中国药科大学药理学第9章四环素类和氯霉素41948.pptx

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1、lTetracyclinesandChloramphenicolsantibiotics第一节第一节四环素类四环素类基本母核基本母核:氢化骈四苯氢化骈四苯,5 5、6 6、7 7位位上上取代基不同取代基不同天然品：天然品：四环素四环素 (tetracycline)土霉素土霉素 (tetramycin)金霉素、地美环素金霉素、地美环素（去甲金霉素）（去甲金霉素）半合成品半合成品:美他环素美他环素（metacycline,甲烯土霉素）甲烯土霉素）多西环素多西环素（doxycycline,脱氧土霉素，强脱氧土霉素，强力霉素）力霉素）米诺环素米诺环素（minocycline,二甲胺四环素）二甲胺四环素

2、）四环素类四环素类抗菌谱抗菌谱u抗菌谱很广。抗菌谱很广。u对对G菌、菌、G菌、螺旋体、衣原体、菌、螺旋体、衣原体、立克次体、支原体、放线菌、阿米立克次体、支原体、放线菌、阿米巴原虫等均有效。对巴原虫等均有效。对G菌的作用优菌的作用优于于G菌。菌。u抑菌药，极高浓度杀菌。抑菌药，极高浓度杀菌。u抗菌活性：米诺环素抗菌活性：米诺环素 多西环素多西环素 美他环素美他环素 地美环素地美环素 四环素四环素 土霉素。土霉素。u多西环素是本类多西环素是本类的首选药。的首选药。四环素类四环素类抗菌机制抗菌机制(1)(1)抑制细菌蛋白质合成抑制细菌蛋白质合成l与核蛋白体与核蛋白体30S亚基在亚基在A位结合，抑位

3、结合，抑制肽链的延长。制肽链的延长。(2)(2)使细胞膜通透性改变，致胞内核使细胞膜通透性改变，致胞内核苷酸等重要成分外漏，抑制细菌苷酸等重要成分外漏，抑制细菌DNA复制。复制。四环素类四环素类耐药性耐药性u耐药菌株日益增多。耐药菌株日益增多。u金葡菌、肺炎链球菌、溶血性链球金葡菌、肺炎链球菌、溶血性链球菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、肺炎杆菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、肺炎杆菌对四环素类耐药。菌对四环素类耐药。u四环素、土霉素、金霉素之间存在四环素、土霉素、金霉素之间存在完全交叉耐药性。完全交叉耐药性。u对天然四环素耐药的细菌对半合成对天然四环素耐药的细菌对半合成四环素可能敏感。四环素可能敏感。四环素类四

4、环素类耐药性机制耐药性机制l l(1)(1)药物药物使菌体内一种抑制因子失使菌体内一种抑制因子失活活,导致外排泵蛋白大量表达，使药导致外排泵蛋白大量表达，使药物被排出胞外。物被排出胞外。l（2 2）细菌核糖体保护蛋白基因表达，细菌核糖体保护蛋白基因表达，该蛋白能引起核糖体构型改变，使该蛋白能引起核糖体构型改变，使药物不能药物不能与核糖体结合与核糖体结合。l（3 3）细菌产生灭活药物的酶。细菌产生灭活药物的酶。四环素四环素 tetracycline抗菌特点：抗菌特点：l对对G菌菌的的作作用用不不如如青青霉霉素素和和头头孢孢菌素菌素l对对G菌菌的的作作用用不不如如链链霉霉素素和和氯氯霉霉素。素。l

5、对绿脓杆菌、病毒和真菌无效。对绿脓杆菌、病毒和真菌无效。四环素四环素体内过程体内过程u口服易吸收但不完全，胃内物影响口服易吸收但不完全，胃内物影响吸收，吸收，可与多价阳离子形成络合物可与多价阳离子形成络合物影响吸收。影响吸收。u分布广，不易透过血脑屏障。分布广，不易透过血脑屏障。u胆汁中浓度胆汁中浓度 血液血液u能沉积于新形成的骨、牙组织中。能沉积于新形成的骨、牙组织中。四环素四环素临床应用临床应用1.1.立克次体感染（如斑疹伤寒）立克次体感染（如斑疹伤寒）2.2.支原体感染（如支原体肺炎支原体感染（如支原体肺炎),),与大与大环内酯类并列首选环内酯类并列首选3.3.衣原体感染（如肺炎、鹦鹉热

