第八章气雾剂、粉雾剂与喷雾剂.ppt

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1、 第八章第八章 气雾剂、粉雾剂与喷雾剂气雾剂、粉雾剂与喷雾剂 本章内容：n概述概述n气雾剂的组成气雾剂的组成n吸入粉雾剂吸入粉雾剂n喷雾剂喷雾剂 第一节第一节 概述概述 n气气雾雾剂剂（aerosols）、粉粉雾雾剂剂(powder aerosols)与与喷喷雾雾剂剂(sprays)是是一一种种或或一一种种以以上上药药物物，经经特特殊殊的的给给药药装装置置给给药药后后，药药物物进进入入呼呼吸吸道道深深部部、腔腔道道粘粘膜膜或或皮皮肤肤体体表表等等发发挥挥全全身身或或局局部部作用的一种给药系统。作用的一种给药系统。n气气雾雾剂剂系系指指药药物物与与适适宜宜的的抛抛射射剂剂共共同同封封装装于于具具

2、有有特特制制阀阀门门系系统统的的耐耐压压容容器器中中。使使用用时时借借助助于于抛抛射射剂剂产产生生的的压压力力，将将内内容容物物呈呈雾状喷出供皮肤、呼吸道或腔道起局部或全身治疗作用的制剂。雾状喷出供皮肤、呼吸道或腔道起局部或全身治疗作用的制剂。n粉雾剂和喷雾剂粉雾剂和喷雾剂均不含均不含抛射剂抛射剂，粉雾剂由患者主动吸入或借适，粉雾剂由患者主动吸入或借适宜装置喷出，喷雾剂是借助手动机械泵等将药物喷出。宜装置喷出，喷雾剂是借助手动机械泵等将药物喷出。n气气雾雾剂剂由由于于给给药药途途径径的的特特殊殊性性，在在制制药药工工业业当当中中是是一一个个小小剂剂型型，在在药药品品当当中中占占有有的的绝绝对对

3、数数量量并并不不高高。但但是是，正正因因为为药药用用气气雾雾剂剂给给药药途途径径特特殊殊，不不经经过过消消化化道道和和肝肝脏脏循循环环，没没有有首首过过效效应应，直直接接作作用用于于病病灶灶，而而且且具具有有使使用用方方便便、卫卫生生安安全全、用用药药量量小小、副副作作用用小小、给给药药直直接接、起起效效快快、透透皮皮给给药药、缓缓释释、控控释释等等等等优优点点，使使得得药药用用气气雾雾剂剂在在医医药药技技术术领领域域确确立立了了很很特殊的位置，是医药工业技术的发展方向之一。特殊的位置，是医药工业技术的发展方向之一。n因因为为药药用用气气雾雾剂剂技技术术含含量量相相当当高高，所所以以，长长时时

4、间间以以来，药用气雾剂技术一直垄断在发达国家手里。来，药用气雾剂技术一直垄断在发达国家手里。一、气雾剂的特点一、气雾剂的特点 1气雾剂的主要气雾剂的主要优点优点（1）具具有有速速效效和和定定位位作作用用 药药物物可可以以直直接接到到达达作作用用部部位位或或吸吸收收部部位位，具具有有十十分分明明显显的的速速度度作作用用与与定定位位作作用用，在在呼呼吸吸道道给给药药方方面具有其他剂型不能替代的优势。面具有其他剂型不能替代的优势。（2）药药物物密密封封于于耐耐压压容容器器内内，可可以以保保持持清清洁洁和和无无菌菌状状态态，减少药物受污染的机会，有利于提高药物的稳定性。减少药物受污染的机会，有利于提高

5、药物的稳定性。（3）使使用用方方便便,全全身身用用药药可可克克服服口口服服给给药药造造成成的的胃胃肠肠道道不不适，并且可避免肝脏的首过效应。适，并且可避免肝脏的首过效应。（4）有定量阀门系统，给药剂量准确。）有定量阀门系统，给药剂量准确。2气雾剂的主要气雾剂的主要缺点缺点（1）需需耐耐压压容容器器、阀阀门门系系统统和和特特殊殊生生产产设设备备，故故产产品品成成本较高。本较高。（2）抛抛射射剂剂有有高高度度挥挥发发性性，故故具具有有冷冷却却效效应应，多多次次使使用用于受伤皮肤上可引起不适与刺激。于受伤皮肤上可引起不适与刺激。（3）氟氟氯氯烷烷烃烃类类(chlorofluorocarbons,CF

6、Cs)抛抛射射剂剂达达一一定定浓浓度度可可致致敏敏心心脏脏，造造成成心心律律失失常常，对对心心脏脏病病患患者者不不宜。宜。n氟氟里里昂昂在在大大气气层层受受紫紫外外线线照照射射可可分分解解出出高高活活性性的的元元素素氯氯，并并与与臭臭氧氧反反应应而而破破坏坏臭臭氧氧层层。由由140140个个国国家家签签定定的的蒙蒙特特利利尔尔条条约约要要求求在在20052005年全面禁止使用氟氯烷烃抛射剂。年全面禁止使用氟氯烷烃抛射剂。n根据联合国环境署气雾剂技术选择委员会的规定，根据联合国环境署气雾剂技术选择委员会的规定，药用气雾剂药用气雾剂 分为以下两类：分为以下两类：定量吸入式气雾剂定量吸入式气雾剂（简

