第十七章-第三节-靶向制剂.ppt

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1、靶向制剂第一节第一节概述概述一、靶向制剂的定义靶向制剂（targeting drug delivery system,TDDS）又称为靶向给药系统，是通过适当的载体使药物通过局部给药或全身血液循环而选择性浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内某靶点的给药系统。特点：与普通制剂相比，靶向制剂最突出的特点是能将治疗药物最大限度地运送到靶区，使治疗药物在靶区浓度达到普通制剂的数倍乃至数百倍，治疗效果明显提高。同时，由于药物的正常组织分布量较之普通制剂减少，药物的毒副作用和不良反应会明显减轻，达到高效低毒的治疗效果，提高药品的安全性、有效性、可靠性和患者的顺应性。理想的靶向制剂首先应该有良好的靶向性

2、，即制剂进入体内后迅速到达靶区，在到达靶区前尽可能少地释放药物，到达靶区后迅速释放药物达到有效药物浓度；其次，靶向制剂以预期的速率释放药物，应尽可能平衡而持久；再次，靶向制剂应具有良好的生物相容性；最后，载体材料应无毒、可生物降解。二、靶向制剂的分类1.按给药途径分类 a.全身作用靶向制剂 b.非全身作用靶向制剂2.按药物作用水平分类一级靶向一级靶向是指到达特定靶组织或靶器官（肝，肾）的靶向制剂，二级靶向二级靶向是指到达特定组织器官的特定部位。（肝中肿瘤部位）三级靶向三级靶向是指将药物输送到特定的细胞内（癌细胞）四级靶向四级靶向是指将药物输送到达病变细胞的某些特定靶点。3.按物理形态分类水不溶

3、性脂质体、微球或纳米粒、固体脂质纳米粒，乳剂水溶性合成高分子、聚N-（2-羟丙基）甲基丙烯酰胺（HPMA），天然高分子 抗体、多糖4.按靶向制剂的靶向动力源动力分类分为被动靶向制剂被动靶向制剂、主动靶向制剂主动靶向制剂和物理化学靶向制剂物理化学靶向制剂（1）被动靶向制剂也称自然靶向或微粒靶向制剂，载药微粒在体内被单核-巨噬细胞系统的巨噬细胞摄取，并通过正常生理过程运送至肝、脾等器官。其靶向性主要取决于其微粒大小。微粒给药系统为载体通过正常的生理过程运送至肝、脾、肺等器官被动靶向微粒静脉注射后，体内分布决定于微粒大小 通常粒径在2.510m时，大部分积集在巨噬细胞；小于3 m时，一般被肝、脾的巨

4、噬细胞摄取；200-400nm的纳米粒集中于肝后迅速被肝清除；小于10nm的纳米粒缓慢积集于骨髓；大于7 m的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过的方式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。被动靶向制剂的载体：生物降解型高分子物质作为载体。蛋白质、脂类、类脂类。给药系统乳剂(有淋巴亲和性)、脂质体、微球和纳米粒(nanoparticale，包括纳米囊nanocapsule和纳米球nanosphere，具有缓释、靶向、保护药物、提高疗效和降低毒副作用的特点)等。4.按靶向制剂的靶向动力源动力分类（2）主动靶向是指用特定配体或受体修饰后的药物微粒给药系统，亲水高分子材料修饰，不被单核吞噬系统

5、识别其上连接有特殊的配体，使其能够与靶细胞的受体结合；PEGPEG化化CellMicro-particles主动靶向制剂与靶细胞受体的结合主动靶向制剂与靶细胞受体的结合（3 3）物理化学靶向是用某些物理和化学方法将药物传输到特定部位发挥药效而达到靶向；磁磁温度温度pHpH4.按靶向制剂的靶向动力源动力分类三、靶向性评价（1）相对摄取率re re(AUCi)p/(AUCi)s（2）靶向效率te te(AUC)靶/(AUC)非靶 药物制剂的te与药物溶液的te相比，说明药物剂靶向性增强的倍数。（3）峰浓度比Ce Ce(Cmax)p/(Cmax)s第二节 被动靶向制剂被动靶向制剂系利用药物载体(dr

