心肌缺血和缺血再灌注损伤.pptx

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1、 缺血缺血 是指单位时间内的冠脉血流量减少，是指单位时间内的冠脉血流量减少，供给组织的氧量也减少，缺血必定存在缺氧，供给组织的氧量也减少，缺血必定存在缺氧，表明缺血缺氧两者在概念上并不完全等同，在表明缺血缺氧两者在概念上并不完全等同，在后果上也有一定的区别。心肌缺血比单纯性心后果上也有一定的区别。心肌缺血比单纯性心肌缺氧（无血流障碍）要严重，因为前者除了肌缺氧（无血流障碍）要严重，因为前者除了缺氧的影响之外，缺血组织也不能获得足够的缺氧的影响之外，缺血组织也不能获得足够的营养物质，又不能及时清除各种代谢各种代谢营养物质，又不能及时清除各种代谢各种代谢产物带来的有害影响产物带来的有害影响。冠心病

2、基本的生理过程是心肌缺血，故冠心病基本的生理过程是心肌缺血，故又称为缺血性心脏病。又称为缺血性心脏病。第1页/共111页心肌缺血的原因心肌缺血的原因1.1.冠脉流量绝对不足冠脉流量绝对不足1)1)冠状动脉阻塞冠状动脉阻塞 冠状动脉粥硬化是引起冠脉阻塞最常见的原因。风湿冠状动脉粥硬化是引起冠脉阻塞最常见的原因。风湿性及细菌性心内膜炎脱落的附壁血栓引起的冠状动脉栓塞，冠性及细菌性心内膜炎脱落的附壁血栓引起的冠状动脉栓塞，冠状动脉内膜增生和纤维化以及冠状动脉血管瘤等，也可成为冠状动脉内膜增生和纤维化以及冠状动脉血管瘤等，也可成为冠脉供血不足的原因。脉供血不足的原因。2)2)冠状动脉痉挛冠状动脉痉挛

3、冠状动脉痉挛（冠状动脉痉挛（CASCAS）是指各种原因引起的节段性或弥）是指各种原因引起的节段性或弥漫性的、可逆的冠状动脉平滑肌层的痉挛性收缩。漫性的、可逆的冠状动脉平滑肌层的痉挛性收缩。第2页/共111页自主神经功能紊乱自主神经功能紊乱 交感神经兴奋和交感神经兴奋和CACA分泌的增多，通过其正性分泌的增多，通过其正性变力、变时作用使心肌耗量增加，心肌代谢增强，变力、变时作用使心肌耗量增加，心肌代谢增强，虽通过腺苷等代谢产物扩张冠脉，使冠脉血流量和虽通过腺苷等代谢产物扩张冠脉，使冠脉血流量和供氧量增加，但耗氧的增加大于供氧的增加，此外，供氧量增加，但耗氧的增加大于供氧的增加，此外，交感神经和交

4、感神经和CACA还能使心内膜层血流转向心外膜层，还能使心内膜层血流转向心外膜层，促进冠脉内血小板聚集与血栓形成，促进冠脉内血小板聚集与血栓形成，CACA类能促进糖类能促进糖原分解及糖酵解，使乳酸堆积，激活甘油三酯酯酶，原分解及糖酵解，使乳酸堆积，激活甘油三酯酯酶，使游离脂肪酸堆积，引起酸中毒。使游离脂肪酸堆积，引起酸中毒。第3页/共111页强烈的精神应激可使心室纤颤的阈值降低，强烈的精神应激可使心室纤颤的阈值降低，诱发心室纤颤，在早晨及上午易发生心肌缺诱发心室纤颤，在早晨及上午易发生心肌缺血，可能与此时体内血，可能与此时体内CACA及肾上腺皮质酮分泌及肾上腺皮质酮分泌处于高峰，导致心肌耗氧量增

