2.药物效应动力学.ppt

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1、Pharmacology2第二章药物效应动力学药物效应动力学药物效应动力学药物效应动力学3血管收缩血管收缩心率加快心率加快血压升高血压升高NA-R（一）药物的基本作用药理效应：引起的机体反应兴奋：功能增强抑制：功能降低其他：补充机体需要抑制或杀灭病原体一、药物作用一、药物作用一、药物作用一、药物作用作用(action)与效应(effect)4n n1.局部作用和吸收作用局部作用和吸收作用（二）药物作用的方式入血入血5阿托品阿托品 MRl腺体腺体l眼眼l平滑肌平滑肌l心脏心脏l血管血管lCNS阻阻 断断2.2.选选 择择 性性(Selectivity)(Atropine)意义：药物分类的依据、用

2、药的基础、新药的研究方向6两重性副反应毒性反应变态反应三致作用药物依赖性后遗效应停药反应及继发反应对因治疗对症治疗补充(替代)治疗治疗作用不良反应不符合用药不符合用药目的、对机目的、对机体不利、甚体不利、甚至有害的至有害的二、治疗作用和不良反应7治疗剂量治疗剂量出现的与出现的与治疗无关治疗无关的作用的作用1.副反应副反应(Side reaction)特点危害不大，患者可耐受治疗作用与副反应可相互转化是药物固有的作用，可预知8口干唾液分泌扩瞳抑制瞳孔括约肌心率解除迷走神经对心脏的抑制 解痉内脏平滑肌松弛阿 托 品(Atropine)M受体阻断药9神神农农尝尝百百草草一一日日而而遇遇七七十十毒毒是

3、药三分毒是药三分毒10 2.毒性反应 用量过大、过久或机体过于敏感，引起的药物对机体产生的损害。l急性毒性，LD50l慢性毒性11 6.变态反应变态反应（Allergy）机理机理：D +P DP （半抗原）半抗原）（全抗原）（全抗原）仅见于少数特异质病人仅见于少数特异质病人 很小量即可引起很小量即可引起 药物不同，反应相同药物不同，反应相同特点124.三致作用：致畸、致癌、致突变三致作用：致畸、致癌、致突变n n用于评价药物的安全性用于评价药物的安全性n n妊娠妊娠第第3周至第周至第3月末月末是应用阿斯匹是应用阿斯匹林、安定、华法林及苯妥英钠等药林、安定、华法林及苯妥英钠等药物的最危险时期物的

4、最危险时期n n新药上市前必须严格进行新药上市前必须严格进行“三致三致”实验实验13反应停（反应停（沙利度胺）沙利度胺）“孕妇的理想选择孕妇的理想选择”？19571957年年1010月月1 1日日联联邦邦德德国国一一家家制制药药公公司司将将反应停正式推向了市场。反应停正式推向了市场。治治疗疗癫癫痫痫抗抗过过敏敏妊妊娠娠呕呕吐吐（镇镇静静安安眠）眠）14例例:6060年代初，德国镇年代初，德国镇静药沙利度胺（静药沙利度胺（反应反应反应反应停停停停）作为控制母亲妊作为控制母亲妊娠早期反应的治疗药娠早期反应的治疗药物，造成胎儿短肢畸物，造成胎儿短肢畸形在欧洲的流行，社形在欧洲的流行，社会为之震惊。会

5、为之震惊。15被反应停夺去胳膊的孩子们被反应停夺去胳膊的孩子们16令人恐怖的不良反应令人恐怖的不良反应1960196019601960年年年年，欧洲地区畸形婴儿的出生率明显，欧洲地区畸形婴儿的出生率明显，欧洲地区畸形婴儿的出生率明显，欧洲地区畸形婴儿的出生率明显。1961196119611961年年年年 11111111月月月月 底底底底，从从从从 联联联联 邦邦邦邦 德德德德 国国国国 市市市市 场场场场 上上上上 召召召召 回回回回。已已已已销销销销往往往往46464646个个个个国国国国家家家家！1 1 1 1万万万万1.21.21.21.2万万万万名名名名出出出出生生生生缺缺缺缺陷陷陷