6、ug carrier，即将药物导向特定部位的生物惰性载体)，使药物被生理过程自然吞噬而实现靶向的制剂。包括脂质体、乳剂、固体酯质纳米粒、微球和纳米粒等。一、脂质体一、脂质体 (一)脂质体的定义及其结构原理 脂质体(liposomes，或称类脂小球，液晶微囊)是指将药物包封于类脂质双分子层形成的薄膜中间所制成的超微型球状体，是一种类似微型胶囊的新剂型。1971年英国莱门(Rymen)等人开始将脂质体用药物载体。脂质体是以磷脂、胆固醇等类脂质为膜材，具有类细胞膜结构，故作为药物的载体，能被单核吞噬细胞系统吞噬，增加药物对淋巴组织的指向性和靶组织的滞留性。1.构成脂质体的主要材料磷脂和胆固醇是细胞膜

7、的天然成分，对机体无毒、无抗原性，完全生物相容，体内能彻底降解。2.脂质体在血液中稳定，可随血液循环流动3.与细胞膜亲和力强，可以增加被包裹药物透过细胞膜的能力。4.根据需要，可以调整处方组成，制备出不同粒径和表面电荷的脂质体，peg修饰，延长血液循环时间。5.载药范围广，可包水溶性药物，也可包脂溶性药物。6.与外部介质隔绝，不易受外部环境影响，提高稳定性。多囊脂多囊脂质体质体单室脂质体单室脂质体多室脂质体多室脂质体1、单室脂质体(unilamellar vesicles,ULV)球径0.02-0.08m为小单室脂质体(single unilamellar vesicles,SUV);0.1-

8、1m为大单室脂质体(large unilamellar vesicles,LUV)，水溶性药物的溶液只被一层类脂质双分子层所包封，脂溶性药物则分散于双分子层中。凡经超声波分散的脂质体悬液，绝大部分为单室脂质体。脂质体的分类第十第十二二章章 靶向制剂靶向制剂2、多室脂质体(multilamellar vesicles,MLV)球径 1-5m，有几层脂质双分子层将包含的药物(水溶性药物)的水膜隔开，形成不均匀的聚合体，脂溶性药物则分散于几层分子层中。3、多囊脂质体(Multivesicular vesicles,MVV)球径约0.130.06m，单层状，没有相同的圆心，其内部是由许多大小、形态不一

9、的小囊紧密堆积而成，比单室质体可多包封10倍的药物脂质体结构示意图脂质体结构示意图（一）脂质体的组成与结构组成成分：由类脂质（常用的材料为磷脂和胆固醇）为膜材及其它附加剂组成。结构：由磷脂分子形成的脂质双分子层。即两条疏水链指向内部，亲水基在内外膜的两个表面上，组成的磷脂双层封闭小室。可以是单层也可以是多层的封闭双层结构。外形多为球形、椭圆形等，粒径在几十纳米到几微米之间。磷脂与胆固醇排列成脂质体示意图（二）制备脂质体的材料 制备脂质体的常用膜材主要有磷脂与胆固醇。1、磷脂类 磷脂类包括天然磷脂如卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂以及合成类磷脂如合成二棕榈酰-DL-磷脂酰胆碱、合成磷脂酰丝氨酸。中性磷脂

10、、负电荷磷脂、正电荷磷脂 2、胆固醇 单磷脂也可制脂质体，但稳定性较差，一般加入适量胆固醇；胆固醇具有调节膜流动性的作用，以增加膜的刚性，也称为流动性缓冲剂。脂质体结构原理 脂质体结构原理与由表面活性剂构成的胶团不同，后者是由单分子层组成，而脂质体是由双分子层所组成。磷脂结构通式如下：式中：R1、R2 是疏水链，R由C12C18，可为饱和烃链或不饱和烃链；X为亲水头，X不同，则磷脂命名不同；胆 碱(choline)+磷 脂 酸 磷 脂 酰 胆 碱(phosphati-dylcholine)又称卵磷脂(lecithin)乙醇胺(ethanolamine)+磷脂酸磷脂酰乙醇胺(phosphati-

11、dylethanolamine)（PE）又称脑磷脂(cephain)丝 氨 酸(serine)+磷 脂 酸 磷 脂 酰 丝 氨 酸(phosphatidylserine)甘油(glycerol)+磷脂酸磷脂酰甘油(phosphatidylglycerol)肌醇(inositol)+磷脂酸磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol)合成磷脂：二棕榈酰-DL-磷脂酰胆碱（Synthetic dipalmitoyl-DL-phosphatidyl choline 简称DPPC）、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱（DMPC）等。磷脂酰乙醇胺（PE）结构图脑磷脂磷脂的分子组成图卵磷脂卵磷脂磷脂分子结构图具