5、加和冠脉痉挛。处于高峰，导致心肌耗氧量增加和冠脉痉挛。交感交感-肾上腺髓质系统的兴奋是导致肾上腺髓质系统的兴奋是导致CASCAS的原的原因之一。在冠脉痉挛时，交感和副交感活动因之一。在冠脉痉挛时，交感和副交感活动均亢进，两者平衡失调。副交感神经兴奋时均亢进，两者平衡失调。副交感神经兴奋时有有CACA释放，这是解释副交感神经兴奋引起冠释放，这是解释副交感神经兴奋引起冠脉痉挛的原因之一。脉痉挛的原因之一。第4页/共111页 内皮细胞功能的异常内皮细胞功能的异常 AChACh可使动脉舒张，舒张程度与可使动脉舒张，舒张程度与AChACh浓度浓度成正比；但若剥离了内膜，成正比；但若剥离了内膜，AChAC

6、h呈现完全相反呈现完全相反的作用，冠脉特别是大冠脉在正常时和病理情的作用，冠脉特别是大冠脉在正常时和病理情况下对神经和体液刺激的反应不同。麦角新碱况下对神经和体液刺激的反应不同。麦角新碱是诱发冠脉痉挛的最有力物质。但麦角新碱并是诱发冠脉痉挛的最有力物质。但麦角新碱并不引起正常的冠脉痉挛，它可使病变和狭窄的不引起正常的冠脉痉挛，它可使病变和狭窄的冠脉痉挛，且有剂量依赖性。扩张正常犬胃引冠脉痉挛，且有剂量依赖性。扩张正常犬胃引起大冠脉舒张；但狭窄冠脉时，扩张胃却引起起大冠脉舒张；但狭窄冠脉时，扩张胃却引起冠脉收缩。正常情况下，冠脉收缩。正常情况下，TXATXA2 2与与PGIPGI2 2保持动态保

7、持动态平衡，粥样硬化和损伤的血管，其内皮细胞受平衡，粥样硬化和损伤的血管，其内皮细胞受损，损，PGIPGI2 2减少，而减少，而TXATXA2 2生成增多，导致血小板生成增多，导致血小板聚集和血管收缩。聚集和血管收缩。第5页/共111页 其它因素其它因素 剧烈运动、过度呼吸、体位变化、剧烈运动、过度呼吸、体位变化、饱餐、寒冷刺激、过量饮酒等，可引起冠脉饱餐、寒冷刺激、过量饮酒等，可引起冠脉痉挛。痉挛。冠脉血流量减少的生理与病理因素冠脉血流量减少的生理与病理因素 如心如心动过速主动脉粥样硬化，主动脉瓣关闭不全等。动过速主动脉粥样硬化，主动脉瓣关闭不全等。2.2.冠脉血流量的相对不足冠脉血流量的相

8、对不足 供氧降低或耗氧增加高原、高空或供氧降低或耗氧增加高原、高空或通风不良的矿井，吸入氧减少；肺通气或肺换气功通风不良的矿井，吸入氧减少；肺通气或肺换气功能障碍可致血氧含量降低，红细胞数量和血红蛋白能障碍可致血氧含量降低，红细胞数量和血红蛋白含量减少，或血红蛋白变性，使血液携氧能力和血含量减少，或血红蛋白变性，使血液携氧能力和血氧含量降低；另外，氧化磷酸化受抑制或脱耦联，氧含量降低；另外，氧化磷酸化受抑制或脱耦联，都可引起组织细胞利用氧能力减弱。都可引起组织细胞利用氧能力减弱。第6页/共111页缺血对心肌的影响缺血对心肌的影响 1.1.心肌收缩能力的降低心肌收缩能力的降低 =引起收缩性减弱的

