新药设计与开发的基本途径和方法先导化合物的发现(PPT111页)11989.ppt

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1、第四章第四章 新药设计与开发的新药设计与开发的基本途径和方法基本途径和方法内内 容容 引言引言 Introduction 先导化合物的发现先导化合物的发现 Lead discovery 先导化合物的优化先导化合物的优化 Lead optimizationLead discovery1.天然生物活性物质天然生物活性物质2.以生物化学为基础发现先导物以生物化学为基础发现先导物3.基于临床副作用观察产生先导物基于临床副作用观察产生先导物4.基于生物转化发现先导物基于生物转化发现先导物5.药物合成的中间体作为先导物药物合成的中间体作为先导物6.组合化学的方法产生先导物组合化学的方法产生先导物7.基于生

2、物大分子结构和作用机理设计先导物基于生物大分子结构和作用机理设计先导物8.反义核苷酸反义核苷酸9.幸运及筛选发现的先导物幸运及筛选发现的先导物天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物 天然生物活性物质来源广泛天然生物活性物质来源广泛u 植物植物u 动物动物u 微生物微生物u 海洋生物海洋生物u 矿物矿物从从中中药药青青蒿蒿中中分分离离出出的的抗抗疟疟有有效效成成分分青青蒿蒿素素，为为新新型型结结构构的倍半萜过氧化物，的倍半萜过氧化物，对对耐耐氯氯喹喹的的疟疟原原虫虫有有极极高高的的杀杀灭灭作作用用。口口服服活活性性低低，溶溶解解小，复发率高。小，复发率高。后后采采用用结结构构修修饰

3、饰的的方方法法合合成成了了抗抗疟疟效效果果更更好好的的蒿蒿甲甲醚醚和和青青蒿素琥珀酸酯，蒿素琥珀酸酯，疗效比青蒿素高疗效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低。倍，且毒性比青蒿素低。青蒿素青蒿素青蒿青蒿天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物屠呦呦获屠呦呦获2011年拉斯克奖年拉斯克奖获奖理由是发现青蒿素获奖理由是发现青蒿素2011年拉斯克奖日前揭晓，中国科学家年拉斯克奖日前揭晓，中国科学家屠呦呦屠呦呦获得其中的临床医学奖。获得其中的临床医学奖。获奖理由是获奖理由是“因为发现青蒿素因为发现青蒿素一种一种用于治疗疟疾的药物，挽救了全球特别用于治疗疟疾的药物，挽救了全球特别是发展中国家的数百

4、万人的生命。是发展中国家的数百万人的生命。”天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物羟基喜树碱羟基喜树碱:水溶性较差，毒性大水溶性较差，毒性大喜树喜树Camptotheca acuminata羟基喜树碱羟基喜树碱Hydroxycamptothecin托泊替康（抗肿瘤药）托泊替康（抗肿瘤药）Topotecan果实、叶果实、叶 托泊替康托泊替康天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物紫杉醇紫杉醇紫杉醇紫杉醇Taxol红豆杉红豆杉Taxus紫杉特尔紫杉特尔Taxotere（抗肿瘤药）（抗肿瘤药）根、枝叶以及树皮根、枝叶以及树皮 紫杉特尔紫杉特尔天然生物活性物质作为先导物天然生

5、物活性物质作为先导物南美洲古柯南美洲古柯Erythroxylum coca Lam可卡因可卡因Cocaine普鲁卡因普鲁卡因Procaine（局麻药）（局麻药）可卡因可卡因普鲁卡因普鲁卡因叶叶 Lead discovery1.天然生物活性物质天然生物活性物质2.以生物化学为基础发现先导物以生物化学为基础发现先导物3.基于临床副作用观察产生先导物基于临床副作用观察产生先导物4.基于生物转化发现先导物基于生物转化发现先导物5.药物合成的中间体作为先导物药物合成的中间体作为先导物6.组合化学的方法产生先导物组合化学的方法产生先导物7.基于生物大分子结构和作用机理设计先导物基于生物大分子结构和作用机理

6、设计先导物8.反义核苷酸反义核苷酸9.幸运及筛选发现的先导物幸运及筛选发现的先导物以生物化学为基础发现先导物以生物化学为基础发现先导物 以生物大分子或复合物为靶点以生物大分子或复合物为靶点u酶：酶抑制剂酶：酶抑制剂u受体：激动剂、拮抗剂受体：激动剂、拮抗剂u离子通道：阻断剂、开放剂离子通道：阻断剂、开放剂u核酸：反义药物核酸：反义药物从内源性活性物质；酶反应过程（底物、过渡态、从内源性活性物质；酶反应过程（底物、过渡态、产物）；与受体作用过程（配体、激动剂、拮抗产物）；与受体作用过程（配体、激动剂、拮抗剂）；生化级联反应过程等出发剂）；生化级联反应过程等出发H2受体拮抗剂类抗溃疡药受体拮抗剂类