6、陷的的的的婴婴婴婴儿儿儿儿！约约约约4000400040004000名名名名不到一岁夭折。不到一岁夭折。不到一岁夭折。不到一岁夭折。支付巨额赔偿金支付巨额赔偿金1970197019701970年年年年4 4 4 4月月月月，制药公司支付总额，制药公司支付总额，制药公司支付总额，制药公司支付总额1 1 1 1.1.1.1.1亿德国马克亿德国马克亿德国马克亿德国马克的赔的赔的赔的赔偿金。偿金。偿金。偿金。1971197119711971年年年年12121212月月月月，联邦德国有，联邦德国有，联邦德国有，联邦德国有2866286628662866名名名名反应停受害者得到反应停受害者得到反应停受害者

7、得到反应停受害者得到了应有的赔偿。了应有的赔偿。了应有的赔偿。了应有的赔偿。17 调调查查显显示示，孕孕妇妇怀怀孕孕时时末末次次月月经经后后第第3434到到5050天天是是反反应应停停作作用用的的敏敏感感期期，在在此此时时间间段段以以外外服服用用反反应应停停，一一般般不不会会导导致胎儿的出生缺陷。致胎儿的出生缺陷。老老鼠鼠等等动动物物实实验验未未见见反反应应停停致致畸畸（事事后后的的研研究究显显示示，这这些些动动物物服服药药的的时时间间并并不不是是反反应应停停作作用用的的敏敏感感期期或或存存在在种种属差异属差异）。）。185.药物依赖性：依赖性：精神依赖性躯体依赖性成瘾性，可产生戒断症状应严格

8、管理麻醉药品和精神药品19 6.6.后遗效应后遗效应停药后残留药物引起的生物效应停药后残留药物引起的生物效应l苯巴比妥催眠苯巴比妥催眠 长期用糖皮质激素长期用糖皮质激素肾上腺皮质功能低下，持续数月肾上腺皮质功能低下，持续数月207.继发反应继发反应：又称治疗矛盾又称治疗矛盾如：长期应用广谱抗生素造成二重感染如：长期应用广谱抗生素造成二重感染8.停药反应：停药反应：l长期应用肾上腺皮质激素停药后引起的反应长期应用肾上腺皮质激素停药后引起的反应反跳现象：突然停药后原有疾病加重反跳现象：突然停药后原有疾病加重长期服用普萘洛尔，停药次日血压即急剧升高长期服用普萘洛尔，停药次日血压即急剧升高219.特异

9、质反应特异质反应 特异质病人对某种药物反应特异质病人对某种药物反应异常增高异常增高遗传性遗传性 G-6-PD（葡萄糖葡萄糖6磷磷酸脱氢酶）缺乏者服用磺胺后可酸脱氢酶）缺乏者服用磺胺后可致溶血致溶血2210.耐受性：耐受性：连续用药后反应性连续用药后反应性，需，需剂量才可保持原有药效剂量才可保持原有药效n n抗药性（耐药性）：病原微生物对药物产生抗药性（耐药性）：病原微生物对药物产生的耐受性的耐受性23 几乎所有药物都可几乎所有药物都可引起不良反应，只是反引起不良反应，只是反应的程度和频率有所不应的程度和频率有所不同同24药物即毒物，利弊并存，药物即毒物，利弊并存，必须权衡，正确应用必须权衡，正

10、确应用25 药物的量效关系药物的量效关系 一、药物的构效关系一、药物的构效关系n n青霉素类青霉素类n n拟肾上腺素类拟肾上腺素类n n巴比妥类巴比妥类n n肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素n n喹诺酮类等喹诺酮类等结构相似，作用相同或相反结构相似，作用相同或相反2627n n1.无效量无效量n n2.最小有效量最小有效量n n3.治疗量（有效量）治疗量（有效量）n n4.极量极量n n5.最小中毒量和中毒量最小中毒量和中毒量n n6.最小致死量及致死量最小致死量及致死量二、药物的剂量与效应二、药物的剂量与效应作用强度作用强度最最小小有有效效量量最最大大治治疗疗量量最最小小中中毒毒量量致致死死量量

11、常用量常用量无无效效量量剂剂量量安全范围安全范围治疗量治疗量中中毒毒量量极极量最最小小致致死死量量29量效曲线量效曲线（量反应曲线量反应曲线）剂量浓度对数剂量30环戊氯噻嗪氯氯噻嗪呋塞米氯噻嗪1.效能效能（最大效应）（最大效应）2.效价强度效价强度31受试者受试者产生同产生同一效应一效应所需药所需药物浓度物浓度频数频数图图分段反应率累加反应率阳性反应率对数剂量量效曲线量效曲线（质反应曲线质反应曲线）32半数中毒量半数中毒量（TD50）产生毒性反应剂量的产生毒性反应剂量的50%半数致死量半数致死量（LD50）引起死亡剂量的引起死亡剂量的50%治疗指数治疗指数(Therapeutic Index)