9、机制是引起收缩性减弱的机制是（1 1）心肌收缩成分破坏）心肌收缩成分破坏（2 2）心肌能量供应不足）心肌能量供应不足 CaCa2+2+的转运或是粗、细肌丝的滑行均的转运或是粗、细肌丝的滑行均要消耗要消耗ATPATP，物质的氧化产能过程受阻，物质的氧化产能过程受阻，ATPATP和磷酸肌酸和磷酸肌酸生成减少。生成减少。（3 3）肌浆网提取）肌浆网提取CaCa2+2+的能力下降的能力下降 （4 4）酸中毒）酸中毒 一方面通过一方面通过H H+、CaCa2+2+竞争与肌钙蛋白的结合，竞争与肌钙蛋白的结合，使使CaCa2+2+与肌钙蛋白结合减少，影响兴奋与肌钙蛋白结合减少，影响兴奋收缩耦联，另收缩耦联，

10、另一方面通过抑制糖酵解酶的活性，使一方面通过抑制糖酵解酶的活性，使ATPATP生成进一步减生成进一步减少。少。第7页/共111页2.2.心肌舒张功能降低心肌舒张功能降低 1心心肌肌缺缺血血、ATPATP减减少少，钙钙泵泵不不能能使使心心肌肌胞胞浆浆内内钙钙离离子子有有效效清清除除，部部分分钙钙离离子子仍仍然然与与肌肌钙钙蛋蛋白白处处于于结结合合状状态态；正正常常心心室室收收缩缩时时，肌肌动动球球蛋蛋白白与与ATPATP结结合合后后，肌肌动动蛋蛋白白即即与与肌肌球球蛋蛋白白分分离离，从从而而导导致致心心室室舒舒张张，ATPATP不不足足使使肌肌动动-肌肌球球蛋蛋白白复复合合体体不不能能解解离离（

11、仍仍处处于于结结合合状状态态），心心肌肌在在收收缩缩后后不不能能充充分分松松弛弛，而而仍仍然然处处于于一一定定程程度度的的收收缩缩状状态态，结结果心脏的充盈受到影响。果心脏的充盈受到影响。第8页/共111页1足够的冠脉灌流量是促进心室舒张的有利因素，当冠脉灌流不足时，使心足够的冠脉灌流量是促进心室舒张的有利因素，当冠脉灌流不足时，使心室舒张受限。室舒张受限。1心肌缺血时心肌发生水肿、坏死及纤维化，使心肌顺应性降低，心脏舒张心肌缺血时心肌发生水肿、坏死及纤维化，使心肌顺应性降低，心脏舒张受限。受限。第9页/共111页3.3.血血流流动动力力学学的的改改变变 冠冠脉脉狭狭窄窄处处血血流流阻阻力力增

12、增大大，狭狭窄窄远远端端血血管管的的压压力力下下降降，有有效效灌灌注注压压下下降，发生湍流。降，发生湍流。4.4.心肌电生理的变化心肌电生理的变化 （1 1）静息电位）静息电位(RP)(RP)降低，传导速度减慢降低，传导速度减慢（2 2）室颤阈降低）室颤阈降低（3 3）ATPATP敏敏感感的的的的K K+通通道道（K KATPATP）开开放放 K K离离子子外外流流引引起起动动作作电电位位时时程程（APDAPD）和和有有效效不不应应期期（ERPERP）缩缩短短，改善供氧与耗氧的平衡。改善供氧与耗氧的平衡。第10页/共111页 （4 4）对缺血、高钾敏感性的变化）对缺血、高钾敏感性的变化 在正常

13、在正常心脏的内膜、中层和外膜心肌细胞的动作电心脏的内膜、中层和外膜心肌细胞的动作电位形态、时程不同，并对生理、病理和药物位形态、时程不同，并对生理、病理和药物反应也存在差异，这种现象称之为电生理异反应也存在差异，这种现象称之为电生理异质性。在缺血时心内、外膜心肌的反应性不质性。在缺血时心内、外膜心肌的反应性不同，外膜心肌的同，外膜心肌的APDAPD缩短较内膜明显，而正常缩短较内膜明显，而正常情况下，心外膜心肌的情况下，心外膜心肌的I IK K和和I Itoto密度大，复极密度大，复极时时K K+外流大，心外膜的外流大，心外膜的APDAPD短于心内膜，心肌短于心内膜，心肌缺血使心肌内外膜的缺血使

