型糖尿病免疫治疗杨涛常州.pptx
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1、1 1型糖尿病型糖尿病临床免疫诊断临床免疫诊断与免疫治疗与免疫治疗南京医科大学第一附属医院江 苏 省 人 民 医 院杨涛杨涛第1页/共53页主要内容主要内容p 1型糖尿病自然病程和免疫学机制p 1型糖尿病基因和自身抗体诊断p 1型糖尿病临床免疫治疗第2页/共53页遗传易感性遗传易感性B细胞量细胞量%(?(?触发事件触发事件)显著的免疫学异常显著的免疫学异常临床糖尿病阶段临床糖尿病阶段存在存在C-肽肽病病 程程遗传基因遗传基因易感阶段易感阶段胰岛炎胰岛炎细胞受损细胞受损糖尿病糖尿病临床前期临床前期糖尿病糖尿病单个抗体阳性单个抗体阳性多个抗体阳性多个抗体阳性致病性致病性T细胞细胞血糖正常血糖正常1
2、 1 1 1型糖尿病自然病程型糖尿病自然病程型糖尿病自然病程型糖尿病自然病程Eisenbarth NEJM 1986第3页/共53页GAD65IA2IGRPInsulinOthers自身免疫糖尿病致病因素自身免疫糖尿病致病因素自身免疫糖尿病致病因素自身免疫糖尿病致病因素第4页/共53页目前1型糖尿病的治疗模拟胰岛功能的“替代治疗”胰岛素注射 不完全替代每日多次注射胰岛胰岛素泵人工胰岛胰岛移植 完全替代同种异体胰岛移植:供体不足、免疫排斥、再次免疫攻击异种胰岛移植:第5页/共53页病病 因因 治治 疗疗?p 自身免疫性疾病p 体液免疫p 细胞免疫目的:延缓或中止自身免疫导致的胰岛损伤目的:延缓或
3、中止自身免疫导致的胰岛损伤第6页/共53页主要内容主要内容p 1型糖尿病自然病程和免疫学机制p 1型糖尿病基因和自身抗体诊断p 1型糖尿病临床免疫治疗第7页/共53页Beta细胞丢失的时间进程Linear,Chronic ModelEisenbarth(NEJM 1986,314:1360)Benign:Malignant ModelLafferty(J Aut 1997,10:261)Random Loss ModelPalmer(Diabetes 1999,48:170)AgeAgeBetaCell MassBetaCell MassAgeBenignMalignantBetaCell M
4、ass第8页/共53页 细胞功能和数量逐渐减少的机制免疫介导:1、凋亡2、细胞裂解3、新生抗原(原有抗原的修饰)4、自身反应淋巴细胞的再次激活5、调节性T细胞的丢失6、炎症非免疫介导:1、凋亡2、低氧3、高血糖4、高灌注5、高脂血症6、beta细胞前体细胞和生长因子的丢失第9页/共53页HLAHLAHLAHLA易感基因易感基因易感基因易感基因DAISYDAISY研究研究研究研究Theresa A.Aly et al.Extreme genetic risk for type 1A diabetes.PNAS 2006:vol.103(1407414079).第10页/共53页胰岛自身抗体检测胰
5、岛自身抗体检测第11页/共53页胰岛自身抗体阳性率胰岛自身抗体阳性率 P P0.01 0.01 42%49%36%37%第12页/共53页HLA HLA 易感基因对自身抗体阳性率影响易感基因对自身抗体阳性率影响易感基因对自身抗体阳性率影响易感基因对自身抗体阳性率影响P P0.05 0.05 第13页/共53页HLA-A-DRB1、DRB1-DQB1连锁不平衡单倍型连锁不平衡单倍型*:P P0.05 0.05 第14页/共53页胰岛功能的影响因素*P P0.05 0.05*P P0.010.01第15页/共53页自身抗体与易感基因 HLA HLA 类基因中类基因中A*2402A*2402和和B*
