙磺舒+青霉素青霉素青霉素青霉素噻嗪类噻嗪类+尿酸尿酸痛风痛风丙磺舒丙磺舒+头孢噻啶头孢噻啶肾毒性肾毒性排泄减慢排泄减慢排泄减慢排泄减慢作用作用作用时间延长作用时间延长作用作用增强增强作用时间作用时间延长延长高尿酸血症高尿酸血症排泄减慢排泄减慢肾小管的主动分泌对临床用药肾小管的主动分

24、泌对临床用药有何影响有何影响?肾小管的重吸收肾小管的重吸收v增加重吸收，可延长作用时间；增加重吸收，可延长作用时间；v减少重吸收，降低中毒可能。减少重吸收，降低中毒可能。v减少重吸收的措施：减少重吸收的措施：?改变尿液改变尿液PHPH值值尿液尿液pHpH值对药物排泄的影响：弱酸性药物在碱性值对药物排泄的影响：弱酸性药物在碱性尿液中解离多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿液尿液中解离多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿液中解离少，重吸收多，排泄慢。弱碱性药物则相反。中解离少，重吸收多，排泄慢。弱碱性药物则相反。意义：意义：改变尿液改变尿液pHpH值可以改变药物的排泄速度，值可以改变药物的排泄速度，用于药

25、物中毒的解毒或增强疗效。用于药物中毒的解毒或增强疗效。经同一通道排泄，注意竞争性抑制现象。经同一通道排泄，注意竞争性抑制现象。2药物在消除器官中浓度较高，既具有治疗药物在消除器官中浓度较高，既具有治疗价值，同时也可能造成严重的不良反应。价值，同时也可能造成严重的不良反应。3大多数药物和代谢产物以被动的方式排泄，大多数药物和代谢产物以被动的方式排泄，少数以主动方式排泄（少数以主动方式排泄（PNCPNC）。1（氨基糖苷类）（氨基糖苷类）第第2章药物代谢章药物代谢动力学动力学2 2、消化道排泄、消化道排泄 直接经胃肠排泄直接经胃肠排泄 途径：途径：1 1、被动扩散、被动扩散 2 2、P-P-糖蛋白主

26、动分泌糖蛋白主动分泌v如大量应用吗啡（碱性）中毒后，我们如大量应用吗啡（碱性）中毒后，我们 应该如何处理？应该如何处理？洗胃洗胃oror肠道清洗肠道清洗结论：酸性药物易残留于肠；结论：酸性药物易残留于肠；碱性药物易残留于胃。碱性药物易残留于胃。Liver-bileHepaticductGallCommonbileductDuodenumexcreteCirculation经胆汁排泄经胆汁排泄(Biliaryexcretion)肝肠循环肝肠循环(hepato-enteralcycle)定义：分泌到胆定义：分泌到胆汁内的药物或代谢汁内的药物或代谢产物，经胆道或胆产物，经胆道或胆总管排入肠道，在总管

27、排入肠道，在肠道水解，再经肠肠道水解，再经肠上皮细胞重新吸收上皮细胞重新吸收经肝到血循环。经肝到血循环。经经门门静静脉脉吸吸收收胆小管胆小管肝左右管肝左右管肝总管肝总管胆囊胆囊LiverGutFecesexcretionPortalveinCommonbileduct十二脂肠十二脂肠食食物物刺刺激激意义意义 促进肝肠循环，可延长药物作用时间；促进肝肠循环，可延长药物作用时间；中断肝肠循环，可加速其排泄，减少中毒的中断肝肠循环，可加速其排泄，减少中毒的 可能。可能。如考来烯胺如考来烯胺(消胆胺消胆胺)解救强心苷中毒。解救强心苷中毒。第第2章药物代谢动力学章药物代谢动力学v经汗液、唾液、泪液经汗液