14、心肌内外膜的APDAPD差值加大，导致室壁差值加大，导致室壁的复极离散度增大（复极过程不均一），在的复极离散度增大（复极过程不均一），在缺血条件下，因外膜心肌细胞的缺血条件下，因外膜心肌细胞的T Ttoto明显增大。明显增大。第11页/共111页且且 K KATPATP开开 放放 早早，外外 膜膜 心心 肌肌 细细 胞胞 的的 K KATPATP在在 缺缺 血血 2-2-5min5min时时激激活活，M M细细胞胞在在缺缺血血5-15min5-15min激激活活，内内膜膜心心肌肌细细胞胞在在缺缺血血30min30min时时激激活活，激激活活的的幅幅度度也也是是外外膜膜心心肌肌细细胞胞最最大大，

15、缺缺血血状状态态下下，三三层层心心肌肌细细胞胞的的K KATPATP开开放放时时间间和和程程度度的的差差异异是是构构成成APDAPD异异质质性性的的原原因因之之一一。外外膜膜的的K KATPATP开开放放早早、幅幅度度大大，引引起起K K+外外流流加加快快，使使心心肌肌复复极极化化加加快快和和APDAPD更更为为缩缩短短，又又M M细细胞胞的的I IK K较较内内外外膜膜显显著著减减小小，增增加加心心室室跨跨壁壁的的复复极极离离散散度度，促促进进跨跨壁壁折折返返的的形形成成和和心心律律失失常常的的发发生生。因因此此，缺缺血血时时离离子子电电流流的的变变化化是是心心室室肌肌跨壁离散度增大的原因。

16、跨壁离散度增大的原因。第12页/共111页5.5.血血小小板板功功能能和和血血液液流流变变学学的的变变化化 血血液液流流经经冠冠脉脉狭狭窄窄处处，横横截截面面积积小小，血血流流速速度度快快，因因血血流流速速度度和和横横截截面面积积成成反反比比，而而在在狭狭窄窄远远端端的的血血流流速速度度减减慢慢，易易形形成成涡涡流流，血血小小板板流流向向血血管管壁壁的的边边缘缘，增增加加血血小小板板的的粘粘着着与与聚聚集集性性，TXATXA2 2也也增增加加，易易形形成成血血栓栓，血血栓栓形形成成使使局局部部血血液液中中血血小小板板数数量量和和纤纤维维蛋蛋白白量量减减少少，可可使使脾脾收收缩缩释释放放血血小小

17、板板，肝肝代代偿偿性性合合成成纤纤维维蛋蛋白白。血血小小板板的的粘粘着着和和聚聚集集，堵堵塞塞狭狭窄窄部部位位，释释放放TXATXA2 2收收缩缩血血管管，使使冠冠脉脉阻阻力力增增加加，当当血血栓栓阻阻塞塞冠冠脉脉的的分分支支时时，可可造造成成心心肌肌梗梗死死或或心心源源性性猝猝死死。第13页/共111页6.6.缺血对心肌代谢的影响缺血对心肌代谢的影响 心肌缺血后导致心心肌缺血后导致心肌内氧张力下降，使脂肪酸、葡萄糖、丙酮酸、肌内氧张力下降，使脂肪酸、葡萄糖、丙酮酸、乳酸的氧化代谢严重受阻。缺氧使线粒体内呼吸乳酸的氧化代谢严重受阻。缺氧使线粒体内呼吸链的运转减慢甚至停止，氧化磷酸化过程减弱，链

18、的运转减慢甚至停止，氧化磷酸化过程减弱，ATPATP生成减少。糖酵解增强后生成减少。糖酵解增强后,乳酸和乳酸和COCO2 2堆积在堆积在心肌中引起酸中毒。心肌缺血不但使脂肪酸心肌中引起酸中毒。心肌缺血不但使脂肪酸氧氧化受阻，能量生成减少，而且各种对心肌有损害化受阻，能量生成减少，而且各种对心肌有损害作用的物质（游离脂肪酸、脂酰作用的物质（游离脂肪酸、脂酰CoACoA、肉毒碱、肉毒碱CoACoA等）也增多。心肌缺血代谢紊乱最主要的变化是等）也增多。心肌缺血代谢紊乱最主要的变化是高能磷酸化合物生成明显减少，代谢产物在心肌高能磷酸化合物生成明显减少，代谢产物在心肌中堆积。中堆积。第14页/共111页