12、有亲水和亲油两种基团。若把磷脂的醇溶液倒入水面，醇很快地溶于水中，而磷脂分子则排列在空气-水的界面上，极性部分在水内，而非极性部分则伸向空气中。随着磷脂分子数量的增加，磷脂分子在空气-水界面上布满后，则开始转入水中，被水完全包围时，其极性基团面向外侧的水相，而非极性的烃基彼此面对面形成板状双分子层或球状。第十第十二二章章 靶向制剂靶向制剂胆固醇结构：亲油性较亲水性强。用磷脂与胆固醇作脂质体的膜材时，必须先将类脂质溶于有机溶剂中配成溶液，然后蒸发除去有机溶剂，在器壁上使成匀的类脂质薄膜，此薄膜是由磷脂与胆固醇混合分子相互间隔定向排列的双分子层所组成。磷脂和胆固醇在脂质体中排列形式示意图（二）脂质

13、体的理化性质1.相变温度 脂质体的物理性质与介质温度有密切关系。当温度升高时，脂质体双分子层中的疏水链从有序排列变为无序排列，从而引起一系列变化。如膜厚度减小，流动性增加，产生由胶晶态（固态）向液晶态的转变等。这一转变温度称为相变温度。它取决于磷脂的种类。在相变温度以上，由于脂肪酸链的运动显著增加，膜结构处于“液晶态”，脂质体膜流动性增加，被包裹的药物容易释放。膜的流动性直接影响脂质体的药物释放和稳定性。（二）脂质体的理化性质2.膜的通透性 脂质体的磷脂双分子层膜是脂质体的半透膜，水分子能自由扩散通过，但溶解在水中的不同分子、离子透膜能力差异很大。极性大的或高分子量的化合物一般不容易透过；在水

14、和有机溶剂中溶解度都好的化合物，磷脂膜的屏障作用很弱。带电离子的透膜行为差别很大，质子和羟基离子可以自由穿过膜，原因可能是由于水分子间氢键结合的结果，钾和钠离子跨膜非常慢。不同磷脂分子构成的膜对同一化合物的屏障作用也不同，磷脂脂肪酸链延长，会增加膜的厚度，通透性下降。3.荷电性 含酸性脂质如磷酸酯（PA）和磷酸酰丝氨酸（PS）等的脂质体荷负电，含碱性（氨基）脂质如十八胺等的脂质体荷正电，不含离子的脂质体显电中性。脂质体的表面电荷与其包封率、稳定性、靶器官分布及对靶细胞作用有重要关系。(四)脂质体的制备方法 1、薄膜分散法 将膜材及脂溶性药物溶于氯仿(或其他有机溶剂中)然后将氯仿溶液在烧瓶中旋转

15、蒸发，在瓶内壁上形成一层薄膜；将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液中，加入烧瓶中不断搅拌，即得脂质体。特点：本法制得的脂质体为多室脂质体，其粒径范围多在15m。然后可用各种机械方法(如超声波分散法、高压均质法、高速剪切法)使脂质体挤压制成粒径更小更均匀脂质体。2、注入法 特点：粒径较大，不适宜静脉注射。第十第十二二章章 靶向制剂靶向制剂磷脂与胆固醇磷脂与胆固醇乙醚溶液乙醚溶液有机相有机相注入注入水相水相含表面活性含表面活性剂的水溶液剂的水溶液搅拌搅拌除去有机相后除去有机相后的脂质体溶液的脂质体溶液3 3、逆相蒸发法、逆相蒸发法（将磷脂等膜材溶于有机溶剂如氯仿、乙醚中，加入待包封药物的水溶液(水溶液和有

16、机溶剂按一定比例)进行短时间超声，直到形成稳定的W/O型乳剂，然后减压蒸发除去有机溶剂，达到胶态后，滴加缓冲液，旋转使器壁上的凝胶脱落，减压下继续蒸发，制得水性混悬液，通过凝胶色谱法或超速离心法，除去未包入的药物，即得大单室脂质体。本法特点是包封的药物量大，体积包封率可大于超声波分散法30倍，尤其适合于包封水溶性药物及大分子生物活性物质，如各种抗生素、胰岛素、免疫球蛋白、碱性磷脂酶、核酸等。）逆相蒸发法逆相蒸发法磷脂磷脂胆固醇胆固醇脂溶性药物脂溶性药物有机溶剂有机溶剂水溶性药物水溶性药物磷酸盐缓冲液磷酸盐缓冲液混合混合超超 声声W/O乳剂乳剂蒸发蒸发有机溶剂有机溶剂凝胶凝胶磷酸盐磷酸盐缓冲液缓