28、、唾液、泪液 v经乳汁：经乳汁：乳汁乳汁pHpH略低于血浆，碱性药物部分可略低于血浆，碱性药物部分可 自乳汁排泄自乳汁排泄v非电解质类药物如尿素、乙醇易进入乳汁非电解质类药物如尿素、乙醇易进入乳汁注！注！从乳汁排泄量较多的药物注意对乳儿的影响。从乳汁排泄量较多的药物注意对乳儿的影响。经皮肤和头发经皮肤和头发肺肺第第2章药物代谢动力学章药物代谢动力学一级一级消消除动力除动力学学药物消除药物消除动力学动力学零级消零级消除除动力动力学学第第2章药物代谢动力学章药物代谢动力学第第2 2章药物代谢动章药物代谢动力学力学一级消除动力学一级消除动力学（first-ordereliminationkineti

29、cs)：体内药量以恒定的百分率进行消除体内药量以恒定的百分率进行消除(恒比恒比消除消除)当当n=1时，时，dC/dt=-keC1=-keC，式中，式中k用用ke表示消除速率常数表示消除速率常数(eliminationrateconstant)，以时间为横坐标、对数剂量为纵坐标中为一直线，以时间为横坐标、对数剂量为纵坐标中为一直线，又称线性动力学。又称线性动力学。时间时间体内药量体内药量单位时间消除药量单位时间消除药量即消除速率即消除速率1h5510%4.50.52h4.54.510%4.050.453h4.054.0510%3.6450.405某种按一级动力学消除的药的起始血药浓度是某种按一级

30、动力学消除的药的起始血药浓度是 5mg5mg单位时间消除药量消除速率单位时间消除药量消除速率 Question按一级动力学消除的药物其按一级动力学消除的药物其消除速率消除速率是是固定固定的的还是还是可变可变的？的？第第2章药物代谢动力章药物代谢动力学学v1多数药物以一级动力学消除多数药物以一级动力学消除v2半衰期恒定半衰期恒定（T1/2=0.693/ke）v3消除速率与体内药量呈正比消除速率与体内药量呈正比v4按一级动力学消除的药物，经按一级动力学消除的药物，经45个个t1/2后，后，体内药物基本消除。体内药物基本消除。v5CL和和Vd固定固定第第2章章药物代物代谢动力学力学零级消除动力学零级

31、消除动力学（zero-ordereliminationkinetics)：体内药量以恒定的速率进行消除体内药量以恒定的速率进行消除(恒量恒量消除消除)当当n=0时，时，dC/dt=-KC0=-K(为了和一级动力学中消除速率常数区别，用为了和一级动力学中消除速率常数区别，用K代代k)，以时间为横坐标、对数剂量为纵坐标中为曲线以时间为横坐标、对数剂量为纵坐标中为曲线，又称非线性动力学。又称非线性动力学。时间时间体内药量体内药量消除百分率消除百分率单位时间消除药量单位时间消除药量即消除速率即消除速率1h5.00.54.510%0.52h4.50.54.011%0.53h4.00.53.512.5%0

32、.5某种按零级动力学消除的药的起始血药浓度是某种按零级动力学消除的药的起始血药浓度是5mg第第2章药物代谢动章药物代谢动力学力学v1极少数药物以零级动力学消除极少数药物以零级动力学消除v2半衰期不固定（随体内药量而改变，半衰期不固定（随体内药量而改变，t1/2=0.5C0/ke）v3消除速率与消除速率与C0高低无关，属恒速消除。高低无关，属恒速消除。v4零级动力学消除可转化为一级动力学消除。零级动力学消除可转化为一级动力学消除。v5CL和和Vd不固定不固定混合动力学混合动力学：超过机体最大消除能力时为零级消除动力学，超过机体最大消除能力时为零级消除动力学，当血药浓度下降至最大消除能力以下时转为

33、一级消除动力学。当血药浓度下降至最大消除能力以下时转为一级消除动力学。第第2 2章药物代谢动力学章药物代谢动力学一、一次给药时量曲线一、一次给药时量曲线 第第2章药物代谢动力章药物代谢动力学学 1 1、升枝、升枝 2 2、降枝、降枝反映以吸收为主的反映以吸收为主的吸收相吸收相，其坡度越陡，表示吸收越，其坡度越陡，表示吸收越快，达到的峰值浓度越高；反之越慢，达到的峰值浓快，达到的峰值浓度越高；反之越慢，达到的峰值浓度低。度低。反映药物的反映药物的消除相消除相，其坡度越陡，表示消除越快，药，其坡度越陡，表示消除越快，药物在体内蓄积越少；坡度越平缓，消除越慢，体内蓄物在体内蓄积越少；坡度越平缓，消除