7、抗溃疡药选定靶点组胺选定靶点组胺H2受体，胃壁细胞中存在刺激胃受体，胃壁细胞中存在刺激胃酸分泌的组胺酸分泌的组胺H2受体受体 确立研发目标抑制胃酸分泌药物，得到拮抗确立研发目标抑制胃酸分泌药物，得到拮抗H2受体的抗胃溃疡新药受体的抗胃溃疡新药建立动物筛选模型麻醉兔灌胃建立动物筛选模型麻醉兔灌胃从从H2受体天然激动剂组胺入手，以其为先导结受体天然激动剂组胺入手，以其为先导结构，保留咪唑环，改变侧链，开始优化构，保留咪唑环，改变侧链，开始优化发现发现组胺的作用组胺的作用u在在2020世纪世纪4040年代，发现年代，发现u涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节 抗组

8、胺药物抗组胺药物有效地减弱组胺的许多反应有效地减弱组胺的许多反应 u抗过敏疾病抗过敏疾病 u(现在把这批抗组胺药叫作现在把这批抗组胺药叫作H H1 1受体拮抗剂受体拮抗剂)但不能拮抗胃部组胺对但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌胃酸分泌的促进作用的促进作用 H H1 1和和H H2 2受体受体人们猜想：人们猜想：u存在组胺受体的存在组胺受体的两个亚型两个亚型 H H2 2受体受体u可能在胃壁细胞存在可能在胃壁细胞存在u与胃酸分泌有关与胃酸分泌有关开始研究开始研究H H2 2受体拮抗剂受体拮抗剂19641964年，以药物学家年，以药物学家BlackBlack博博士为首的研究小组，开始士为首的研究小组，开

9、始 H H2 2受体拮抗剂的研究工作受体拮抗剂的研究工作要得到抑制胃酸分泌的药物要得到抑制胃酸分泌的药物u抗胃溃疡抗胃溃疡组胺的结构改造组胺的结构改造 从组胺的结构改造出发从组胺的结构改造出发u因因H H1 1受体拮抗剂受体拮抗剂 无无 抑制胃酸分泌的作用抑制胃酸分泌的作用不变部分不变部分改变部分改变部分组组组组胺胺胺胺激活受体激活受体激活受体激活受体受体结合点受体结合点受体结合点受体结合点额外功能基额外功能基额外功能基额外功能基拮抗受体拮抗受体拮抗受体拮抗受体假想的H2受体拮抗剂发现微弱作用的拮抗剂发现微弱作用的拮抗剂四年研究四年研究200200多个组胺衍生物多个组胺衍生物 发现发现N N-

10、胍基组胺胍基组胺有抗有抗H H2 2受体作用受体作用证实了设想证实了设想第一个第一个H H2 2受体拮抗剂受体拮抗剂侧链增长为侧链增长为四碳原子四碳原子链端换为碱性较弱的链端换为碱性较弱的甲基硫脲甲基硫脲，得到，得到咪丁硫脲咪丁硫脲 u拮抗作用较拮抗作用较N N-胍基组胺强胍基组胺强100100倍，且选择性好倍，且选择性好 u口服无效口服无效 动态构效分析方法动态构效分析方法+咪丁硫脲的构效分析咪丁硫脲的构效分析组胺组胺 u11，44互变异构体（近互变异构体（近80%80%）u阳离子只占少部分（约阳离子只占少部分（约3%3%）咪丁硫脲咪丁硫脲 u阳离子阳离子(分子数为分子数为40%)40%)u

11、11，44互变异构体最少互变异构体最少 两者占优势的质点各不相同两者占优势的质点各不相同研究方向研究方向假设假设：u如果拮抗剂的优势质点如果拮抗剂的优势质点 与组胺的相同，则拮抗与组胺的相同，则拮抗作用可能增强作用可能增强 u11，44互变异构体为组胺的优势质点互变异构体为组胺的优势质点 明确研究方向明确研究方向 u通过基的变化，增加通过基的变化，增加11，44互变异构体的量互变异构体的量 得到甲硫咪脲得到甲硫咪脲侧链侧链 次甲基次甲基 换成换成硫原子硫原子u形成吸电子的含硫四原子链形成吸电子的含硫四原子链 环的环的5 5 位接上的位接上的甲基甲基u使环上电子云密度增加使环上电子云密度增加甲硫

12、咪脲甲硫咪脲咪丁硫脲咪丁硫脲甲硫咪脲证实了设想甲硫咪脲证实了设想生理生理pHpH下，下，甲硫咪脲的甲硫咪脲的11，44异构体占优势异构体占优势u体外试验：拮抗活性比咪丁硫脲强体外试验：拮抗活性比咪丁硫脲强8-98-9倍倍 u体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强泌作用，强 5 5倍倍 活性和安全性活性和安全性 都达到临床试验的要求都达到临床试验的要求甲硫咪脲被枪毙甲硫咪脲被枪毙在初步的临床研究中，观察到在初步的临床研究中，观察到u肾损伤和粒细胞缺乏症肾损伤和粒细胞缺乏症试验被迫终止试验被迫终止研究功亏一篑研究功亏一篑“我我们们接接到到公公