19、7.7.心肌形态学的改变心肌形态学的改变1 1）可逆性改变）可逆性改变 线粒体：线粒体：ATPATP减少，基质颗粒减少，基质颗粒减少或消失；嵴仍保存完整；减少或消失；嵴仍保存完整；肌膜：钠钾泵活肌膜：钠钾泵活性下降，性下降，肌纤维：肌节呈高度挛缩状改变，胞肌纤维：肌节呈高度挛缩状改变，胞浆内糖原颗粒明显减少，脂滴相对增加。浆内糖原颗粒明显减少，脂滴相对增加。2 2）不可逆性改变）不可逆性改变 线粒体肿胀，出现无定形致线粒体肿胀，出现无定形致密颗粒。密颗粒。肌膜微小缺损；肌膜微小缺损；肌纤维呈波浪状，肌纤维呈波浪状，肌原纤维出现收缩带。肌原纤维出现收缩带。第15页/共111页8.8.心心肌肌缺缺

20、血血的的分分布布和和演演变变 （1 1）心心内内膜膜易易发发生生缺缺血血 心心内内膜膜下下心心肌肌更更易易发发生生缺缺血血，不不可可逆逆性性改改变变先先从从心心内内膜膜下下开开始始，逐逐渐渐向向心心外外膜膜侧侧扩扩展展。（2 2）改改善善缺缺血血区区的的血血供供是是关关键键 缺缺血血区区是是一一个个“易易变变区区”。（3 3）侧侧支支循循环环的的建建立立和和发发展展 缺缺血血区区由由于于心心肌肌缺缺血血、缺缺氧氧和和代代谢谢产产物物以以及及扩扩血血管管活活性性物物质质的的作作用用，使使缺缺血血区区血血管管扩扩张张，从从而而造造成成缺缺血血区区压压力力明明显显低低于周围区压力，于周围区压力，第1

21、6页/共111页这样就可使血液经过侧支循环流入缺血区，这样就可使血液经过侧支循环流入缺血区，这是缺血心肌底自身调节。有些扩血管药物这是缺血心肌底自身调节。有些扩血管药物在离体血管中有作用，但用到整体后，缺血在离体血管中有作用，但用到整体后，缺血区血液供应未能增加，甚至比用药前减少，区血液供应未能增加，甚至比用药前减少，这种现象称为这种现象称为“心肌窃血心肌窃血”。原因是缺血区。原因是缺血区的动脉已在腺苷作用下强烈的扩张，此时再的动脉已在腺苷作用下强烈的扩张，此时再用扩张冠脉的药物也难以奏效；而非缺血区用扩张冠脉的药物也难以奏效；而非缺血区域内没有腺苷堆积，故发生扩冠作用的药效，域内没有腺苷堆积

22、，故发生扩冠作用的药效，所以血液更多地流向非缺血区域，似乎是所以血液更多地流向非缺血区域，似乎是“窃窃”走了缺血区域的血液。走了缺血区域的血液。第17页/共111页（4 4）原原来来供供血血冠冠状状动动脉脉再再通通 供供应应梗梗塞塞区区的的冠冠状状动动脉脉血血管管由由于于血血栓栓自自溶溶，或或给给予予溶溶血血栓栓药药物物，或或血血管管痉痉挛挛解解除除，可可使使原原血血管管再再通通。应应该该指指出出，原原阻阻塞塞的的血血管管即即使使恢恢复复了了血血液液供供应应，也也远远非非正正常常供供血血。这这是是因因为为：病病变变管管腔腔仍仍存存在在病病理理性性狭狭窄窄，一一旦旦心心肌肌组组织织需需氧氧量量增