6、、沙衣原体感染（如肺炎、鹦鹉热、沙眼、非淋菌性尿道炎等）眼、非淋菌性尿道炎等）4.4.某些螺旋体感染（如回归热），与某些螺旋体感染（如回归热），与青霉素类并列首选青霉素类并列首选四环素四环素临床应用临床应用5.5.细菌感染细菌感染与链霉素合用，首选治疗鼠疫、土与链霉素合用，首选治疗鼠疫、土拉菌病。拉菌病。与链霉素合用治疗布氏杆菌病。与链霉素合用治疗布氏杆菌病。霍乱弧菌引起的霍乱。霍乱弧菌引起的霍乱。对其他细菌感染，耐药菌较多，已对其他细菌感染，耐药菌较多，已少用。少用。四环素四环素不良反应不良反应胃肠道反应胃肠道反应腹腹部部不不适适感感、食食欲欲明明显显减减退退、恶心呕吐等。恶心呕吐等。饭后服

7、用可影响药物吸收。饭后服用可影响药物吸收。局局部部刺刺激激性性大大，不不能能皮皮下下或或肌肌内注射。静脉滴注可引起静脉炎。内注射。静脉滴注可引起静脉炎。四环素四环素不良反应不良反应(2)二重感染二重感染(菌群交替症菌群交替症)在在人人体体口口腔腔、鼻鼻咽咽部部、胃胃肠肠道道内内有有多多种种微微生生物物寄寄居居，菌菌群群之之间间相相互互制制约约，维维持持着着共共生生的的平平衡衡状状态态。广广谱谱抗抗生生素素长长期期应应用用，敏敏感感菌菌受受抑抑制制，不不敏敏感感菌菌乘乘机机在在体体内内生生长长繁繁殖殖，形成新的感染。形成新的感染。常常发发生生于于年年老老体体弱弱、婴婴儿儿、合合并并用糖皮质激素及

8、抗肿瘤药物者。用糖皮质激素及抗肿瘤药物者。四环素四环素不良反应不良反应常见二重感染：常见二重感染：立即停药立即停药真真菌菌病病白白色色念念珠珠菌菌感感染染，鹅鹅口口疮、阴道炎。抗真菌药治疗。疮、阴道炎。抗真菌药治疗。假假膜膜性性肠肠炎炎病病情情急急剧剧，剧剧烈烈腹腹泻泻、肠肠壁壁坏坏死死、体体液液渗渗出出、腹腹水水、休休克克等等症症状状。多多为为难难辨辨梭梭状状芽芽孢孢杆杆菌菌所所致。万古霉素或甲硝唑治疗。致。万古霉素或甲硝唑治疗。四环素四环素不良反应不良反应(3)(3)对骨、牙生长的影响对骨、牙生长的影响l与与新新形形成成的的骨骨和和牙牙中中的的钙钙结结合合，形形成成灰灰黄黄色色结结合合物物

9、沉沉着着在在牙牙齿齿中中。使使牙釉质发育不全，易形成龋齿。牙釉质发育不全，易形成龋齿。l药药物物可可通通过过胎胎盘盘，影影响响胎胎儿儿骨骨骼骼发发育育；可可从从乳乳汁汁分分泌泌，抑抑制制婴婴儿儿骨骨骼骼生长。生长。l孕孕妇妇、哺哺乳乳期期妇妇女女、8岁岁以以下下儿儿童童禁禁用。用。四环素四环素不良反应不良反应(4)肝损害肝损害长期大量应用。长期大量应用。(5)维维生生素素缺缺乏乏长长期期用用药药，肠肠道道内内产产生生维维生生素素B族族和和维维生生素素K的的细细菌菌受抑制，引起维生素缺乏受抑制，引起维生素缺乏。(6)偶致药热、皮疹。偶致药热、皮疹。l土霉素土霉素用于肠阿米巴病。用于肠阿米巴病。l

10、金霉素金霉素仅外用治疗结膜炎和沙仅外用治疗结膜炎和沙眼等。眼等。多西环素多西环素(Doxycycline，脱氧土脱氧土霉素，强力霉素霉素，强力霉素)速效、强效、长效。速效、强效、长效。1.1.药动学药动学l口服吸收迅速完全，不受食物影响。口服吸收迅速完全，不受食物影响。l作用维持作用维持24h以上，每日服药以上，每日服药1次。次。l组织中浓度为同类药物组织中浓度为同类药物510倍。倍。l90肠肠道道排排泄泄，为为无无活活性性的的结结合合物物，对对肠肠道道菌菌丛丛影影响响小小，少少有有腹腹泻泻或或二二重感染。重感染。多西环素多西环素(Doxycycline(Doxycycline，脱氧，脱氧土霉