7、（简 称称“MDls”）和和外用气雾剂外用气雾剂。n中国自中国自1964年起生产包括年起生产包括MDIs在在 内的药用气雾剂，内的药用气雾剂，目前，全国具有药用气雾剂生产文号的企业有多家，目前，全国具有药用气雾剂生产文号的企业有多家，涉及多个省市，药品品种涉及多个省市，药品品种56个。数据调查结果显示，个。数据调查结果显示，药用气雾剂药用气雾剂 产品在过去的几年内产销量增加迅速。产品在过去的几年内产销量增加迅速。3 存在问题及相应措施存在问题及相应措施n药品作为特殊产品，与人民群众的身体健康息息相关。药品作为特殊产品，与人民群众的身体健康息息相关。根据我国药品法和中国药典的规定，如果使用其他物

8、根据我国药品法和中国药典的规定，如果使用其他物质替代药品中的质替代药品中的CFCs，属于主要辅料改变，属于主要辅料改变，需重新需重新向国家食品药品监督管理局申请向国家食品药品监督管理局申请 新药品的批准，且新药品的批准，且审批程序比较复杂，在批准之前需做大量的药剂学、审批程序比较复杂，在批准之前需做大量的药剂学、药理学、毒理学和药效学的试验，需足够的资金投药理学、毒理学和药效学的试验，需足够的资金投 入和时间投入。入和时间投入。二、气雾剂的分类二、气雾剂的分类 1 1按分散系统按分散系统（1）溶液型气雾剂）溶液型气雾剂 溶溶液液型型气气雾雾剂剂是是指指药药物物溶溶解解在在抛抛射射剂剂中中形形成

9、成溶溶液液，在在喷喷射射时时抛抛射剂挥发，药物以液体或固体形式释放到作用部位的制剂。射剂挥发，药物以液体或固体形式释放到作用部位的制剂。（2）混悬型气雾剂）混悬型气雾剂 混混悬悬型型气气雾雾剂剂系系指指药药物物的的固固体体微微粉粉分分散散在在抛抛射射剂剂中中形形成成混混悬悬液液，喷射时随着抛射剂的挥发，药物的固体微粒以烟雾状喷出。喷射时随着抛射剂的挥发，药物的固体微粒以烟雾状喷出。（3）乳剂型气雾剂）乳剂型气雾剂 乳剂型气雾剂系指药物与抛射剂形成乳剂，乳剂型气雾剂系指药物与抛射剂形成乳剂，O/W型在喷射时随型在喷射时随着内相抛射剂的气化而以泡沫形成喷出（又称泡沫气雾剂），着内相抛射剂的气化而以

10、泡沫形成喷出（又称泡沫气雾剂），W/O型在喷射时随外相抛射剂的气化形成液流。型在喷射时随外相抛射剂的气化形成液流。2 2 按气雾剂组成按气雾剂组成（1）二二相相气气雾雾剂剂 溶溶液液型型气气雾雾剂剂就就是是两两相相气气雾雾剂剂，药药物物和和抛抛射射剂形成的均匀相为一相，抛射剂部分挥发形成的气相为另一相。剂形成的均匀相为一相，抛射剂部分挥发形成的气相为另一相。（2）三相气雾剂）三相气雾剂 乳剂型和混悬型气雾剂均属于三相气雾剂。乳剂型和混悬型气雾剂均属于三相气雾剂。有气液固，气液液三相组成。气液固中，气相是有气液固，气液液三相组成。气液固中，气相是抛射剂所产生的蒸气，液相是抛射剂，固相是不溶性药物

11、粉末；抛射剂所产生的蒸气，液相是抛射剂，固相是不溶性药物粉末；气液液中，两种不溶性液体形成两相，即气液液中，两种不溶性液体形成两相，即W/OW/O型或型或O/WO/W型。型。3 3 按医疗用途按医疗用途（1）吸吸入入用用气气雾雾剂剂：指指用用时时将将内内容容物物呈呈雾雾状状喷喷出出，经经口口腔腔或或鼻鼻腔腔吸吸入入，通通过过上上呼呼吸吸道道进进入入肺肺部部，吸吸收收后后发发挥挥局局部或全身作用的一类制剂，如硝酸甘油气雾剂。部或全身作用的一类制剂，如硝酸甘油气雾剂。（2）非吸入用气雾剂）非吸入用气雾剂 系系指指直直接接喷喷到到腔腔道道粘粘膜膜（口口腔腔、鼻鼻腔腔、阴阴道道等等）的的气气雾雾剂，如

12、治疗治疗阴道炎的复方甲硝唑气雾剂等。剂，如治疗治疗阴道炎的复方甲硝唑气雾剂等。（3）外用气雾剂）外用气雾剂 用于皮肤或用于空间消毒的气雾剂。用于皮肤或用于空间消毒的气雾剂。4 4、是否使用定量阀门、是否使用定量阀门（1 1）定量气雾剂）定量气雾剂 （2 2）非定量气雾剂）非定量气雾剂三、气雾剂的吸收三、气雾剂的吸收（一）肺部吸收（一）肺部吸收 吸吸入入气气雾雾剂剂通通过过肺肺部部吸吸收收，吸吸收收速速度度是是很很快快的的，不不亚亚于于静静脉脉注注射射。如如异异丙丙肾肾上上腺腺素素气气雾雾剂剂每每次次喷喷射射一一个个剂剂量量，吸吸入入后后1-21-2分分钟钟即即起起平喘作用。肺部吸收迅速的原因是

13、由于呼吸器官的生理结构平喘作用。肺部吸收迅速的原因是由于呼吸器官的生理结构:1 1肺部具有巨大的可供吸收的表面积，约为肺部具有巨大的可供吸收的表面积，约为7070m m2 2肺肺泡泡是是人人体体进进行行气气血血交交换换的的场场所所。人人的的肺肺泡泡总总量量有有3-43-4亿亿个个，肺肺泡泡总面积达总面积达140140m m2 2。2 2具有十分丰富的毛细血管具有十分丰富的毛细血管和和肺肺泡泡接接触触的的毛毛细细血血管管总总面面积积达达100100m m2 2，肺肺泡泡表表面面到到毛毛细细血血管管的的距距离离0.5-10.5-1mm。3血血液液通通过过肺肺循循环环的的量量很很大大，约约为为体体循