17、冲液4 4、超声波分散法、超声波分散法 将水溶性药物溶于磷酸盐缓中，加入磷脂，胆固醇与脂溶性药物共溶于有机溶剂的溶液，搅拌蒸发除去有机溶剂，残液以超声波处理，然后分离出脂质体再混悬于磷酸盐缓冲液中，制成脂质体的混悬型注射剂。特点：经超声波处理大多为单室脂质体5、复乳法 该方法与逆向蒸发法相比，多了一步二次乳化步骤，即将脂质膜材溶于有机溶剂中，药物溶于第1水相。有机相和第1水相混合，形成W/O型乳剂，再将此乳剂加入第2水相中，形成W/O/W型复乳，减压蒸发，除去有机溶剂，即得单室脂质体。2主动载药技术 Remote loading method主动载药技术使得制备高包封率脂质体成为可能，从根本上

18、改变了难以制备高包封率脂质体的局面。但是主动载药技术的应用与药物的结构密切相关，不能推广到任意结构的药物，因而受到了限制。主动载药技术也称为遥控包封装载(remote loading)技术，对于弱碱性的药物可采用pH梯度法、硫酸铵梯度法等，对于弱酸性的药物可采用醋酸钙梯度法等。例 pH梯度法包封阿霉素空白脂质体的制备：以pH为4的300mmol/L枸橼酸水溶液为介质，采用逆相蒸发法或薄膜法制备空白脂质体（脂质体囊泡内部pH为4）。用1mol/L的氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液调节上述空白脂质体混悬液的pH至7.8，使脂质体膜内外形成质子的梯度，即得到脂质体膜的内部为酸性（pH4.0），外部为碱性(p

19、H7.8)的脂质体。将阿霉素用pH7.8的Hepes缓冲液溶解，60C孵育。在60C孵育条件下，将脂质体混悬液与阿霉素溶液混合并轻摇，孵育10-15分钟即可。（2）硫酸铵梯度法硫酸铵梯度法包封脂质体是根据化学平衡移动原理而设计的，空白脂质体包封阿霉素的前提是：（1）脂质体膜可透过分子型药物；（2）离子型化合物较少或几乎不透过脂膜；（3）硫酸阿霉素的溶度积 盐酸阿霉素的溶度积。制备脂薄膜；用高浓度硫酸铵溶液使脂膜水化（hydration）；挤压使此混悬液分别通过不同孔径的核子打孔的聚碳酸酯微孔滤膜，较大粒径的脂质体被剪切、“粉碎”成较小粒径的脂质体，这样制备成了空白脂质体。通过透析法或凝胶色谱柱

20、过滤后，除去脂质体囊泡外部的硫酸铵，从而使脂质体囊泡内、外部的硫酸铵浓度形成了浓度梯度差(如1000倍。分子型DOXNH2可透过脂质体膜，则在脂质体膜内、外形成如下平衡，见下图。硫酸铵梯度法（五）脂质体的分离和灭菌1.分包封药物的分离 脂溶性药物能够自发的分配到脂质体的磷脂双分子层中，一般被动载药技术都能得到较高包封率，水溶性药物包入内水相只占很少一部分，必须将未包裹的除去 （1）透析法透析袋内，内外渗透压相同（2）葡聚糖凝胶色谱法2.脂质体的灭菌一般注射液首选的高压蒸汽灭菌法布适合于脂质体的灭菌，因为在103.4kpa、121灭菌可以造成脂质体不可逆转的破坏；射线灭菌也可能造成脂质体膜的破坏

21、。常用的灭菌方式是滤过除菌和全程无菌操作。无菌操作成本较高，不适合大规模生产。滤过除菌适用于粒径小于0.22um的脂质体的灭菌。将脂质体挤压通过0.22um的聚碳酸酯膜，可同时完成粒径的调整和除菌，得到无菌脂质体。（六）磷脂和药物性质对脂质体载药的影响1.脂质体长度和饱和度 磷脂的脂肪酸链长度增加，使膜厚度增加，也就降低了药物的通透能力，减少药物泄露。脂肪链的饱和度影响膜的排列密度。全饱和磷脂脂质体稳定，药物泄露少，不饱和磷脂，不紧密，容易泄露。2.药物性质的影响亲水性药物，在内水相，当浓度显著升高，水渗入半透膜，水箱体积增大，膜张力增加，易渗漏；两亲性药物在内水相和双分子层膜向内交界的磷脂上