13、司司的的电电话话，说说甲甲硫硫咪咪脲脲遭遭到到禁禁用用。之之后后，我我们们不不得得不不牵牵着着手手过过河河，因因为为生生怕怕有有人人会会跳跳河河，每个人都沮丧得不得了。每个人都沮丧得不得了。”得到西咪替丁得到西咪替丁用电子等排体用电子等排体胍的取代物胍的取代物替换硫脲基替换硫脲基在胍的亚氨基氮上引入在胍的亚氨基氮上引入氰基氰基u减少碱性减少碱性西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床要求临床要求甲硫咪脲甲硫咪脲西咪替丁西咪替丁西咪替丁上市西咪替丁上市第一个第一个H H2 2受体拮抗剂药物受体拮抗剂药物 19761976年在英国率先上市年在英国率先上市 西

14、咪替丁的发现历程西咪替丁的发现历程1964 1966 1968 1970 1972 1974 1976 1978项目负责人的感受项目负责人的感受“最最好好的的研研究究都都是是那那些些能能真真正正高高度度投投入入的的人人所所完完成成的的。这这些些人人会会非非常常努努力力地地想想得得到到一一个个结结果果，如如果果你你提出反面意见，他们会拼了老命跟你辩到底。提出反面意见，他们会拼了老命跟你辩到底。”派杰派杰 （西咪替丁研究负责人）（西咪替丁研究负责人）西咪替丁在治疗上的成功西咪替丁在治疗上的成功改变改变 传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法 胃溃疡治疗上的胃溃疡治

15、疗上的“泰胃美泰胃美”革命革命 西咪替丁在商业上的成功西咪替丁在商业上的成功上市时上市时 20 20美元美元100100粒粒药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物19881988年的诺贝尔生理医学奖年的诺贝尔生理医学奖诺贝尔奖摘录诺贝尔奖摘录However,the research work carried out by Black,Elion and Hitchings has had a more fundamental significance.While drug development had earlier mainly been

16、built on chemical modification of natural products,they introduced a more rational approach based on the understanding of basic biochemical and physiological processes.传统的筛选方法传统的筛选方法西咪替丁可能的原子组西咪替丁可能的原子组合达三百亿种！合达三百亿种！如全部合成，需一千八如全部合成，需一千八百万化学家工作四年百万化学家工作四年合理药物设计合理药物设计Rational Drug DesignRational Drug

17、Design在生理病理知识基础上提出相对合理的假说，来设在生理病理知识基础上提出相对合理的假说，来设计药物的化学结构计药物的化学结构 药物和靶药物和靶雷尼替丁的发现雷尼替丁的发现GlaxoGlaxo公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究开发公司的开发公司的 me-toome-too H H2 2受体拮抗剂药物受体拮抗剂药物 开始时研究四唑衍生物，未能成功开始时研究四唑衍生物，未能成功 雷尼替丁的发现雷尼替丁的发现选择选择呋喃环呋喃环，并用环外的，并用环外的二甲氨基二甲氨基以使其有类似咪以使其有类似咪唑环的碱性唑环的碱性终于得到了成功终于得到了成功 雷尼替丁雷尼替丁西咪

18、替丁西咪替丁侧链与咪丁硫脲相同侧链与咪丁硫脲相同侧链与咪丁硫脲相同侧链与咪丁硫脲相同雷尼替丁的发现雷尼替丁的发现为什么用呋喃环作母体？为什么用呋喃环作母体？估计与主研人员的个人经验有关估计与主研人员的个人经验有关 u博士工作为呋喃衍生物的研究博士工作为呋喃衍生物的研究 其它其它H H2 2受体拮抗剂受体拮抗剂H H2 2受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系脒脲基团脒脲基团芳环部分芳环部分四原子链四原子链5 5羟色胺受体激动剂羟色胺受体激动剂脑内脑内5-HT水平降水平降低会引起偏头痛低会引起偏头痛变换结构以提高对变换结构以提高对5-HT1受体选择性受体选择性激动活性激动活性5-HT1激动剂舒

19、马普激动剂舒马普坦（坦（Sumatriptan）用）用于治疗偏头痛于治疗偏头痛Lead discovery1.天然生物活性物质天然生物活性物质2.以生物化学为基础发现先导物以生物化学为基础发现先导物3.基于临床副作用观察产生先导物基于临床副作用观察产生先导物4.基于生物转化发现先导物基于生物转化发现先导物5.药物合成的中间体作为先导物药物合成的中间体作为先导物6.组合化学的方法产生先导物组合化学的方法产生先导物7.基于生物大分子结构和作用机理设计先导物基于生物大分子结构和作用机理设计先导物8.反义核苷酸反义核苷酸9.幸运及筛选发现的先导物幸运及筛选发现的先导物药物对机体有多种药理作用药物对机体