34、越慢，体内蓄积越多，越易致蓄积中毒。积越多，越易致蓄积中毒。hrs AUC Area under curve 峰浓度（峰浓度（CmaxCmax）一次给药后的最高浓度一次给药后的最高浓度 此时吸收和消除达平衡此时吸收和消除达平衡 曲线下面积（曲线下面积（AUCAUC）单位：单位：ngng h/mL h/mL 反映药物体内总量反映药物体内总量达峰时间（达峰时间（TmaxTmax）给药后达峰浓度的时间给药后达峰浓度的时间,多为多为2 2（1-31-3）hrshrs阈浓度阈浓度潜伏期潜伏期二、多次给药时曲线二、多次给药时曲线 第第2章章药物代物代谢动力学力学血药稳态浓度血药稳态浓度 (Css)(Css

35、)：以以一级动力学消除一级动力学消除的药物，反复多次的药物，反复多次给药时，当给药速度给药时，当给药速度(RA)(RA)与消除速度与消除速度(RE)(RE)相等，体内药量相等，体内药量不再增加而达到不再增加而达到稳定稳定状态，此时血药浓度在一定范围状态，此时血药浓度在一定范围波动，称波动，称CssCss。1到达到达Css的时间：的时间：临床治疗的目标浓度，在临床治疗的目标浓度，在MECMEC MTCMTC之间波动之间波动之间波动之间波动2影响影响Css的因素的因素高低：给药速度和给药剂量高低：给药速度和给药剂量波形：给药间隔时间（时间越长，波动越大波形：给药间隔时间（时间越长，波动越大）恒速静

36、脉滴注给药，恒速静脉滴注给药，Css不产生波动。不产生波动。4545半衰期半衰期（固定）（固定）缩短达缩短达Css的时间的措施：的时间的措施：首次负荷量。首次负荷量。问问:如遇见一个危重病人，如心衰，要如遇见一个危重病人，如心衰，要快速达到快速达到Css，怎么办，怎么办?负荷量（首次剂量加大）负荷量（首次剂量加大）1 1、条件：条件：2 2、方法方法如每隔一个半衰期给一次药，如每隔一个半衰期给一次药，首次剂量加倍首次剂量加倍,可在可在第一个半衰期内达第一个半衰期内达CssCss。如如静脉滴注静脉滴注给药，可将第一个半衰期内静脉滴注的给药，可将第一个半衰期内静脉滴注的量的量的1.441.44倍倍

37、在开始用药时静脉推注可立即达到并维持在开始用药时静脉推注可立即达到并维持CssCss药物药物毒性较低毒性较低；半衰期不要过长。；半衰期不要过长。第第2章药物代谢章药物代谢动力学动力学1 1、维持量维持量给药趋坪时间为给药趋坪时间为4-54-5个个t t1/21/22 2、CssCss高低与每天总量成正比高低与每天总量成正比3 3、CssCss的波动度（峰值的波动度（峰值-谷值）与每次用谷值）与每次用 量成正比量成正比4 4、负荷量负荷量给药可使趋坪时间降为给药可使趋坪时间降为1 1个个t t1/21/2维持量维持量(maintence dose)(maintence dose)：维持维持Css

38、Css的给药量的给药量 Dm=CLDm=CLCss/FCss/F 负荷量负荷量(loading dose)(loading dose)：要快速达到要快速达到CssCss的给药量。的给药量。*IVIV 时时:Ass=Css:Ass=CssVss/F=RAVss/F=RAT T1/21/2/0.693=1.44T/0.693=1.44T1/21/2RARA#分次恒速给药时：分次恒速给药时：Ass=Dm+AssAss=Dm+Asse e-ket-ket=Dm/1-e=Dm/1-e-ket-ket 当给药间隔时间为当给药间隔时间为T T1/21/2：D D1 1=Dm/1-e=Dm/1-e-0.693