22、；亲脂性药物在磷脂双分子层中间，一般可以载入质量1%-10%脂溶性药物。一类是水不溶脂难溶的药物，很难包入脂质体二类是水油两相溶解性都好的物质，双分子层无法屏障，包入，也会渗漏出去。（七）脂质体的作用机制和给药途径1.脂质体与细胞的相互作用脂质体属于胶体分散系统，且与细胞膜的组成相似，在体内能够显著增强细胞摄取。吸附、脂交换、内吞、融合四个阶段。2、给药途径1、静脉注射 脂质体常见的给药途径。2、肌内和皮下注射 脂质体在注射部位吸收进入淋巴管、血液循环并广泛分布于肝、脾的单核-巨噬细胞系统中。3、口服给药 主要解决药物在胃肠道内的稳定性和吸收问题。4、眼部给药 利用脂质体与外眼组织、结膜和巩膜

23、有较强的亲和力，增加疗效。5、经皮给药 增加亲脂性、难渗透皮肤的大分子药物的透皮能力，提高药物疗效。6、粘膜给药 主要有肺部给药和鼻腔给药等。多见于蛋白多肽等生物大分子药物非注射给药系统的研究中，主要解决吸收与生物利用度的问题。（八）脂质体 质量评价包封率与包封率与 载药量载药量（八）脂质体制剂的质量评价 1形态、粒径及其分布 脂质体的形态为封闭的多层囊状或多层圆球体。其粒径大小可用显微镜法测定，小于2m时须用扫描电镜或透射电镜。也可用电感应法、光感应法(如粒度分布光度测定仪)、激光散射法或激光粒度测定仪测定脂质体的粒径及其分布。2包封率 对处于液态介质中的脂质体制剂，可通过柱色谱法、离心法和

24、透析法分离脂质体，分别测定介质和脂质体中的药量，按下式计算包封率：包封率包封率脂质体中的药量脂质体中的药量介质中的药量介质中的药量+脂质体中的药量脂质体中的药量=100%3渗漏率 脂质体不稳定的主要表现为渗漏。渗漏率表示脂质体在液态介质中贮存期间包封率的变化。渗漏率（贮藏一定时间后渗漏到介质中的药量/包封的药量）1004.脂质体氧化程度的检查 制备脂质体的磷脂含有不饱和脂肪酸，容易氧化，影响稳定性 2010中国药典采用氧化指数 氧化后的磷脂230nm附近有吸收峰 氧化指数=A233nm/A215nm5靶向性评价 通常可以小鼠为受试对象，将脂质体静注给药，测定不同时间血药浓度，并定时处死剖取脏器

25、组织，捣碎分离取样，以同剂量药物作对照，比较各种组织的滞留量，进行动力学处理，以评价脂质体在动物体内的分布 二、靶向乳剂乳剂是一种液体(内相)以小液滴的形式分散在另一种它互不相容的液体连续相（外相）中形成的不均匀分散体系。脂肪乳剂的性特点在于它对淋巴有亲和性，故可开发为靶向制剂。油状药物或亲脂性药物制成O/W型乳剂及O/W/O型复乳静脉注射后，油滴经巨噬细胞吞噬后可在肝、脾、肾中浓集，油滴中溶解的药物在这些脏器中积蓄量也高。水溶性药物制成WO型乳剂及W/O/W型复乳经肌内或皮下注射后易浓集于淋巴系统。脂肪乳剂主要优点脂肪乳剂对药物的包裹作用可以减小静脉给药对血管的刺激性；载体材料对身体无毒，安

26、全性好；工艺成熟，可进行工业化大生产；能够耐受高压蒸汽灭菌；载药量较脂质体高。（一）药物淋巴转运途径（一）药物淋巴转运途径1.1.经血液循环向淋巴转运经血液循环向淋巴转运 乳剂皮下注射后向淋巴转移，血药浓度较低。2.2.经消化道向淋巴转运经消化道向淋巴转运 乳剂经口服给药后，药物直接进入小肠淋巴，后到达胸腺淋巴管转运，而不是进入肝门静脉。脂溶性物质具有明显的淋巴定向性。3.经组织向淋巴转运 细胞周围组织间隙中的液体量约为血液的3倍。相对分子质量较小的物质，如葡萄糖和无机离于等，在血液组织液淋巴液间迅速扩散达到平衡，但蛋白质等高分子物质很难从组织液返回血液，而是进入淋巴管。根据淋巴管的结构特征，