20、有多种药理作用 用于治疗的称用于治疗的称治疗作用治疗作用 其他的作用通常称为其他的作用通常称为毒副作用毒副作用在某些情况下，一药物的毒副作用可能对另一种疾病有治疗作在某些情况下，一药物的毒副作用可能对另一种疾病有治疗作用。用。可从已知药物的毒副作用出发找到新药可从已知药物的毒副作用出发找到新药 或或将毒副作用与治疗作用分开而获得新药将毒副作用与治疗作用分开而获得新药基于临床副作用观察产生的先导物基于临床副作用观察产生的先导物例如吩噻嗪类例如吩噻嗪类抗精神失常药氯丙嗪抗精神失常药氯丙嗪及其类似物，及其类似物，是由结构类似的是由结构类似的抗组胺药异丙嗪抗组胺药异丙嗪的镇静副作用发的镇静副作用发展而

21、来的。展而来的。Lead discovery1.天然生物活性物质天然生物活性物质2.以生物化学为基础发现先导物以生物化学为基础发现先导物3.基于临床副作用观察产生先导物基于临床副作用观察产生先导物4.基于生物转化发现先导物基于生物转化发现先导物5.药物合成的中间体作为先导物药物合成的中间体作为先导物6.组合化学的方法产生先导物组合化学的方法产生先导物7.基于生物大分子结构和作用机理设计先导物基于生物大分子结构和作用机理设计先导物8.反义核苷酸反义核苷酸9.幸运及筛选发现的先导物幸运及筛选发现的先导物基于生物转化发现先导物基于生物转化发现先导物药药物物通通过过体体内内代代谢谢过过程程，可可能能被

22、被活活化化，也也可可能能被被失失活活，甚甚至至转转化化成成有有毒毒的化合物。的化合物。采采用用这这类类先先导导物物，得得到到优优秀秀的的药药物物的的可可能能性性较较大大，甚甚至至直直接接得得到到比比原原来药物更好的药物。来药物更好的药物。u例例如如，抗抗抑抑郁郁药药丙丙咪咪嗪嗪和和阿阿米米替替林林的的代代谢谢物物去去甲甲丙丙咪咪嗪嗪和和去去甲甲阿阿米米替替林林，抗抗抑抑郁郁作作用用比比原原药强，且有副作用小、生效快的优点。药强，且有副作用小、生效快的优点。保泰松的代谢活化保泰松的代谢活化（抗炎药）（抗炎药）（抗炎药）（抗炎药）Lead discovery1.天然生物活性物质天然生物活性物质2.

23、以生物化学为基础发现先导物以生物化学为基础发现先导物3.基于临床副作用观察产生先导物基于临床副作用观察产生先导物4.基于生物转化发现先导物基于生物转化发现先导物5.药物合成的中间体作为先导物药物合成的中间体作为先导物6.组合化学的方法产生先导物组合化学的方法产生先导物7.基于生物大分子结构和作用机理设计先导物基于生物大分子结构和作用机理设计先导物8.反义核苷酸反义核苷酸9.幸运及筛选发现的先导物幸运及筛选发现的先导物联苯双酯联苯双酯BifendateBifendate我国创制的肝炎治疗的降酶药物我国创制的肝炎治疗的降酶药物发现发现现代药学方法现代药学方法研究中药五味子的基础研究中药五味子的基础

24、上得到上得到治疗肝炎的药物治疗肝炎的药物工程院士五味子五味子五味子蜜丸和粉剂五味子蜜丸和粉剂中医常用的滋补强壮药中医常用的滋补强壮药 在在2020世纪世纪7070年代初，发现年代初，发现u五味子蜜丸和粉剂五味子蜜丸和粉剂有降低病毒性肝炎病人血清谷丙转氨酶有降低病毒性肝炎病人血清谷丙转氨酶（SGPTSGPT）的作用）的作用能改善患者的症状能改善患者的症状 “五仁醇五仁醇”水煎剂无效水煎剂无效 果仁的酒精提取物有降谷丙转氨酶的作用，其他部果仁的酒精提取物有降谷丙转氨酶的作用，其他部分均无效分均无效 “五仁醇五仁醇”片剂上市片剂上市 u五味子仁的乙醇提取物制成五味子仁的乙醇提取物制成u用于临床治疗慢

25、性肝炎用于临床治疗慢性肝炎u确有降谷丙转氨酶的作用确有降谷丙转氨酶的作用 寻找五味子的有效成分寻找五味子的有效成分五味子乙醇提取物中分离到五味子乙醇提取物中分离到七种单体成分七种单体成分均为均为木脂素类似物木脂素类似物甲素甲素乙素乙素丙丙素素醇甲醇甲五味子的有效成分五味子的有效成分五味子甲素无效五味子甲素无效其它都能使四氯化碳引起的小鼠高谷丙转氨酶降低其它都能使四氯化碳引起的小鼠高谷丙转氨酶降低 五味子乙素五味子乙素含量最高含量最高 有效成分有效成分-先导化合物先导化合物7 7例慢性肝炎的试验，疗效较好例慢性肝炎的试验，疗效较好 为开发合成新的抗肝炎药物提供了先导化合物为开发合成新的抗肝炎药物