23、增加加时时，仍仍会会使使受受损损的的心心肌肌细细胞胞因因缺缺血血、缺缺氧氧而而坏坏死死。在在管管腔腔病病变变处处易易再再次次形形成成血血栓栓或或出出血血而而发发生生阻阻塞塞。在在管管腔腔病病变变平平滑滑肌肌增增厚厚，内内皮皮细细胞胞受受损损伤伤，故故对对任任何何局局部部或或全全身身性性刺刺激激，都都可可使使处处于于严严重重狭狭窄窄的的冠冠脉脉发发生生痉痉挛挛或或收收缩缩，造造成成出出血血、血血栓栓形形成成而而再再次次发发生生梗梗塞塞。氧氧从从未未梗梗塞塞区区向向缺缺血血区区弥散。弥散。第18页/共111页（三）缺血心肌的损伤机制（三）缺血心肌的损伤机制 1.1.能能量量缺缺乏乏 缺缺血血心心肌

24、肌ATPATP含含量量在在正正常常的的35%35%以以上上时时，缺缺血血性性损损伤伤是是可可逆逆的的，而而ATPATP含含量量如如降降至至正正常常的的20%20%，钙钙泵泵功功能能障障碍碍，使使胞胞浆浆游游离离钙钙浓浓度度增增加加形形成成钙钙超超载载，ATPATP不不足足也也可可使使细细胞胞膜膜上上的的钠钠泵泵功功能能减减弱弱，大大量量钠钠离离子子进进入入细细胞胞内内引引起起心心肌肌细细胞胞水肿。水肿。第19页/共111页 2.2.钙超载钙超载 （1 1）ATPATP合成减少合成减少 离子泵的功能减离子泵的功能减弱，可导致弱，可导致CaCa2+2+i i增加。增加。CaCa2+2+泵不能将胞浆

25、内的泵不能将胞浆内的CaCa2+2+主动转运到细胞外和肌浆网内；主动转运到细胞外和肌浆网内；NaNa+-K-K+泵功能泵功能减弱，细胞内减弱，细胞内NaNa+增加，此时增加，此时NaNa+既可通过线粒体膜既可通过线粒体膜上的上的NaNa+-Ca-Ca2+2+交换，使交换，使CaCa2+2+从线粒体转运到胞浆，从线粒体转运到胞浆，又可以通过细胞膜上的又可以通过细胞膜上的NaNa+-Ca-Ca2+2+交换，使细胞外的交换，使细胞外的CaCa2+2+进入细胞内，导致进入细胞内，导致CaCa2+2+i i增加，形成钙超载。增加，形成钙超载。（2 2）NaNa+-H-H+交换增加交换增加 有减轻酸中毒的

26、作用，细胞有减轻酸中毒的作用，细胞内内NaNa+浓度升高，又激活浓度升高，又激活NaNa+-Ca-Ca2+2+交换，导致交换，导致CaCa2+2+超载。（超载。（3 3）儿茶酚胺增多）儿茶酚胺增多 通过通过和和受体受体引起引起CaCa2+2+内流增加，内流增加，第20页/共111页 3.3.自由基生成增多自由基生成增多 4.4.酸中毒引起的心肌损害酸中毒引起的心肌损害 5.5.细胞膜通透性增加细胞膜通透性增加 第21页/共111页（四）心肌缺血防治的原则（四）心肌缺血防治的原则 1 1.改改善善供供血血，减减少少氧氧耗耗 采采用用PTCAPTCA、溶溶栓栓、激激光光消消斑斑、药药物物解解除除冠