39、-0.693=2Dm=2Dm#分次恒速给药分次恒速给药,首剂加倍可使趋坪时间为一个首剂加倍可使趋坪时间为一个T T1/21/2。第第2章章药物代物代谢动力学力学药动学药动学重要参数重要参数半衰期(half-life，t1/2)按一级动力学消除，按一级动力学消除，t1/2=0.693/ke t1/2=0.693/ke，为一常数，为一常数，受受 的影响的影响血浆药物浓度降低一半所需要的时间，反血浆药物浓度降低一半所需要的时间，反映体内药物的消除速度。映体内药物的消除速度。肝肾功能肝肾功能第第2章章药物代物代谢动力学力学确定给药间隔时间的依据确定给药间隔时间的依据措施措施多数情况：间隔时间多数情况：

40、间隔时间T1/2若若T1/2过短药物毒性小过短药物毒性小增加药物剂量，间隔时间增加药物剂量，间隔时间T1/2若若T1/2过短药物毒性大过短药物毒性大静脉滴注静脉滴注预计连续给药后预计连续给药后血药浓度血药浓度到达稳态浓度到达稳态浓度及停药后药及停药后药物从体内物从体内基本消除的时间（基本消除的时间（4-5T1/2）。）。t的意义的意义恒量机体消除器官的机能状态。恒量机体消除器官的机能状态。第第2章章药物代物代谢动力学力学血浆清除率血浆清除率(clearance，CL)：单位时间多少容积血浆中药物被清除。单位时间多少容积血浆中药物被清除。CL(ml/min或或L/h）=消除速率消除速率()/血药

41、浓度血药浓度C意义：意义：反映器官（肝、肾）的消除速度，反映器官（肝、肾）的消除速度，一级动力学一级动力学CL恒定，零级动力学恒定，零级动力学CL可变可变。AUC血管外血管外给药给药AUC静脉给静脉给药药绝对生物利用度生物利用度AUC受试剂受试剂制制AUC标准制标准制剂剂相对生物利用度定义：定义：F=A/d x 100%F=A/d x 100%，表示药物吸收进入全，表示药物吸收进入全身血循环的相对份量和速度。身血循环的相对份量和速度。F=100%F=100%ABC意义：意义：a a 评价含量相同的不同制型是否具有评价含量相同的不同制型是否具有生物等效性生物等效性的指标的指标 （评价药物制剂质量

42、的指标）（评价药物制剂质量的指标）b b 绝对绝对F F用于评价各种剂型和途径的吸收程度用于评价各种剂型和途径的吸收程度 生物等效性生物等效性:两个药效等同的药品，其所含的有效成分的生物利用度无两个药效等同的药品，其所含的有效成分的生物利用度无 显著差别，称为生物等效性。显著差别，称为生物等效性。表观分布容积表观分布容积(apparent volume of(apparent volume of distribution,Vd)distribution,Vd)当血浆和组织内药物分布达到平衡时，体内药物按当血浆和组织内药物分布达到平衡时，体内药物按此时的血药浓度在体内分布所需的体液容积。此时的血

43、药浓度在体内分布所需的体液容积。Vd=A(mg)C0(mg/L)意义：意义：1、根据药物的、根据药物的Vd，可以计算产生期望药物浓度（，可以计算产生期望药物浓度（C）所需）所需的给药剂量（的给药剂量（A）2、根据药物的、根据药物的Vd，可估计药物的分布范围，可估计药物的分布范围Vd小，主要在血浆小，主要在血浆Vd大，主要在外周大，主要在外周接近接近0.33L/kg,在细胞内液在细胞内液接近接近0.21L/kg,在细胞外液在细胞外液接近接近0.60L/kg,在细胞内外液在细胞内外液第二章第二章 药物代谢动力学药物代谢动力学 （PharmacokineticsPharmacokinetics）目的与要求目的与要求 掌握首关消除、半衰期、生物利用度、掌握首关消除、半衰期、生物利用度、肝肠循环、稳态等等的概念；肝肠循环、稳态等等的概念；重点：重点：1 1药物吸收、分布、代谢、排泄的影响因素。药物吸收、分布、代谢、排泄的影响因素。2 2影响药物跨膜转运的因素和规律。影响药物跨膜转运的因素和规律。3 3一级动力学消除的药物血药浓度变化的规律一级动力学消除的药物血药浓度变化的规律。