27、在组织间隙中的高分子物质及乳剂的油滴在淋巴转运时几乎没有障碍。wo型乳剂经肌内、皮下或腹腔注射后，易聚集于附近的淋巴器官，是目前将抗癌药运送至淋巴器官最有效的剂型。O/W型乳剂也有淋巴定向作用，但作用较弱。（二）影响乳剂释药特性与靶向性的因素1.乳滴粒径 和表面性质 O/W型普通乳剂中一般油滴越小，表面积越大，释药越快。大小不一样其有不同靶向特征。带负电的O/W型乳剂易被肝的摄取，正电荷靶向肺。2.油相的影响：一般油的含量愈高释药愈慢，总的毒性愈低。油相的粘度愈低物质从内相进入外相的速率愈高，油膜也愈易破裂或形成漏隙。3.乳化剂的种类和用量：随着乳化剂的用量增大，药物血清浓度降低，滞留时间延长

28、；亲水性乳化剂可避免巨噬细胞的吞噬，延长血液循环时间。4.乳剂的类型：（三）制备脂肪乳剂的材料制备空白脂肪乳剂的基本材料是甘油三酯和磷脂。甘油三酯的种类有长链（LCT）、中链（MCT）、鱼油（FO）及结构甘油三脂。MCTLCTSTG（四）制备方法1.两步乳化法2.SolEmul 技术四、纳米粒纳米：是一个尺度空间，由于纳米粒子具有较小的尺度空间，所以常常表现出和常规粒子不同物理化学和生物学性质。药剂学上的纳米粒纳米粒包括纳米囊纳米囊和纳米球纳米球。纳米囊(nanocapsules)属药库膜壳型纳米球(nanospheres)属基质骨架型，它们均是高分子物质组成的固态胶体粒子，粒径多在10一10

29、00nm范围内，可分散在水中形成近似胶体溶液。纳米粒特点：通常药物制成纳米囊或纳米球后，具有缓释、靶向、保护药物、提高疗效和降低毒副作用的特点。1.粒径较小，适合静脉给药2.比脂质体物理稳定性好，可加热灭菌和长时间贮存。3.药物可比较牢固吸在载体上，载药量大。4.和单抗结合量多，靶向性强（二）纳米粒制备方法1.聚合法合成高分子材料多采用聚合法制备胶束聚合法(micell polymerization method)系将聚合物水溶性单体及药物溶解于水中，在表面活性剂存在下经搅拌分散至大量疏水介质小(如正己烷)，然后加入引发剂或在Y射线、紫外光或可见光照射下发生聚合而得，如丙烯酸化淀粉。乳化聚合法

30、(emusion polymerization method)系在含葡聚糖或表面活性剂的酸性溶液中，机械搅拌下加入水不溶性单体如氰基丙烯酸烷酯(cyanoacrylate)而制得，其聚合机理是水中OH-与氰基丙烯酸烷酯发生亲核反应而聚合。界面聚合法(interfacial polymerization method)系将药物与氰基丙烯酸烷酯溶于乙醇中，搅拌下慢慢滴人含有表面活性剂的水溶液中而制得。2.天然高分子凝聚法 天然高分子材料可由于化学交联、加热变性或盐脱水而凝聚成纳米粒。1.高温变性法：该法主要利用蛋白质在100-180变性形成含有水溶性药物的纳米粒。将药物溶入或分散入白蛋白或明胶水溶

31、液中作水相，在油相中搅拌或超声乳化得W/O型乳浊液。将此乳浊液快速滴加到100-180的热油中并保持10min,白蛋白即可变性形成含有药物的纳米粒，再搅拌冷至室温，用醚分离。2.化学交联法：该法利用甲醛交联固化蛋白质，形成纳米粒。这种不加热的方法可用于热敏感药物。第一步同高温变性法，首先制备W/O型乳浊液；第二步将乳滴在冰浴中冷却至胶凝点以下，使明胶入地完全胶凝，第三步加入甲醛丙酮溶液固化，丙酮洗去多余甲醛，自然干燥，即得。3.液中干燥法 液中干燥法也称溶剂挥发法，该法既可包裹水溶性药物，也可包裹水不溶性药物。即将材料溶于可挥发、且在水中可适当溶解的有机溶剂中，制成O/W型乳状液，再挥发除去有