26、提供了先导化合物 五味子丙素五味子丙素在七种单体中，在七种单体中，五味子丙素五味子丙素为新分离出的单体，有为新分离出的单体，有较好的降谷丙转氨酶作用较好的降谷丙转氨酶作用含量仅占含量仅占0.08%0.08%五味子丙素的全合成五味子丙素的全合成为确证其化学结构为确证其化学结构u确证了五味子丙素的结构为五味子丙素确证了五味子丙素的结构为五味子丙素体体u不是最初认定的结构不是最初认定的结构后命名为五味子丙素后命名为五味子丙素体的结构体的结构 进行药理研究进行药理研究 初步的药理研究初步的药理研究五五味味子子丙丙素素的的全全合合成成难难度度大大，不不能能提提供供样样品品作作药药理理研究（研究（1010

27、步）步）把把全全合合成成中中得得到到的的中中间间体体和和类类似似物物共共3131个个，进进行行初初步的药理研究步的药理研究 药物合成的中间体作为先导物药物合成的中间体作为先导物体体体体次甲二氧基与降酶作用有关次甲二氧基与降酶作用有关有有1616个化合物表现出肯定的降酶活性个化合物表现出肯定的降酶活性u苯环上有苯环上有次甲二氧基次甲二氧基的有效物质占的有效物质占1515个个 进一步的研究进一步的研究选择五味子丙素选择五味子丙素体的中间体体的中间体联苯双酯联苯双酯及二苯及二苯乙烯作了进一步的研究乙烯作了进一步的研究u通过临床比较，通过临床比较，放弃了二苯乙烯放弃了二苯乙烯得到新药得到新药联苯双酯联

28、苯双酯，发展为，发展为保肝药物保肝药物u化学结构较简单，合成易，利于生产，几无毒性化学结构较简单，合成易，利于生产，几无毒性u尽管生物活性不是最高尽管生物活性不是最高 于八十年代初在我国上市，供临床使用于八十年代初在我国上市，供临床使用 研究开发历程研究开发历程197019751980198519901995载入中国药典载入中国药典开始研究五味子开始研究五味子临床试用临床试用合成联苯双酯并发现合成联苯双酯并发现该化合物的保肝作用该化合物的保肝作用研制滴丸成功研制滴丸成功上市上市Lead discovery1.天然生物活性物质天然生物活性物质2.以生物化学为基础发现先导物以生物化学为基础发现先导

29、物3.基于临床副作用观察产生先导物基于临床副作用观察产生先导物4.基于生物转化发现先导物基于生物转化发现先导物5.药物合成的中间体作为先导物药物合成的中间体作为先导物6.组合化学的方法产生先导物组合化学的方法产生先导物7.基于生物大分子结构和作用机理设计先导物基于生物大分子结构和作用机理设计先导物8.反义核苷酸反义核苷酸9.幸运及筛选发现的先导物幸运及筛选发现的先导物组合化学（组合化学（Combinatorial chemistry）的方法产生先导物的方法产生先导物在上世纪八十年代初，科学家提出一种新药研究的新在上世纪八十年代初，科学家提出一种新药研究的新思路，即对含有数十万乃至数百万个化合物

30、的化学品思路，即对含有数十万乃至数百万个化合物的化学品库进行同步的合成和筛选，这一方法现叫做库进行同步的合成和筛选，这一方法现叫做组合化学组合化学(Combinational Chemistry)。组合化学化合物库的构建是将一些基本小分子如氨基组合化学化合物库的构建是将一些基本小分子如氨基酸、核苷酸、单糖等通过化学或生物合成的手段装配酸、核苷酸、单糖等通过化学或生物合成的手段装配成不同的组合，由此得到大量具有结构多样性的化合成不同的组合，由此得到大量具有结构多样性的化合物分子。物分子。组合化学组合化学（Combinatorial Chemistry）传统化学合成传统化学合成组合化学合成组合化学

31、合成苯并二氮卓类化合物组合化学合成苯并二氮卓类化合物组合化学合成Lead discovery1.天然生物活性物质天然生物活性物质2.以生物化学为基础发现先导物以生物化学为基础发现先导物3.基于临床副作用观察产生先导物基于临床副作用观察产生先导物4.基于生物转化发现先导物基于生物转化发现先导物5.药物合成的中间体作为先导物药物合成的中间体作为先导物6.组合化学的方法产生先导物组合化学的方法产生先导物7.基于生物大分子结构和作用机理设计先导物基于生物大分子结构和作用机理设计先导物8.反义核苷酸反义核苷酸9.幸运及筛选发现的先导物幸运及筛选发现的先导物基于生物大分子结构基于生物大分子结构和作用机理设

32、计先导物和作用机理设计先导物 合理药物设计（合理药物设计（Rational drug design）合合理理药药物物设设计计是是依依据据生生命命科科学学研研究究中中所所揭揭示示的的包包括括酶酶、受受体体、离离子子通通道道、核核酸酸等等潜潜在在的的药药物物作作用用靶靶点点，再再参参考考其其内内源源性性配配基基或或天天然然底底物物的的化化学学结结构构特特征征来来量量体体裁裁衣衣的的设设计计药药物物分分子子，以以发发现现选选择择性性作作用用于于靶靶点点的的新新药药，这这样样设设计计出出来来的的药药物物往往往往具具有有活活性性强强、选择性高和副作用小等特点。选择性高和副作用小等特点。Structure