12、33治疗指数治疗指数(Therapeutic Index)表示药物安全性，比值愈大，愈安全表示药物安全性，比值愈大，愈安全TI 3，较安全，如青霉素较安全，如青霉素 1000TI 2，不安全，如地高辛不安全，如地高辛1.534 安全范围安全范围(Safety range):ED95和和LD5之间的范围之间的范围 (ED99和和LD1之间的比值之间的比值)数值愈大愈安全数值愈大愈安全35药物作用机制药物作用机制药物作用机制药物作用机制36参与或干扰细胞物质代谢参与或干扰细胞物质代谢 FeFe、氟尿嘧啶等、氟尿嘧啶等影响生理物质转运、递质释放、激素分泌影响生理物质转运、递质释放、激素分泌改变酶的活

13、性改变酶的活性影响细胞膜离子通透性影响细胞膜离子通透性影响核酸代谢影响核酸代谢 影响免疫功能影响免疫功能 作用于受体作用于受体药物作用机制分类一、非特异性作用机制一、非特异性作用机制二、特异性作用机制二、特异性作用机制改变理化条件改变理化条件 pHpH、渗透压等、渗透压等37二、药物与受体理论二、药物与受体理论二、药物与受体理论二、药物与受体理论38 存在于细胞膜、细胞浆或细胞核中的大分子物质，能识别并特异性与神经递质、激素、自身活性物质及药物相结合，产生特定的生物效应。（一）受体概念（一）受体概念39药物与受体的关系药物与受体的关系D+RD-R 复合物复合物效应效应40内源性配体信息放大系统

14、生理、药理学反应（二）受体的特性受体 药物特异性：特异性：敏感性敏感性：受体分子含量极少受体分子含量极少 饱和性饱和性:与受体数量有限有关与受体数量有限有关可逆性可逆性 ：结合后可解离；可置结合后可解离；可置换换多样性多样性 ：亚型众多亚型众多41（三）受体类型（三）受体类型(Receptor classes)1.门控离子通道型受体（离子通道型受体门控离子通道型受体（离子通道型受体)2.G蛋白耦联受体蛋白耦联受体4.细胞内受体细胞内受体3.具酪氨酸激酶活性受体具酪氨酸激酶活性受体421.门控离子通道型受体门控离子通道型受体（离子通道型受（离子通道型受体体）配体配体：N-Ach、GABA、兴奋性

15、氨基兴奋性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸）酸（甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸）43离离子子通通道道型型受受体体44G蛋白耦联受体蛋白耦联受体配体：肾上腺素、多巴胺、阿片类等453.具酪氨酸激酶具酪氨酸激酶活性的受体活性的受体配体配体：胰岛素受体胰岛素受体上皮生长因子上皮生长因子血小板生长因子血小板生长因子淋巴因子淋巴因子464.细胞内受体细胞内受体配体配体皮质激素、性激素、甲状腺激素、皮质激素、性激素、甲状腺激素、Vit.D47信号转导信号转导l通过膜上的信号系统，增加通过膜上的信号系统，增加细胞内第二信使的浓度而发细胞内第二信使的浓度而发挥作用挥作用细胞外信号如何进入细胞内？细胞外信号如何进

16、入细胞内？（药物与受体结合后效应）（药物与受体结合后效应）481.环磷酸腺苷环磷酸腺苷 cAMP3.钙离子钙离子 Ca2 2.环磷酸鸟苷环磷酸鸟苷 cGMP第二信使第二信使(Second Messengers)4.肌醇磷酯肌醇磷酯49促滤泡素促滤泡素黄体生成素黄体生成素促甲状腺素促甲状腺素甲状旁腺素甲状旁腺素50受体结合量与效应的关系受体结合量与效应的关系 D+R DR E51与受体结合的能力与受体结合的能力 作用强度作用强度 亲和力亲和力(Affinity)内在活性内在活性(效应力，效应力，)激活受体的能力激活受体的能力 效能效能（三）药物与受体的相互作用（三）药物与受体的相互作用521.激