32、机溶剂面得纳米球。纳米球的粒径取决于溶剂蒸发前形成的乳滴的粒径，可通过控制搅拌速率、分散剂的种类和用量、有机相及水相的量和粘度、容器和搅拌器的形状和温度等因素来控制纳米球粒径。（二）体内的分布与消除纳米囊和纳米球可经静脉注射，一般被单核巨噬细胞系统摄取，主要分布为肝(60一90)、脾(2一10)、肺(3一10)，粒径小于50nm颗粒可进入骨髓。纳米囊或纳米球亦可由细胞内或细胞间穿过内皮细胞壁到达靶部位。纳米球和纳米囊具有在某种肿瘤中聚集的倾向，有利于抗肿瘤药物的应用。给药途径不同或使用的聚合物材料不向，纳米囊在体内的分布与消除也不同。微粒给药系统转运基因的作用机制第三节 主动靶向载体制剂主动靶

33、向制剂是指通过载体结构修饰和或生物识别作用将药物定向运送至病变部位发挥药效，而不损伤周围的正常细胞、组织和器官，具有主动寻靶功能的药物制剂。目前研究较多是肿瘤靶向给药系统。主动靶向制剂包括经表面修饰的药物载体及前体药物两大类制剂。目前研究较多的为修饰的药物载体，包括长循环脂质体、免疫脂质体和免疫纳米球等。药物载体经修饰后，疏水表面可被亲水表面代替，以减少或避免单核-巨噬细胞系统的吞噬作用，有利于靶向于肝脾以外缺少单核-巨噬细胞系统的组织，又称为反向靶向；在载体表面结合上细胞特异性配体，如糖、叶酸、低密度脂蛋白等，可导向特异受体细胞；利用抗体修饰，可制成定位于细胞表面抗原的免疫靶向制剂。一、修饰

34、的药物载体（一）修饰的脂质体1 1、长循环脂质体、长循环脂质体 （脂质体表面经亲水性的聚乙二醇（PEG）修饰后，可增加脂质体的柔顺性和亲水性，避免单核-巨噬细胞系统吞噬，减少了载药脂质体脂膜与血浆蛋白的相互作用，延长在体内循环系统的时间，故称为长循环脂质体(long-circulating liposome)。长循环脂质体有利于对肝脾以外组织器官的靶向作用。同时，将抗体或配体结合在PEG的末端，则既可保持长循环，又可保持对靶体的识别，这被称作第三代脂质体。）PEG:Pluronic(普朗尼克普朗尼克):聚乙二醇修饰聚乙二醇修饰2、抗体修饰免疫脂质体（在脂质体表面接上某种抗体，特别是单克隆抗体，

35、具有对靶细胞分子水平上的识别能力，可提高脂质体的专一靶向性。如在丝裂霉素C(MMC)脂质体上结合鼠抗胃癌细胞表面抗原的单克隆抗体3G，在体内观察该免疫脂质体对胃癌靶细胞M85的杀伤作用。结果免疫脂质体组比相同剂量的游离MMC抑制细胞M85的活性提高4倍，细胞存活率由游离MMC的27%降至9%。免疫脂质体具有加快免疫应答和增强脂质体结合于靶细胞的能力，一定程度上可提高人体免疫功能。）作为抗体载体的脂质体作为抗体载体的脂质体3、配体修饰脂质体 常用的配体包括糖类、叶酸、转铁蛋白和多肽等（体内某些组织器官上存在有特定的受体，其配体多为糖残基化合物。用特殊的糖残基与脂质体膜材结合，使其覆盖在脂质体的表

36、面，一旦进入体内即靶向特定的组织器官。如脂质体带有半乳糖残基时可被肝实质细胞所摄取，与甘露糖残基结合的脂质体可被K细胞摄取，带氨基甘露糖衍生物的脂质体能分布于肺内，等等。）（三）修饰的纳米粒1.聚乙二醇修饰的纳米粒：用双嵌断PLA/PGA共聚物与PEG(相对分子质量35020000)以液中干燥法制备纳米球，所得粒径约200nm的纳米球表面被PEG覆盖，注射5min后，在肝中的量仅为注射未修饰的纳米球的375，而在血中的量为未修饰者的400；2h后末修饰者在血中完全消失，而修饰者尚有其总量的30在血液中维持循环。2.表面活性剂修饰的纳米粒 一些表面活性剂，吐温20、吐温40、吐温60、吐温80和