33、-based drug designMechanism-based drug designStructure-based drug designu了了解解生生物物大大分分子子（受受体体）的的三三维维结结构构，特特别别是是与配体分子形成的复合物的三维结构，是前提与配体分子形成的复合物的三维结构，是前提u大分子与小分子的结合模式是基础大分子与小分子的结合模式是基础u多种方法并用多种方法并用数据库搜寻数据库搜寻分子碎片连接分子碎片连接从头构建从头构建Mechanism-based drug designGABA转氨酶抑制剂氨己烯酸（转氨酶抑制剂氨己烯酸（Vigabatrin）蛋白酶的过渡态类似物抑制

34、剂蛋白酶的过渡态类似物抑制剂GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin（氨己烯酸，抗癫痫药）氨己烯酸，抗癫痫药）-氨氨基基丁丁酸酸(GABA)是是哺哺乳乳动动物物中中枢枢神神经经系系统统内内的的主主要要抑抑制制性性递递质质。GABA的的降降解解主主要要由由GABA转转氨氨酶酶(GABA-T)催催化化，脱脱氨氨基基生生成成琥琥珀珀酸酸半半醛醛，再再经经琥琥珀珀酸酸半半醛醛脱脱氢氢酶酶(SSADH)催催化化生生成成琥琥珀珀酸酸，进进入入三三羧酸循环。羧酸循环。-氨基丁酸氨基丁酸(GABA)的降解的降解-氨基丁酸氨基丁酸琥珀酸半醛琥珀酸半醛琥珀酸半醛脱氢酶琥

35、珀酸半醛脱氢酶琥珀酸琥珀酸GABA转氨酶转氨酶L-谷氨酸谷氨酸L-谷氨酸脱羧酶谷氨酸脱羧酶增增加加脑脑内内-氨氨基基丁丁酸酸(GABA)浓浓度度可可以以提提高高GABA能能系系统统的的神神经经抑抑制制作作用用，进进而而可可用用于于治治疗疗多多种种神神经经系系统统疾疾病病如如癫癫痫痫/帕帕金金森森病病/亨亨廷廷顿顿舞舞蹈蹈症症/Alzheimer病病等等，最最近近发发现现增增加加脑脑内内GABA浓浓度度还还有有阻阻断断药药物物依赖的作用。依赖的作用。一一种种增增加加GABA浓浓度度的的方方法法是是设设计计可可通通过过血血脑脑屏屏障障并并选选择择性性抑抑制制GABA转转氨氨酶酶(GABA-T)的的

36、化化合合物物。因因此此GABA转转氨氨酶酶(GABA-T)已已经经被被确确认认为为中中枢枢神神经经系系统药物的统药物的靶点靶点。氨己烯酸氨己烯酸为为-氨基丁酸氨基丁酸(GABA)类似物类似物，具有抗癫痫作，具有抗癫痫作用，其作用机制为，用，其作用机制为，不可逆地抑制不可逆地抑制GABA转氨酶转氨酶(GABA-T)，提高脑内，提高脑内GABA浓度而发挥作用。临床研浓度而发挥作用。临床研究结果表明，氨已烯酸为治疗严重癫痫患儿有效而安究结果表明，氨已烯酸为治疗严重癫痫患儿有效而安全的一种抗癫痫药，并对智力障碍的癫痫患者亦有效。全的一种抗癫痫药，并对智力障碍的癫痫患者亦有效。Lead discover

37、y1.天然生物活性物质天然生物活性物质2.以生物化学为基础发现先导物以生物化学为基础发现先导物3.基于临床副作用观察产生先导物基于临床副作用观察产生先导物4.基于生物转化发现先导物基于生物转化发现先导物5.药物合成的中间体作为先导物药物合成的中间体作为先导物6.组合化学的方法产生先导物组合化学的方法产生先导物7.基于生物大分子结构和作用机理设计先导物基于生物大分子结构和作用机理设计先导物8.反义核苷酸反义核苷酸9.幸运及筛选发现的先导物幸运及筛选发现的先导物反反义义技技术术作作为为分分子子生生物物学学的的新新型型抗抗基基因因技技术术，目目前前不不仅仅广广泛泛应应用用于于生生理理学学、病病理理学

38、学、药药理理学学的的基基础础研研究究，而而且且已已成成为为药药物物发发展展的的新新兴兴策策略略。利利用用这这一一技技术术开开发发的的药药物物称称为为反反义义药药物物，通通常常是是指指反反义义寡寡核核苷苷酸酸，即即人人工工合合成成的的DNA或或RNA单单链链片片段段。专专门门设设计计的的反反义义寡寡核核苷苷酸酸能能与与特特异异mRNA的的特特定定序序列列相相杂杂交交，在在基基因因水水平平阻阻止止致致病病蛋蛋白质的产生，从而发挥治疗作用。白质的产生，从而发挥治疗作用。与与传传统统药药物物相相比比，反反义义药药物物具具有有更更高高的的特特异异性性、更更优优的的疗疗效效和和更更低低的的毒毒性性。因因此