17、动药激动药（Agonist）：2.拮抗药拮抗药（Antagonist）：3.部分激动药部分激动药(Partial agonist)亲和力内在活性亲和力内在活性有有有无有弱药物的分类53单用激动药单用激动药激动药激动药+拮抗药拮抗药大剂量激动药大剂量激动药+拮抗药拮抗药竞争性拮抗药竞争性拮抗药与激动药竞争同一受体，可逆性结合与激动药竞争同一受体，可逆性结合54非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药(Noncompetitive antagonist)与受体结合较牢固，是相对不可逆与受体结合较牢固，是相对不可逆的。妨碍激动药与受体的结合，增加剂的。妨碍激动药与受体的结合，增加剂量也不能恢复到无拮抗药时的量也

18、不能恢复到无拮抗药时的Emax55激动药激动药药物的对数浓度药物的对数浓度最大效应（最大效应（%）竞争性拮抗药竞争性拮抗药非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药56受体调节向上调节向上调节（up regulationup regulation）长期应用受体拮抗药，使受体数目增多，长期应用受体拮抗药，使受体数目增多，亲和力增大，效应力增强亲和力增大，效应力增强如：如：普萘洛尔降压普萘洛尔降压向下调节向下调节 (down regulation)down regulation)长期应用受体激动药，使受体数目减少，长期应用受体激动药，使受体数目减少，亲和力减小，效应力减弱亲和力减小，效应力减弱反跳现象耐受性1.

19、1.下列关于受体的叙述，正确的是：下列关于受体的叙述，正确的是：下列关于受体的叙述，正确的是：下列关于受体的叙述，正确的是：A.A.受体都是细胞膜上的多糖受体都是细胞膜上的多糖受体都是细胞膜上的多糖受体都是细胞膜上的多糖B.B.受体是遗传基因生成的，其分布密度是固定不变的受体是遗传基因生成的，其分布密度是固定不变的受体是遗传基因生成的，其分布密度是固定不变的受体是遗传基因生成的，其分布密度是固定不变的C.C.受体与配体或激动药结合后都引起兴奋性效应受体与配体或激动药结合后都引起兴奋性效应受体与配体或激动药结合后都引起兴奋性效应受体与配体或激动药结合后都引起兴奋性效应D.D.药物都是通过激动或阻

20、断相应受体而发挥作用的药物都是通过激动或阻断相应受体而发挥作用的药物都是通过激动或阻断相应受体而发挥作用的药物都是通过激动或阻断相应受体而发挥作用的2.2.药物与特异性受体结合后，可能激动受体，也可能药物与特异性受体结合后，可能激动受体，也可能药物与特异性受体结合后，可能激动受体，也可能药物与特异性受体结合后，可能激动受体，也可能阻断受体，这取决于：阻断受体，这取决于：阻断受体，这取决于：阻断受体，这取决于：A.A.药物的作用强度药物的作用强度药物的作用强度药物的作用强度B.B.药物的剂量大小药物的剂量大小药物的剂量大小药物的剂量大小C.C.药物是否具有亲和力药物是否具有亲和力药物是否具有亲和

21、力药物是否具有亲和力D.D.药物是否具有内在活性药物是否具有内在活性药物是否具有内在活性药物是否具有内在活性573.3.加入竞争性拮抗药后，相应受体激动药的量效曲线加入竞争性拮抗药后，相应受体激动药的量效曲线加入竞争性拮抗药后，相应受体激动药的量效曲线加入竞争性拮抗药后，相应受体激动药的量效曲线将会：将会：将会：将会：A.A.平行右移，最大效应不变平行右移，最大效应不变平行右移，最大效应不变平行右移，最大效应不变B.B.平行左移，最大效应不变平行左移，最大效应不变平行左移，最大效应不变平行左移，最大效应不变C.C.向右移动，最大效应降低向右移动，最大效应降低向右移动，最大效应降低向右移动，最大效应降低D.D.向左移动，最大效应降低向左移动，最大效应降低向左移动，最大效应降低向左移动，最大效应降低4.4.与超敏反应的发生密切相关的因素是：与超敏反应的发生密切相关的因素是：与超敏反应的发生密切相关的因素是：与超敏反应的发生密切相关的因素是：A.A.使用了大剂量使用了大剂量使用了大剂量使用了大剂量B.B.营养不良营养不良营养不良营养不良C.C.过敏体质过敏体质过敏体质过敏体质D.D.肝肝肝肝.肾功能不全肾功能不全肾功能不全肾功能不全5859 谢谢 谢谢