14、循环环的的10%4 能避免肝脏首过效能避免肝脏首过效应，酶活性较低，上应，酶活性较低，上皮屏障薄和膜透过性皮屏障薄和膜透过性高等高等（二）影响药物在呼吸系统分布的因素（二）影响药物在呼吸系统分布的因素 1呼呼吸吸的的气气流流 药药物物进进入入呼呼吸吸系系统统的的分分布布与与呼呼吸吸量量及及呼呼吸吸频频率率有有关关，粒粒子子的的沉沉积积率率与与呼呼吸吸量量成成正正比比与与频频率率成反比。成反比。2微微粒粒大大小小 微微粒粒大大小小是是影影响响药药物物能能否否深深入入肺肺囊囊泡泡的的主主要要因因素素。只只有有当当粒粒度度大大小小适适宜宜时时，药药物物在在肺肺部部的的吸吸收收才才能能达达到到较较为为

15、理理想想的的效效果果。粒粒子子（或或雾雾滴滴）太太大大容容易易沉沉积积在在呼呼吸吸道道粘粘膜膜上上，吸吸收收少少而而慢慢；太太小小则则随随呼呼气气排出，在肺部的沉积率很低。排出，在肺部的沉积率很低。一般吸入型气雾剂的粒子大小在一般吸入型气雾剂的粒子大小在0.5100.510mm较好，发较好，发挥全身治疗作用的粒子挥全身治疗作用的粒子0.110.11mm为好。为好。3 3药物的性质药物的性质 n药物在肺部的吸收属于被动扩散，药物分子的脂溶性药物在肺部的吸收属于被动扩散，药物分子的脂溶性在其中起着重要作用，油在其中起着重要作用，油/水分配系数大的脂溶性药水分配系数大的脂溶性药物吸收迅速。另外，肺部

16、的吸收还与分子量有关，一物吸收迅速。另外，肺部的吸收还与分子量有关，一般分子量小的药物吸收较快。若药物吸湿性大，微粒般分子量小的药物吸收较快。若药物吸湿性大，微粒通过湿度很高的呼吸道时会聚结，妨碍药物的吸收。通过湿度很高的呼吸道时会聚结，妨碍药物的吸收。第二节第二节 气雾剂的组成及制备气雾剂的组成及制备 气气雾雾剂剂是是由由抛抛射射剂剂、药药物物与与附附加加剂剂、耐耐压压容容器器和阀门系统组成。和阀门系统组成。一一 气雾剂的组成气雾剂的组成气雾剂的组成气雾剂的组成n抛射剂n药物与附加剂n耐压容器n阀门系统（一）、抛射剂（一）、抛射剂 抛抛射射剂剂是是气气雾雾剂剂的的喷喷射射动动力力来来源源，可

17、可兼兼做做药药物物的的溶溶剂剂。抛抛射射剂剂多多为为液液化化气气体体，在在常常压压沸沸点点低低于于室室温温，装装入入耐耐压压容容器器中中，由由阀阀门门系系统统控控制制。当当阀阀门门开开放放时时，压压力力突突然然降降低低，抛抛射射剂剂急急剧剧气气化化，借借抛抛射射剂剂的的压压力力将将容容器内的药物以雾状喷出器内的药物以雾状喷出。1 抛射剂的主要作用抛射剂的主要作用（1）气雾剂动力）气雾剂动力（2）药物溶剂或稀释剂）药物溶剂或稀释剂2 抛射剂的基本要求抛射剂的基本要求 在常温下其蒸气压力应大于大气压。在常温下其蒸气压力应大于大气压。无毒、无致敏性和刺激性。无毒、无致敏性和刺激性。惰性，不与主药和容

18、器发生反应。惰性，不与主药和容器发生反应。不易燃、不易爆。不易燃、不易爆。无色、无臭。无味。无色、无臭。无味。价廉易得。价廉易得。3 常用抛射剂常用抛射剂（1）氟氯烷烃类）氟氯烷烃类n俗俗称称氟氟里里昂昂（CFCs），为为药药用用气气雾雾剂剂最最常常用用的的抛抛射射剂剂。氟氟里里昂昂常常温温下下蒸蒸气气压压略略高高于于大大气气压压，故故对对容容器器的的耐耐压压性性要要求求不不高高，而而气气化化产产生生的的动动力力又又足足以以达达到到要要求求，化化学学性性质稳定，毒性较小，基本无臭无味。质稳定，毒性较小，基本无臭无味。n常常用用F11、F12和和F112三三种种。以以F12为为基基本本抛抛射射剂

19、剂，加加一一定定比例的比例的F11和和F112，以达到不同产品的基本要求。以达到不同产品的基本要求。n通通常常来来说说，药药用用气气雾雾剂剂使使用用 CFC-11作作为为分分散散剂剂,CFC-12作作为为 抛抛射射剂剂，不不过过仍仍有有少少数数MDIs使使用用 CFC-114或或 CFC-12和和 CFC-14的的 混合物作为抛射剂。混合物作为抛射剂。（2）碳氢化合物类）碳氢化合物类n主要是丙烷、正丁烷和异丁烷，局部气雾剂用。主要是丙烷、正丁烷和异丁烷，局部气雾剂用。n特特点点：价价廉廉、稳稳定定、无无毒毒、不不含含卤卤素素、不不存存在在环环境境保保护护问题，最大缺点是易燃易爆。问题，最大缺点