37、泊洛沙姆包衣的纳米粒可使许多药物如多柔比星、洛哌丁胺、筒箭毒碱和肽类等通过血脑屏障进入脑内，靶向于脑组织。3、抗体或配体修饰的纳米粒（将单克隆抗体与含药纳米球结合，注入体内后可实现主动靶向。先将单抗与载体材料结合后再交联载药的方法，与药物直接同单抗结合相比，因单抗受到保护而较少失活，且载药量较大。二、前体靶向药物和大分子载体给药系统 前体药物（prodrug)是由活性药物衍生而成的体外药理惰性物质，在体内经化学反应和酶反应，使活性的母体药物再生而发挥其治疗作用。前体药物在特定的靶部位再生为母体药物的基本条件是：1.使前体药物转化的反应物或酶均应仅在靶部位才存在或表现出活性；2.前体药物能同药物

38、受体充分接近；3.酶需有足够的量以产生足够量的活性药物；4.产生的活性药物应能在靶部位滞留，而不漏入循环系统产生毒副作用。如果与活性药物偶联的是水溶性大分子物质，依靠大分子载体对靶部位的识别作用，携带药物聚集到靶部位，再经水解或酶解释放出药物，发挥作用。这类前体药物被称为大分子载体给药系统 抗癌药前体药物：肿瘤组织特点ph低、碱性磷酸脂酶和酰胺酶浓度高。某些抗癌药物制成磷酸酯或酰胺类前体药物，抗癌药与合成肽连结的前药，在肿瘤部位再生。脑部靶向前体药物：药物与二氢吡啶连接，形成前体药物亲脂性，进入脑内，在脑内被NAD+/NADH辅酶系统氧化成难以跨过血脑屏障的季铵盐滞留期中，缓慢释放药物。L-多

39、巴（外围组织的抑制剂为芳香氨基脱羧酶，如卡比多巴）。肾靶向前体药物：利用肾特有或相对浓度较高的酶，如L-氨基酸脱羧酶、N-乙酰转移酶、-谷酰胺转肽酶等，可将经化学修饰前药在肾脏定位释放。第四节 物理化学靶向制剂一、磁性靶向制剂：磁性靶向制剂（magnetic drug delivery systems)系将药物与铁磁性物质共同包裹在载体中，用于体内后，在体外磁场的作用下，引导药物在体内定向移动和定位集中的制剂。包括：磁性微球、磁性纳米粒、磁性脂质体、磁性乳剂、磁性胶囊剂、和单克隆抗体偶联在磁性制剂表面的免疫磁性制剂。聚合物将磁性物质包裹成球；两步法先制成微球或纳米球，再将微球或纳米囊磁化。磁性

40、物质通常是超细磁流体如FeOFe2O3或Fe2O3，由粒径在10一15nm范围的超细球形粒子组成，这类超细磁流体一般用化学法制备。二、栓塞靶向制剂：是通过插入动脉的导管将栓塞物输送到靶组织或靶器官的医疗技术。栓塞的目的是阻断对靶区的血供和营养，使靶区的肿瘤细胞缺血坏死。如校塞制剂含有抗肿瘤药物，则具有栓塞和靶向化疗的双重作用，还具有延长药物在作用部位作用时间的效果。这类靶向制剂主要有栓塞微球和栓塞复乳。三、热敏脂质体利用不同的磷脂及胆固醇的比例有不同的相变温度可制成热敏脂质体。将不同比例的二棕榈酸磷脂(DPPC)和二硬脂酸磷脂(DSPC)混合，可制得不同相变温度的脂质体，在相变温度时可使脂质体

41、的类脂质双分子层从胶态过渡到液晶态，增加肥质体膜的通透性，此时包封的药物释放速率亦增大，而偏离相变温度时则释放减慢。四、pH敏感靶向制剂 利用肿瘤间质液的pH值比周围正常组织显著低的特点，设计了pH敏感脂质体。这种脂质体在低pH值范围内可释放药物，采用对PH敏感的类脂(如N-十六酰-L-高半胱氨酸，PHC、十七烷酸磷脂)为类脂质膜，其原理是PH降低时，可导致脂肪酸羧基的质子化形成六方晶相的非相层结构而使膜融合加速释药。五、结肠靶向药物制剂口服结肠定位给药系统(Oral colon specific drug delivery system,OCSDDS)可避免药物在消化道上段的破坏或释放，而到人体结肠释药发挥局部或全身治疗作用。结肠释药对治疗结肠局部病变特别有用，而在胃肠道上段易降解的肽类和蛋白质类药物，均可制成OCSDDS提高药物的吸收效率。