11、素，强力霉素土霉素，强力霉素)l l 2.抗抗菌菌谱谱、用用途途与与四四环环素素相相似似，抗抗菌菌活活性性比比四四环环素素强强210倍倍，对对耐耐四四环素的金葡菌有效。环素的金葡菌有效。l已已取取代代四四环环素素作作为为各各种种适适应应证证的的首首选药物或次选药物。选药物或次选药物。l肾功能不全患者肾外感染也可选用。肾功能不全患者肾外感染也可选用。多西环素多西环素(Doxycycline，脱氧，脱氧土霉素，强力霉素土霉素，强力霉素)l3.不良反应不良反应较四环素少较四环素少l(1)胃肠道反应，胃肠道反应，饭后服饭后服l(2)口腔炎、肛门炎口腔炎、肛门炎l(3)光敏反应光敏反应米诺环素米诺环素(

12、Minocycline，二甲，二甲胺四环素胺四环素)l速效、强效、长效。速效、强效、长效。l1.药药动动学学 口口服服吸吸收收完完全全，不不受受食食物物影影响响，能能与与抗抗酸酸药药及及含含有有铁铁、铝铝、钙钙等等阳阳离离子子的的药药物物形形成成络络合合物物。T1/2T1/2长长（14h14h）。分分布布广广，对对前前列列腺腺穿透力好。穿透力好。米诺环素米诺环素(Minocycline，二甲，二甲胺四环素胺四环素)l2.抗抗菌菌活活性性为为本本类类中中最最强强。对对葡葡萄萄球球菌菌作作用用强强。对对耐耐四四环环素素金金葡葡菌菌、链链球球菌菌、大大肠肠杆杆菌菌有有效效。对对肺肺炎炎支支原原体体、

13、沙沙眼眼衣衣原原体体、立立克克次次体体有有较较好抑制作用。好抑制作用。3.3.治治疗疗敏敏感感病病原原体体所所致致的的感感染染。治治疗疗沙沙眼眼衣衣原原体体性性病病、痤痤疮疮（皮皮肤肤药药物物浓度高）和酒糟鼻等。浓度高）和酒糟鼻等。米诺环素米诺环素(Minocycline，二甲，二甲胺四环素胺四环素)l4.不良反应不良反应与四环素相同与四环素相同(1)(1)前前庭庭功功能能改改变变，眩眩晕晕、耳耳鸣鸣、恶恶心心、呕呕吐吐、共共济济失失调调等等，部部分分患患者者被被迫迫停药，停药后可恢复。故停药，停药后可恢复。故不作首选。不作首选。(2)(2)皮皮肤肤色色素素沉沉着着，长长期期服服药药引引起起，

14、停停药后可消退。药后可消退。第二节第二节 氯霉素氯霉素 氯霉素氯霉素(Chloramphenicol)委内瑞拉链丝菌培养液中提取委内瑞拉链丝菌培养液中提取的抗生素，化学结构简单，第一个的抗生素，化学结构简单，第一个人工合成的抗生素。人工合成的抗生素。氯霉素氯霉素抗菌谱抗菌谱 广谱抗生素广谱抗生素1.对对G菌菌作作用用强强，对对伤伤寒寒和和副副伤伤寒寒杆杆菌菌、流感杆菌流感杆菌、百日咳杆菌作用最强。百日咳杆菌作用最强。2.对对G菌的作用不及青霉素和四环素。菌的作用不及青霉素和四环素。3.对对立立克克次次体体、支支原原体体、螺螺旋旋体体、厌厌氧氧菌有抑制作用。菌有抑制作用。4.4.对流感杆菌、脑膜

15、炎球菌、淋球菌为对流感杆菌、脑膜炎球菌、淋球菌为杀菌药。杀菌药。5.5.对绿脓杆菌、对绿脓杆菌、病毒、真菌、原虫无效。病毒、真菌、原虫无效。氯霉素氯霉素抗菌机理抗菌机理 抑制细菌蛋白质合成。抑制细菌蛋白质合成。与细菌与细菌70S核糖体核糖体50S亚基结合，抑制肽酰基亚基结合，抑制肽酰基转移酶，干扰新的氨基酸结合到肽链转移酶，干扰新的氨基酸结合到肽链上，使肽链不能延长。上，使肽链不能延长。哺乳动物线粒体的哺乳动物线粒体的70S核糖体与核糖体与细菌细菌70S核糖体相似，药物也能抑制核糖体相似，药物也能抑制宿主骨髓细胞线粒体蛋白质合成，产宿主骨髓细胞线粒体蛋白质合成，产生骨髓抑制。生骨髓抑制。氯霉素