20、是易燃易爆。（3）氢氟氯烷烃类和氢氟烃类）氢氟氯烷烃类和氢氟烃类n由由于于氟氟里里昂昂的的环环境境保保护护问问题题，一一些些新新型型的的抛抛射射剂剂不不断断研研制出来，其中比较好的就是氢氟烷烃类和氢氟烃类。制出来，其中比较好的就是氢氟烷烃类和氢氟烃类。n氢氢氟氟氯氯烷烷烃烃类类是是由由一一个个或或多多个个H原原子子取取代代氯氯原原子子。氢氢氟氟烃烃类类不不含含氯氯原原子子，对对环环境境污污染染较较少少。常常用用三三氟氟一一氯氯乙乙烷烷、七氟丙烷和一氯二氟乙烷等。七氟丙烷和一氯二氟乙烷等。（4）混合抛射剂）混合抛射剂n在在实实际际应应用用中中，单单一一的的抛抛射射剂剂往往往往很很难难达达到到要要

21、求求而而选选择择混混合合抛抛射射剂剂可可以以取取长长补补短短。F11、F12和和F114常常混混合合使使用用。碳碳氢氢化化合合物物和和氟氟里里昂昂类类也也混合使用。混合使用。4 抛射剂的用量抛射剂的用量（1）溶溶液液型型气气雾雾剂剂 抛抛射射剂剂在在处处方方中中组组成成一一般般在在2070，抛抛射射剂剂比比例例大大时时，雾雾滴滴粒粒径径小小。吸吸入入型型气气雾雾剂剂要要求求药药物物具具有有较较高高的的分分散散度度，抛抛射射剂剂用用量量较较大大，而而皮皮肤肤用用气气雾雾剂剂液液滴滴可可大大些些，抛射剂用量可适当减小，一般抛射剂用量可适当减小，一般6%-10%即可。即可。（2）混混悬悬型型气气雾雾

22、剂剂 吸吸入入型型气气雾雾剂剂要要求求药药物物具具有有较较高高的的分分散散度度，抛抛射射剂剂用用量量较较大大，可可达达99%。而而局局部部用用气气雾雾剂剂液液滴滴可可大大些些，抛射剂用量可适当减小，一般抛射剂用量可适当减小，一般50%-90%即可。即可。（3）乳剂型气雾剂）乳剂型气雾剂 产生泡沫的行状取决于抛射剂的用量，抛产生泡沫的行状取决于抛射剂的用量，抛射剂蒸气压高且用量大时，产生有粘稠性和弹性的干泡沫，射剂蒸气压高且用量大时，产生有粘稠性和弹性的干泡沫，若抛射剂蒸气压低而用量少时，产生柔软的湿泡沫。若抛射剂蒸气压低而用量少时，产生柔软的湿泡沫。（二）、药物与附加剂（二）、药物与附加剂 n

23、氢氢氟氟氯氯烷烷烃烃类类是是非非极极性性的的，相相当当一一部部分分药药物物难难于于混混溶溶其其中中，要要加加入入一一些些潜潜溶溶剂剂用用以以增增加加药药物物的的溶溶解解度度。如如乙乙醇醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油聚乙二醇、丙二醇、甘油等。等。n当当药药物物分分子子不不溶溶于于抛抛射射剂剂或或抛抛射射剂剂和和潜潜溶溶剂剂的的混混合合溶溶剂剂时时，可可制制成成混混悬悬型型气气雾雾剂剂，但但需需加加入入表表面面活活性性剂剂和和分分散散剂剂。加加入入适适宜宜的的表表面面活活性性剂剂和和分分散散剂剂有有利利于于药药物物的的均均匀匀分分散散。如如聚聚山山梨梨酯酯等等。常常用用分分散散剂剂：肉肉豆豆蔻蔻异异丙

24、丙酯酯或或矿矿物油。物油。n乳剂型气雾剂的主要组成：药物、抛射剂、表面活性乳剂型气雾剂的主要组成：药物、抛射剂、表面活性剂、水性和油性介质。剂、水性和油性介质。O/WO/W型，抛射剂为内相，喷出型，抛射剂为内相，喷出剂为泡沫状。剂为泡沫状。W/OW/O型，抛射剂为外相，喷出剂为雾状。型，抛射剂为外相，喷出剂为雾状。O/WO/W型较常用，常用的表面活性剂有聚山梨酯类、脂型较常用，常用的表面活性剂有聚山梨酯类、脂肪酸山梨坦、月桂醇硫酸钠等。肪酸山梨坦、月桂醇硫酸钠等。（三）、耐压容器（三）、耐压容器n主主要要由由玻玻璃璃瓶瓶、铝铝制制容容器器和和马马口口铁铁容容器器，玻玻璃璃瓶瓶耐耐压压性性和和抗

25、抗撞撞击击性性较较差差，外外加加塑塑料料层层解解决决。一一般般外外加加塑塑料料层层比比较较透透明明，在在较较强强光光线线下下可可以以看看到到内内容容物物的的多多少少，目前使用较广，便于观察。目前使用较广，便于观察。n铝铝制制容容器器、马马口口铁铁（镀镀锡锡铁铁）容容器器，甚甚至至不不锈锈钢钢容容器器耐耐压压性性强强，但但对对药药物物溶溶液液的的稳稳定定性性不不利利，常常用用环环氧氧树树脂进行表面处理。脂进行表面处理。（四）、阀门系统（四）、阀门系统 阀阀门门系系统统的的主主要要组成有：组成有：推推动动钮钮、阀阀门门杆杆、橡橡胶胶封封圈圈、弹弹簧簧、定量室和浸入管。定量室和浸入管。n阀门系统阀门