39、此，反反义义药药物物越越来来越越成成为为人人们们研研究和开发的热点。究和开发的热点。反义核苷酸反义核苷酸Antisense oligonucleotides能能够够与与DNA或或信信使使RNA发发生生特特异异性性结结合合，分分别别阻阻断断核核酸酸的的转转录录或或翻翻译译功功能能，阻阻止止与与病病理理过过程程相相关关的的核核酸酸或或蛋蛋白白质质的的生生物物合合成成。这这种种可可与与DNA或或信信使使RNA结结合合的的互互补补链链称称作作反反义义寡寡核核苷苷酸酸。所所以以认认为为这这类类药药物物从从根根本本上上干干预预了了遗遗传传信信息息的的复制，转录或翻译，理论上应为复制，转录或翻译，理论上应为

40、治本药物治本药物。反义核苷酸反义核苷酸Antisense oligonucleotides反反义义核核苷苷酸酸主主要要用用于于基基因因治治疗疗，如如由由基基因因组组的的缺缺陷陷或或在在转转录录或或翻翻译译过过程程中中的的失失常常而而发发生生的的疾疾病，如癌症、病毒性疾病及遗传性疾病。病，如癌症、病毒性疾病及遗传性疾病。碱基配对碱基配对是反义核酸作用的基础。是反义核酸作用的基础。mRNA反义核酸反义核酸反义核苷酸反义核苷酸Antisense oligonucleotides反义寡核苷酸的分子大小是设计的重要环节反义寡核苷酸的分子大小是设计的重要环节u1225范围，范围，1520较佳较佳反义核苷酸

41、的类似物反义核苷酸的类似物u局部修饰局部修饰（碱基杂环、硫代、甲基磷酸酯等）（碱基杂环、硫代、甲基磷酸酯等）u骨架类似物骨架类似物（肽核酸等）（肽核酸等）局部修饰局部修饰（碱基杂环、硫代、（碱基杂环、硫代、甲基磷酸酯等）甲基磷酸酯等）骨架类似物骨架类似物肽核酸肽核酸 Peptide Nucleic Acids(PNA)1991年丹麦年丹麦Nielsen发现发现肽肽核核酸酸(PNA)是是一一类类以以多多肽肽骨骨架架取取代代糖糖磷磷酸酸主主链链的的DNA类类似似物物，能能特特异异性性、高高亲亲和和力力的的与与单单、双双股股DNA和和RNA结结合合，形形成成用用途途广泛的二聚体和三聚体。广泛的二聚体

42、和三聚体。PNA以化学性质与核糖磷酸结构完全不同的以化学性质与核糖磷酸结构完全不同的（2-氨基乙氨基乙基）甘氨酸基）甘氨酸结构单元作为骨架，碱基部分通过结构单元作为骨架，碱基部分通过亚甲基羰亚甲基羰基基连接于主骨架。连接于主骨架。PNA在结构上在结构上很好的模拟了很好的模拟了DNA，碱，碱基与骨架间隔基与骨架间隔3个键，相邻碱基间隔个键，相邻碱基间隔6个键，空间大小与个键，空间大小与天然核酸相近，加上结构上其它一些特性，使得天然核酸相近，加上结构上其它一些特性，使得PNA保保持了对核酸的特异性识别能力。持了对核酸的特异性识别能力。肽核酸的特点肽核酸的特点将核酸分子中带电荷的磷酸戊糖骨架置换成电

43、中性、将核酸分子中带电荷的磷酸戊糖骨架置换成电中性、非手性、类似多肽的骨架，整个分子不带电荷，这非手性、类似多肽的骨架，整个分子不带电荷，这样就样就避免了与核酸杂交时的静电排斥避免了与核酸杂交时的静电排斥。结构不同于核酸又区别于多肽，结构不同于核酸又区别于多肽，生物稳定性极高生物稳定性极高，不易被核酸酶、多肽酶及蛋白酶降解。不易被核酸酶、多肽酶及蛋白酶降解。具有相当高的具有相当高的热稳定性热稳定性以及独特的耐离子强度变化以及独特的耐离子强度变化性质。性质。根据根据PNA的代谢稳定性，主要将其用于抑制基因表的代谢稳定性，主要将其用于抑制基因表达的反义药物研究领域，国外几家制药及生物技术达的反义药

44、物研究领域，国外几家制药及生物技术公司，公司，ISIS、PE等公司均投入大量精力从事开发研等公司均投入大量精力从事开发研究。究。第一个反义药物第一个反义药物福米韦生福米韦生Fomivirsen福米韦生福米韦生(fomivirsen)是是FDA批准上市的批准上市的第一个反第一个反义药物义药物，由，由21个硫代脱氧核苷酸组成，核苷酸序列个硫代脱氧核苷酸组成，核苷酸序列为为5-GCGTTTGCTCTTCTTCTTGCG-3。lowercase,deoxyribose(DNA);s,phosphorothioate linkage通通过过与与人人类类巨巨细细胞胞病病毒毒(CMV)mRNA互互补补碱碱基