6、54B*54与与1 1型糖尿病的发病密切相关,型糖尿病的发病密切相关,且且A*1101-DRB1*0901A*1101-DRB1*0901、A*2402-DRB1*0405A*2402-DRB1*0405和和A*2402-DRB1*0901A*2402-DRB1*0901单倍型与单倍型与1 1型糖尿病发病风险呈正相关。型糖尿病发病风险呈正相关。本研究中本研究中ZnT8AZnT8A阳性率为阳性率为42.98%42.98%,联合检测四种抗体后,联合检测四种抗体后T1DT1D的检出率为的检出率为84.72%84.72%,较传统的三抗阳性检出率(,较传统的三抗阳性检出率(75.0%75.0%)有)有明
7、显提高,说明明显提高,说明ZnT8AZnT8A作为预测和诊断作为预测和诊断1 1型糖尿病的新型生物型糖尿病的新型生物学标志,具有很高的临床价值。学标志,具有很高的临床价值。研究首次发现并报道研究首次发现并报道T1DT1D患者中患者中DRB1*0901DRB1*0901携带者的携带者的ZnT8AZnT8A阳性率较不携带者高,且阳性率较不携带者高,且ZnT8AZnT8A阳性者空腹阳性者空腹C-C-肽水平更低。肽水平更低。除除HLAHLA易感基因和胰岛自身抗体外,高易感基因和胰岛自身抗体外,高BMIBMI也是也是T1DT1D患者低患者低C-C-肽水平的肽水平的危险因素。这提示超重可危险因素。这提示超
8、重可增加胰岛增加胰岛 细胞的代谢负细胞的代谢负担,加速担,加速T1DT1D患者患者胰岛功能的衰竭胰岛功能的衰竭。第16页/共53页主要内容主要内容p 1型糖尿病自然病程和免疫学机制p 1型糖尿病基因和自身抗体诊断p 1型糖尿病临床免疫治疗第17页/共53页B B 细细胞功能胞功能胞功能胞功能病病病病 程程程程疾病的疾病的疾病的疾病的临临床床床床诊诊断断断断100%100%20%20%初初级预防防(基因易感人群基因易感人群)阻止自身免疫阻止自身免疫/细胞破坏胞破坏的进展第18页/共53页B B细细胞功能胞功能胞功能胞功能病病病病 程程程程疾病的疾病的疾病的疾病的临临床床床床诊诊断断断断100%1
9、00%20%20%次次级预防防(自身抗体阳性自身抗体阳性)阻止阻止临床床发病病第19页/共53页B B细细胞功能胞功能胞功能胞功能病病病病 程程程程100%100%20%20%初初发干干预(疾病的疾病的临床早期床早期)保保护细胞功能 阻止并阻止并发症症疾病的临床诊断第20页/共53页1型糖尿病的防治初级预防:1autoimmunity 1b-cell loss1clinical diabetes 遗传易感性 自身免疫非自身免疫糖尿病临床期并发症期减轻临床症状1c 二级预防1a1b 细胞的损失三级预防?Rewers-BDC第21页/共53页初 级 预 防p终点事件:自身抗体的出现或1型糖尿病发生
10、p触发因素:避免环境因素等触发条件p免疫耐受:诱导自身抗原的免疫耐受第22页/共53页预防的相关临床实验DPT-1 -Parenteral/Oral InsulinDIPP -Nasal InsulinINIT-IntraNasal Insulin TrialENDIT -NicotinamideTRIGR -Casein Hydrolysate (Cows Milk Elimination)Rewers-BDC第23页/共53页次 级 干 预p胰岛功能:减轻或延缓胰岛损伤(C-肽水平)p免疫干预:非特异性抗原免疫干预p免疫干预:特异性抗原的免疫干预 Rewers-BDC第24页/共53页 T
11、1DM次次级干干预的的临床研究床研究Anti-CD3+GLPAnti-CD3 multiple doseMMF/DZBCTLA4-IgRituximabThymoglobulinMetabolicIL-2+RapamycinGAD65alum第25页/共53页抗CD-20单抗:1型糖尿病患者相关临床试验 Mark D.Pescovitz,Carla J.Greenbaum,Heidi Krause-Steinrauf,et al.Rituximab,B-Lymphocyte Depletion,and Preservation of Beta-Cell Function.N Engl J Me
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