26、系统n封杯 n外垫圈n内垫圈n阀杆n阀室n弹簧n吸管20mm倒置使用的连续气雾阀倒置使用的连续气雾阀 1固定盖固定盖2阀体阀体3阀芯阀芯4内垫圈内垫圈5外垫圈外垫圈6弹簧弹簧20mm正置使用的定量、连续气雾阀门正置使用的定量、连续气雾阀门1固定盖固定盖2阀体阀体3阀芯阀芯4内垫圈内垫圈5外垫圈外垫圈6弹簧弹簧 二元包装气雾阀门（袋阀）二元包装气雾阀门（袋阀）袋的体积从袋的体积从20至至500ml；产品与抛射剂完全隔开；产品全部得到保护；产品与抛射剂完全隔开；产品全部得到保护；产品全部喷尽；任意角度喷射产品全部喷尽；任意角度喷射 各种促动器各种促动器 二、气雾剂的制备二、气雾剂的制备（一）工艺流

27、程：（一）工艺流程：n容器与阀门系统的处理和装配容器与阀门系统的处理和装配药物的配制与分装药物的配制与分装填充抛射剂填充抛射剂质量检查质量检查包装包装成品成品 n生产环境、用具和整个操作过程应避免微生物的污染。生产环境、用具和整个操作过程应避免微生物的污染。（二）气雾剂的制备工艺（二）气雾剂的制备工艺1容器与阀门系统的处理和装配容器与阀门系统的处理和装配（1）玻璃瓶的搪塑）玻璃瓶的搪塑n玻玻璃璃瓶瓶洗洗净净烘烘干干预预热热125浸浸入入塑塑料料液液中中，使使瓶瓶身身均均匀匀粘粘上上一层塑料液一层塑料液倒置后干燥倒置后干燥15min备用。备用。（2）阀门系统的处理）阀门系统的处理n塑塑料料和和尼

28、尼龙龙零零件件用用95%乙乙醇醇浸浸泡泡，橡橡胶胶零零件件用用75%乙乙醇醇浸浸泡泡，弹弹簧簧用用1-3%碱碱液液煮煮沸沸10-30分分钟钟，再再用用水水洗洗至至无无油油腻腻感感，最最后后用用95%乙醇浸泡即可。乙醇浸泡即可。n处理好的阀门系统零件按构造进行装配。处理好的阀门系统零件按构造进行装配。2 2药物的配制和分装药物的配制和分装（1）溶溶液液型型气气雾雾剂剂：将将药药物物溶溶解解在在潜潜溶溶剂剂中中，制制成成澄澄清的溶液后分装。清的溶液后分装。（2）混混悬悬型型气气雾雾剂剂：先先将将药药物物进进行行微微粉粉化化处处理理，然然后后制成混悬液，再进行分装。制成混悬液，再进行分装。（3）乳乳

29、剂剂型型气气雾雾剂剂：先先将将药药物物溶溶解解在在水水性性或或油油性性介介质质中，然后制备成均匀的乳剂，再进行分装。中，然后制备成均匀的乳剂，再进行分装。3 3抛射剂的填充抛射剂的填充（1）热灌法）热灌法n在在药药液液分分装装完完成成后后，将将阀阀门门系系统统安安装装在在耐耐压压容容器器中中，然然后后进进行行抛抛射剂的填充。射剂的填充。n该该法法在在室室温温下下操操作作，由由于于是是在在安安装装阀阀门门系系统统后后高高压压灌灌装装，故故抛抛射射剂剂的的损损耗耗较较少少。如如用用旋旋转转式式多多头头灌灌装装设设备备，可可达达160160灌灌/minmin的的速速度。度。（2）冷灌法）冷灌法n药液

30、冷却至药液冷却至-20-20，抛射剂冷却至，抛射剂冷却至-30-306060，然后开口灌装。，然后开口灌装。灌装过程灌装过程 1气雾罐、气雾罐、铝铝/马口铁；马口铁；2导入袋阀；导入袋阀；3封口封口&盖下充气；盖下充气；4压力检测；压力检测；5灌液；灌液；6重量检测；重量检测；7促动器促动器/盖的安装；盖的安装；8使用使用三、气雾剂的质量评定三、气雾剂的质量评定 n1 1安全、漏气检查安全、漏气检查n2 2装量与异物检查装量与异物检查n3 3喷射速度和喷出总量检查喷射速度和喷出总量检查n4 4喷射总揿次与喷射主药含量检查喷射总揿次与喷射主药含量检查n5 5喷雾的药物粒度和雾滴大小的测定喷雾的药

31、物粒度和雾滴大小的测定n6 6有效部位药物沉积量检查有效部位药物沉积量检查n7 7微生物限度微生物限度n8 8无菌检查无菌检查利巴韦林气雾剂利巴韦林气雾剂 n特点特点1.完全新型的抗病毒制剂。完全新型的抗病毒制剂。2.药物直达病灶部位，迅速阻止病毒复制。药物直达病灶部位，迅速阻止病毒复制。3.更有效地防治病毒性上呼吸道感染。更有效地防治病毒性上呼吸道感染。4.与口服相比，剂量很小（仅为口服的与口服相比，剂量很小（仅为口服的6%-10%），），几乎无不良反应。几乎无不良反应。5.携带、使用方便。携带、使用方便。n性状性状本品在耐压容器中的药液为白色或类白色的混悬液，本品在耐压容器中的药液为白色或