45、基系系列列相相结结合合，产产生生反反义义抑抑制制，从从而而抑抑制制CMV的的复复制制，发发挥特异而强大的抗病毒作用。挥特异而强大的抗病毒作用。用用于于局局部部治治疗疗艾艾滋滋病病(AIDS)病病人人并并发发的的CMV视视网网膜膜炎炎。疗疗效效维维持持久久，给给药药次次数数少少，不不良良反反应应轻轻。对对CMV不产生耐药性。不产生耐药性。福米韦生作为第一个批准上市的反义药物，其意义福米韦生作为第一个批准上市的反义药物，其意义不仅仅为传统概念上的新药上市，更深远的是不仅仅为传统概念上的新药上市，更深远的是反义反义技术作为药物发展的新兴策略已结出果实技术作为药物发展的新兴策略已结出果实。它将作。它将

46、作为为药物发展的一个里程碑药物发展的一个里程碑，促使更多的反义药物诞，促使更多的反义药物诞生。生。许多反义药物正在研究和开发中。随着反义技术在许多反义药物正在研究和开发中。随着反义技术在药物发展中的不断应用，研究的不断进展，必将导药物发展中的不断应用，研究的不断进展，必将导致一大批反义药物用于临床，造福人类。致一大批反义药物用于临床，造福人类。Lead discovery1.天然生物活性物质天然生物活性物质2.以生物化学为基础发现先导物以生物化学为基础发现先导物3.基于临床副作用观察产生先导物基于临床副作用观察产生先导物4.基于生物转化发现先导物基于生物转化发现先导物5.药物合成的中间体作为先

47、导物药物合成的中间体作为先导物6.组合化学的方法产生先导物组合化学的方法产生先导物7.基于生物大分子结构和作用机理设计先导物基于生物大分子结构和作用机理设计先导物8.反义核苷酸反义核苷酸9.幸运及筛选发现的先导物幸运及筛选发现的先导物幸运发现的先导物幸运发现的先导物抓住意外机遇抓住意外机遇u青霉素的发现青霉素的发现u苯二氮卓的发现苯二氮卓的发现u顺铂的发现顺铂的发现青霉素的发现青霉素的发现英国圣玛利学院的细菌学家英国圣玛利学院的细菌学家亚历山大亚历山大弗莱明弗莱明一九二八年开一九二八年开始研究葡萄球菌，观察在不同条件下各种葡萄球菌的生长状始研究葡萄球菌，观察在不同条件下各种葡萄球菌的生长状况。

48、有一次，他发现在一只培养球菌的碟子上原来生长得很况。有一次，他发现在一只培养球菌的碟子上原来生长得很好的葡萄球菌忽然消失了。好的葡萄球菌忽然消失了。这一偶然现象引起了弗莱明的深这一偶然现象引起了弗莱明的深思思。这是什么原因呢？他经过仔细观察后发现，原来是一些。这是什么原因呢？他经过仔细观察后发现，原来是一些偶然落到培养基上的青霉菌在葡萄球菌的培养碟内生长起来偶然落到培养基上的青霉菌在葡萄球菌的培养碟内生长起来了。碟内葡萄球菌的消失，说明了。碟内葡萄球菌的消失，说明青霉菌具有杀死葡萄球菌的青霉菌具有杀死葡萄球菌的能力能力。这正是弗莱明所期待已久的。这正是弗莱明所期待已久的。青霉素的发现青霉素的发

49、现他从青霉菌中提炼出了一小瓶透明的液体，并将这种液体滴到他从青霉菌中提炼出了一小瓶透明的液体，并将这种液体滴到长满葡萄球菌的培养碟内。几小时后，培养碟内的葡萄球菌全长满葡萄球菌的培养碟内。几小时后，培养碟内的葡萄球菌全部溶化了。他又将这种液体注射到兔子身上，兔子照样生活得部溶化了。他又将这种液体注射到兔子身上，兔子照样生活得很好，证明这种液体很好，证明这种液体对动物和人没有毒性对动物和人没有毒性。这种能够杀菌的物。这种能够杀菌的物质被命名为质被命名为“青霉素青霉素”。弗莱明和他的助手把这些极有价值的。弗莱明和他的助手把这些极有价值的发现写成科学论文，发表在一九二九年英国的一本医学杂志上。发现写

50、成科学论文，发表在一九二九年英国的一本医学杂志上。弗莱明指出，弗莱明指出，青霉素在治疗一些由细菌引起的疾病方面是很有青霉素在治疗一些由细菌引起的疾病方面是很有作用的作用的。弗弗莱莱明明的的偶偶然然发发现现导导致致了了青青霉霉素素的的诞诞生生，但但是是要要把把它它实实际际应应用用于于医医疗疗上上却却还还有有一一段段艰艰难难的的路路程程。因因为为这这种种绿绿色色霉霉菌菌所所分分泌泌的的青青霉霉素素毕毕竟竟太太少少，而而且且提提纯纯的的手手续续又又非非常常麻麻烦烦，大大量量生生产产时时有有许许多多困困难难都都难难以以克克服服。所所以以在在当当时时弗弗莱莱明明还还没没有有办办法法来来解解决决这这些些实