16、氯霉素耐药性耐药性l1.细菌产生由质粒编码的乙酰转移细菌产生由质粒编码的乙酰转移酶，使氯霉素失活。酶，使氯霉素失活。l2.改变细胞膜通透性，使氯霉素不改变细胞膜通透性，使氯霉素不能进入菌体。能进入菌体。氯霉素氯霉素临床应用临床应用 高高效效抗抗生生素素，曾曾广广泛泛应应用用，但但最最大大的的缺缺点点是是抑抑制制骨骨髓髓，临临床床应应用用受受到到严严格格控控制制。凡凡有有其其他他抗抗生素替代时，一般不选用生素替代时，一般不选用。氯霉素氯霉素临床应用临床应用 1.伤寒、副伤寒伤寒、副伤寒l 特效，但不首选。特效，但不首选。采采用用1g日日小小剂剂量量可可减减轻轻骨骨髓髓毒性。毒性。疗疗程程不不少少

17、于于2周周，否否则则会会复复发发(体体温温降降至至正正常常后后，继继续续服服药药1014天天)。对对复复发发病病人人，再再用用氯氯霉霉素素治治疗疗依然有效。依然有效。氯霉素氯霉素临床应用临床应用 2.脑脑脊脊液液中中浓浓度度较较高高，可可治治疗疗脑脑膜膜炎炎双双球球菌菌、肺肺炎炎球球菌菌、嗜嗜血血流流感感杆杆菌菌引引起起的的脑脑膜膜炎炎。氨氨苄苄西西林林耐耐药药菌菌株株或青霉素过敏者选用。或青霉素过敏者选用。3.忌用四环素的立克次体感染。忌用四环素的立克次体感染。4.腹腹腔腔或或盆盆腔腔的的厌厌氧氧菌菌感感染染（常常与与氨氨基苷类合用基苷类合用,因常合并需氧菌感染）。因常合并需氧菌感染）。氯霉

18、素氯霉素临床应用临床应用5.对对菌菌痢痢、百百日日咳咳、布布氏氏杆杆菌菌病病等等有有良效。不作首选。良效。不作首选。6.6.眼科感染，局部用药。眼科感染，局部用药。7.7.耐药菌诱发的严重感染，作为备选耐药菌诱发的严重感染，作为备选药。药。氯霉素氯霉素不良反应不良反应 1.骨髓毒性骨髓毒性可逆性各种血细胞减少可逆性各种血细胞减少剂剂量量大大、疗疗程程长长，粒粒细细胞胞首首先先下降。立即停药，容易恢复。下降。立即停药，容易恢复。不可逆的再生障碍性贫血不可逆的再生障碍性贫血发生率低但死亡率高。多见于发生率低但死亡率高。多见于儿童和妇女。变态反应，儿童和妇女。变态反应，与剂量疗与剂量疗程无关程无关。

19、用药期间勤查血象。用药期间勤查血象。氯霉素氯霉素不良反应不良反应 2.灰婴综合征灰婴综合征早早产产儿儿、新新生生儿儿发发生生，呕呕吐吐、腹腹胀胀、腹腹泻泻、皮皮肤肤呈呈灰灰紫紫色色、循循环环衰竭、呼吸不规则等。死亡率衰竭、呼吸不规则等。死亡率40%。早早产产儿儿、新新生生儿儿肝肝药药酶酶系系统统发发育育尚未完善、肾排泄能力较差。尚未完善、肾排泄能力较差。氯霉素氯霉素不良反应不良反应 3.其他反应其他反应(1)(1)二重感染（不严重）二重感染（不严重）(2)(2)胃肠道反应胃肠道反应(3)(3)先先天天性性缺缺乏乏葡葡萄萄糖糖-6-磷磷酸酸脱脱氢氢酶酶者，可致溶血性贫血。者，可致溶血性贫血。(4)(4)过过敏敏反反应应皮皮疹疹、血血管管神神经经性性水水肿等，偶见过敏性休克。肿等，偶见过敏性休克。谢谢观看/欢迎下载BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES.BY FAITH I BY FAITH