32、类白色的混悬液，放置后固体微粒下沉，使用前摇匀即成混悬状，揿放置后固体微粒下沉，使用前摇匀即成混悬状，揿压阀门，药液即成雾粒喷出。供口腔和鼻腔使用。压阀门，药液即成雾粒喷出。供口腔和鼻腔使用。用法与用量用法与用量 n n1.1.口腔用：利巴韦林气雾剂用于病毒性咽呷炎，咽结膜热或口口腔用：利巴韦林气雾剂用于病毒性咽呷炎，咽结膜热或口口腔用：利巴韦林气雾剂用于病毒性咽呷炎，咽结膜热或口口腔用：利巴韦林气雾剂用于病毒性咽呷炎，咽结膜热或口咽部病毒感染。使用时先将气雾剂摇匀，置倒置垂直的位置，咽部病毒感染。使用时先将气雾剂摇匀，置倒置垂直的位置，咽部病毒感染。使用时先将气雾剂摇匀，置倒置垂直的位置，咽

33、部病毒感染。使用时先将气雾剂摇匀，置倒置垂直的位置，将喷头转动至合适口腔的角度，对准口腔咽喉部、揿压气雾罐、将喷头转动至合适口腔的角度，对准口腔咽喉部、揿压气雾罐、将喷头转动至合适口腔的角度，对准口腔咽喉部、揿压气雾罐、将喷头转动至合适口腔的角度，对准口腔咽喉部、揿压气雾罐、喷雾至口腔咽喉部。喷雾至口腔咽喉部。喷雾至口腔咽喉部。喷雾至口腔咽喉部。2.2.鼻腔用：利巴韦林气雾剂用于病毒性鼻炎，可喷雾入鼻腔，鼻腔用：利巴韦林气雾剂用于病毒性鼻炎，可喷雾入鼻腔，鼻腔用：利巴韦林气雾剂用于病毒性鼻炎，可喷雾入鼻腔，鼻腔用：利巴韦林气雾剂用于病毒性鼻炎，可喷雾入鼻腔，使用时可以擤鼻子或直接去除分泌物质清

34、洁鼻道，将气雾剂摇使用时可以擤鼻子或直接去除分泌物质清洁鼻道，将气雾剂摇使用时可以擤鼻子或直接去除分泌物质清洁鼻道，将气雾剂摇使用时可以擤鼻子或直接去除分泌物质清洁鼻道，将气雾剂摇匀，置倒置垂直的位置，将喷头转动至适合鼻腔的角度，揿压匀，置倒置垂直的位置，将喷头转动至适合鼻腔的角度，揿压匀，置倒置垂直的位置，将喷头转动至适合鼻腔的角度，揿压匀，置倒置垂直的位置，将喷头转动至适合鼻腔的角度，揿压气雾罐，喷雾到鼻腔内。气雾罐，喷雾到鼻腔内。气雾罐，喷雾到鼻腔内。气雾罐，喷雾到鼻腔内。3.3.口、鼻腔联合应用：利巴韦林气雾剂用于病毒性上呼吸道感口、鼻腔联合应用：利巴韦林气雾剂用于病毒性上呼吸道感口、

35、鼻腔联合应用：利巴韦林气雾剂用于病毒性上呼吸道感口、鼻腔联合应用：利巴韦林气雾剂用于病毒性上呼吸道感染，可喷雾口腔配合鼻腔同时使用，有效的控制上呼吸道病毒染，可喷雾口腔配合鼻腔同时使用，有效的控制上呼吸道病毒染，可喷雾口腔配合鼻腔同时使用，有效的控制上呼吸道病毒染，可喷雾口腔配合鼻腔同时使用，有效的控制上呼吸道病毒感染。感染。感染。感染。用量：首次使用一小时内用量：首次使用一小时内用量：首次使用一小时内用量：首次使用一小时内4 4次，每次次，每次次，每次次，每次2-32-3揿，以后每隔一小时揿，以后每隔一小时揿，以后每隔一小时揿，以后每隔一小时1 1次，次，次，次，每次每次每次每次2-32-3

36、揿。揿。揿。揿。2 2天以后每日天以后每日天以后每日天以后每日4 4次，每次次，每次次，每次次，每次2-32-3揿，成人每日平均剂量揿，成人每日平均剂量揿，成人每日平均剂量揿，成人每日平均剂量20-3020-30mgmg，儿童每日平均剂量儿童每日平均剂量儿童每日平均剂量儿童每日平均剂量15-2015-20mgmg。第三节第三节 吸入粉雾剂吸入粉雾剂 一、概述一、概述n系系指指微微粉粉化化的的药药物物与与载载体体以以胶胶囊囊、泡泡囊囊或或多多剂剂量量储储库库形形式式，采采用用特特制制的的干干粉粉吸吸入入装装置置，由由患患者者主主动动吸吸入入雾雾化药物至肺部的制剂。化药物至肺部的制剂。n为为防防止

37、止药药物物的的聚聚集集，增增加加其其流流动动性性，常常加加入入载载体体。常常用用载载体体：乳乳糖糖、甘甘露露醇醇等等。有有时时还还加加入入一一些些润润滑滑剂剂如如硬硬脂脂酸酸和和胶胶体体二二氧氧化化硅硅。但但加加入入的的载载体体必必须须是是无无毒毒、无刺激性的生物相容性物质。无刺激性的生物相容性物质。二、干粉吸入剂的优点二、干粉吸入剂的优点 n干粉吸入剂（干粉吸入剂（Dry Powder Inhalers,DPI）或称或称吸入粉雾剂，可克服吸入气雾剂（吸入粉雾剂，可克服吸入气雾剂（MDI）的一些的一些缺点，如氟利昂的大气污染、递送药物量小、自缺点，如氟利昂的大气污染、递送药物量小、自主呼吸与给

38、药器释药难以协调、吸入效率不高等。主呼吸与给药器释药难以协调、吸入效率不高等。干粉吸入剂以药物为主，加入的辅料量少，可容干粉吸入剂以药物为主，加入的辅料量少，可容纳高达纳高达50%-90%的药物，一般吸气的药物，一般吸气1-3次即可满次即可满足治疗需求，另外，干粉吸入对于蛋白质及多肽足治疗需求，另外，干粉吸入对于蛋白质及多肽等生物大分子的稳定性改善也是其优点之一。干等生物大分子的稳定性改善也是其优点之一。干燥状态还可以减少微生物的污染和滋长。燥状态还可以减少微生物的污染和滋长。三、给药器与制剂组分的相容性三、给药器与制剂组分的相容性 1、影响给药器吸入效率的参数、影响给药器吸入效率的参数 n吸

39、吸入入系系统统的的递递药药效效率率取取决决于于两两个个关关键键的的性性能能参参数数：一一是是粉粉雾雾的的发发生生效效率率，二二是是可可沉沉降降在在呼呼吸吸道道的的微微细细粒子或雾粒数量粒子或雾粒数量。n粉粉雾雾系系统统的的发发生生效效率率E是是指指有有多多少少药药物物实实际际转转化化为为粉粉雾雾，与与之之相相反反的的也也就就是是有有多多少少药药物物被被滞滞留留在在装装置置中。即中。即 E=粉雾量粉雾量/药物总量药物总量 （1）n决决定定沉沉积积量量的的相相关关参参数数应应该该是是气气流流动动力力学学直直径径daer和粒子密度和粒子密度，前者与球径前者与球径d有关。有关。n daer=d1/2

40、（2）n气流动力学直径大于气流动力学直径大于5-6m的雾粒在正常的潮式呼吸的雾粒在正常的潮式呼吸中沉降于口咽部，而小于中沉降于口咽部，而小于1m的则被呼出，没有明显的则被呼出，没有明显沉降。大致上说，沉降。大致上说，1-6m的粒径能够透过呼吸道并沉的粒径能够透过呼吸道并沉降在肺部，这部分粒子的数量被称为降在肺部，这部分粒子的数量被称为“细粒子分数细粒子分数”（Fine Particle Fraction,FPF）。）。由于肺内沉降的由于肺内沉降的粒子的剂量依赖于粉雾发生效率和细粒子分数，因此粒子的剂量依赖于粉雾发生效率和细粒子分数，因此可以将递药效率可以将递药效率DE定义为这两个参数的函数：定

41、义为这两个参数的函数：DE=EFPR （3）n具具体体产产品品的的实实际际沉沉降降量量还还受受到到其其他他因因素素的的影影响响，如如呼呼吸方式、肺解剖学因素、肺部阻塞等吸方式、肺解剖学因素、肺部阻塞等2、粉雾剂装置的特征、粉雾剂装置的特征 对装置递药性能评价有四个重要内容：对装置递药性能评价有四个重要内容：药物被转化为粉雾且最终可从喷嘴喷出的量；药物被转化为粉雾且最终可从喷嘴喷出的量；粒子或雾滴的粒径分布；粒子或雾滴的粒径分布；粉雾发生过程的重现性；粉雾发生过程的重现性；装置或雾化过程对药物质量的影响。装置或雾化过程对药物质量的影响。n前三个问题可用适当方法来分析粒径分布、装置内及连前三个问题

42、可用适当方法来分析粒径分布、装置内及连接粒径测定仪的管道中的药物沉积量。有多种测定粒径接粒径测定仪的管道中的药物沉积量。有多种测定粒径分布的方法，包括激光衍射法等。但多层冲程和冲击器分布的方法，包括激光衍射法等。但多层冲程和冲击器法也是评估雾粒粒径分布及装置性能的可靠方法。法也是评估雾粒粒径分布及装置性能的可靠方法。3、干粉吸入装置的类型、干粉吸入装置的类型 n吸吸入入装装置置设设计计的的原原则则是是，增增加加湍湍流流的的产产生生，即即在在较较低低的的压压差差可可产产生生较较高高的的湍湍流流流流速速。目目前前设设计计的的干干粉粉吸吸入入器器可可以以分分为为两两大大类类：即即多多剂剂量量装装置置

43、和和单单剂剂量量装装置。置。n多多剂剂量量装装置置是是将将多多个个剂剂量量的的药药物物粉粉末末分分别别装装入入可可计计量量的的装装置置内内，单单剂剂量量装装置置则则是是将将药药物物粉粉末末按按预预定定的的剂量分别贮存在单个装置中。剂量分别贮存在单个装置中。n这这两两类类装装置置均均可可分分为为患患者者驱驱动动装装置置（被被动动装装置置）和和动力系统（主动装置）。动力系统（主动装置）。n被被动动装装置置只只需需病病人人的的自自主主呼呼吸吸产产生生分分散散作作用用，释释药药与与病人吸气协同较好，但个体差异较大；病人吸气协同较好，但个体差异较大；n主主动动装装置置利利用用装装置置动动力力分分散散粉粉

44、末末，如如机机械械弹弹簧簧或或电电能能等等，减减少少剂剂量量对对病病人人呼呼吸吸的的依依赖赖但但装装置置复复杂杂，成成本本较较高高。如如果果能能够够开开发发出出在在环环境境湿湿度度下下稳稳定定的的制制剂剂，则则允允许应用普通胶囊或其他较简单的包装系统。许应用普通胶囊或其他较简单的包装系统。n另一个问题是微生物的污染繁殖。美国药典及欧洲药另一个问题是微生物的污染繁殖。美国药典及欧洲药典都规定了吸入粉末的微生物限度，但不要求灭菌。典都规定了吸入粉末的微生物限度，但不要求灭菌。FDA要求这类制剂的菌落数不得超过要求这类制剂的菌落数不得超过10个个/g。四、赋形剂的选择四、赋形剂的选择 1、对粒径的要

45、求、对粒径的要求 粉雾剂处方的主要目标是粉雾剂处方的主要目标是（1）为为了了使使制制成成的的粉粉末末既既有有良良好好流流动动性性，便便于于填填充、分装和分散，需要制备较大的粒子；充、分装和分散，需要制备较大的粒子；（2）为为了了能能够够形形成成的的足足够够细细小小的的粒粒子子以以透透过过口口咽咽部部及及上上呼呼吸吸道道并并沉沉降降在在肺肺部部，需需要要制制备备气气流流动动力学直径在力学直径在1-6m之间的细粒子。之间的细粒子。所以需要在考虑处方及工艺时达到以上相互矛所以需要在考虑处方及工艺时达到以上相互矛盾的目标。盾的目标。n一种方案是将活性药物的微粉粒子与赋形剂载一种方案是将活性药物的微粉粒

46、子与赋形剂载体大粒子混合。这种方法能制备出容易流动和体大粒子混合。这种方法能制备出容易流动和分装的粉末，在施加适当剪切力时（吸气气流）分装的粉末，在施加适当剪切力时（吸气气流）药物即分离成为合格的可吸入粉末，而系统中药物即分离成为合格的可吸入粉末，而系统中所用的载体大粒子，通常直径为所用的载体大粒子，通常直径为30-100m，则则大部分沉降在口、咽部，只有少量到达肺部。大部分沉降在口、咽部，只有少量到达肺部。n另另一一种种技技术术是是，将将药药物物微微粉粉颗颗粒粒化化并并使使之之成成为为松松散散的的团团块块，它它流流动动性性好好，易易于于填填充充及及分分装装，当当施施以以空空气气剪剪切切力力时

47、时即即可可破破碎碎成成为为可可吸吸入入的的粉粉雾雾。目目前前较较新新的的方方法法是是制制备备粒粒径径大大但但绝绝对对密密度度低低的的颗颗粒粒。这这种种颗颗粒粒大大小小可可以以满满足足粉粉末末流流动动及及分分装装的的要要求求，但但是是由由于于绝绝对对密密度度低低，在在被被气气流流分分散散时时表表现现出出具具有有适适宜宜的的较较小小的的气气流流动动力力学学直径。直径。2、稳定性要求、稳定性要求 n除了对吸入粉末处方的整体要求之外，还应对蛋白除了对吸入粉末处方的整体要求之外，还应对蛋白质进行固态稳定化处理。通常由于要求稳定的蛋白质进行固态稳定化处理。通常由于要求稳定的蛋白质是无定形的固体，但是无定形

48、粉末又具有热力学质是无定形的固体，但是无定形粉末又具有热力学结晶倾向，成颗粒化过程中使用的少量溶剂也可促结晶倾向，成颗粒化过程中使用的少量溶剂也可促进结晶从而使粉末聚集，进结晶从而使粉末聚集，结晶还可以引起粉末在结晶还可以引起粉末在流动性和分散性等物理性质的恶化。因此，如果仅流动性和分散性等物理性质的恶化。因此，如果仅考虑稳定性，可以考虑稳定性，可以应用具有最高玻璃态转化温度的应用具有最高玻璃态转化温度的粉末或是制备只含少量稳定剂、主要组分为蛋白质粉末或是制备只含少量稳定剂、主要组分为蛋白质的粉末，蛋白质含量高可以阻止结晶的粉末，蛋白质含量高可以阻止结晶。3、毒理学要求、毒理学要求 n另外须对

49、赋形剂的物理及毒理进行评估。只有很少的另外须对赋形剂的物理及毒理进行评估。只有很少的赋形剂已为赋形剂已为FDA列入可以安全用于肺部的列入可以安全用于肺部的GRAS状态状态（Generally Regarded As Safe），），但还可能要求但还可能要求进行毒理研究。此外，必需考虑进行毒理研究。此外，必需考虑pH对溶液重组的影对溶液重组的影响以及粉末在呼吸道壁上溶解时引发的渗透张力的变响以及粉末在呼吸道壁上溶解时引发的渗透张力的变化。例如大量氯化钠、乳糖或甘露醇进入哮喘病人呼化。例如大量氯化钠、乳糖或甘露醇进入哮喘病人呼吸道后可以引起支气管收缩反应。吸道后可以引起支气管收缩反应。4、生产问题

50、、生产问题 n药物粉末的的制备有两种基本方法，即冻干后微药物粉末的的制备有两种基本方法，即冻干后微粉化或喷雾干燥。尽管蛋白质冻干是一种成熟的粉化或喷雾干燥。尽管蛋白质冻干是一种成熟的工艺，而微粉化却问题较多，传统的气流粉碎因工艺，而微粉化却问题较多，传统的气流粉碎因粉碎时粒子之间碰撞而局部发热，可能引起金属粉碎时粒子之间碰撞而局部发热，可能引起金属污染及稳定性。采用水溶液喷雾干燥是一种较成污染及稳定性。采用水溶液喷雾干燥是一种较成功的方法，多用于制备蛋白质干燥粉末。功的方法，多用于制备蛋白质干燥粉末。五、粉体学性质五、粉体学性质 1、表表面面特特性性 DPI系系统统中中的的表表面面特特性性是是