27、冠脉脉痉痉挛挛等等治治疗手段以改善缺血心肌的血供。疗手段以改善缺血心肌的血供。减弱心肌收缩力、减慢心率、减轻心脏前、后负荷的措施均能降低心肌耗氧量减弱心肌收缩力、减慢心率、减轻心脏前、后负荷的措施均能降低心肌耗氧量第22页/共111页2.2.补充能量来源，改善心肌代谢补充能量来源，改善心肌代谢 采取措施增加能量来源，如补充糖酵解底物和采取措施增加能量来源，如补充糖酵解底物和ATPATP等，极化液（葡萄糖，胰岛素和等，极化液（葡萄糖，胰岛素和KClKCl等等)可显著改善心肌代谢，同时对恢复膜电位有可显著改善心肌代谢，同时对恢复膜电位有好处。此外，透明质酸酶可加速营养物质向缺血区转运和促进有害代谢

28、产物排出，好处。此外，透明质酸酶可加速营养物质向缺血区转运和促进有害代谢产物排出，糖皮质激素可稳定细胞膜及溶酶体膜，减轻细胞水肿，改善缺血区氧和能源物质的糖皮质激素可稳定细胞膜及溶酶体膜，减轻细胞水肿，改善缺血区氧和能源物质的供应，因此，对缺血心肌也有一定的保护作用供应，因此，对缺血心肌也有一定的保护作用第23页/共111页3.3.输注碱性液体输注碱性液体,纠正酸中毒纠正酸中毒4.4.钙拮抗剂和自由基清除剂的应钙拮抗剂和自由基清除剂的应用用第24页/共111页二、二、心肌缺血心肌缺血/再灌注损伤再灌注损伤（一）（一）IRIIRI的影响因素的影响因素（二）（二）IRIIRI对心肌的影响对心肌的影

29、响 1.1.心心肌肌超超微微结结构构的的变变化化 质质膜膜破破坏坏、肌肌原原纤纤维维结结构构破破坏坏（出出现现严严重重收收缩缩带带或或肌肌丝丝断断裂裂、溶溶解解）、线线粒粒体体损损伤伤，既既破破坏坏膜膜磷磷脂脂也也破破坏坏蛋蛋白白质质大大分分子子及及肌肌原原纤纤维维。受受损损最最严严重重的的是是生生物物膜膜结结构构，细细胞胞膜膜、线线粒粒体体膜膜和和内内质质网网膜膜等等被被氧氧化化而而变变性性，通通透透性性增增大大、离离子子分分布布和和运运转转异异常常，尤尤其其是是钙钙离离子子大大量量流流入入细细胞胞内内。细细胞胞内内一一些些酶酶可可以以通通过过膜膜而而漏漏到到细细胞胞间间隙隙，进进而而经经淋

30、巴和静脉到血液中。淋巴和静脉到血液中。第25页/共111页2 2心肌能量代谢的变化心肌能量代谢的变化 ATPATP含量在缺血时明显下降，再灌注后含量在缺血时明显下降，再灌注后ATPATP含量虽恢含量虽恢复都非常缓慢，由于复都非常缓慢，由于ATPATP合成的前身物质（腺苷、肌苷、次黄嘌呤等）的含量减合成的前身物质（腺苷、肌苷、次黄嘌呤等）的含量减少，再灌注时从局部冲走这些物质。冠状动静脉氧差减小，与缺血少，再灌注时从局部冲走这些物质。冠状动静脉氧差减小，与缺血/再灌注时心再灌注时心肌细胞线粒体受损有关。线粒体富含磷脂，又是再灌注时产生自由基的场所，肌细胞线粒体受损有关。线粒体富含磷脂，又是再灌注

31、时产生自由基的场所，因此，极易引起脂质过氧化造成线粒体的功能障碍。因此，极易引起脂质过氧化造成线粒体的功能障碍。第26页/共111页3.3.心心功功能能的的变变化化 （1 1）心心肌肌收收缩缩、舒舒张张功功能能的的降降低低 再再灌灌注注时时静静止止张张力力增增高高，表表现现为为心心室室舒舒张张末末期期压压力力（VFDPVFDP）增增大大；发发展展张张力力降降低低，表表现现为为心心室室收收缩缩峰峰压压（VPSPVPSP）降降低低，心心室室内内压压dp/dtdp/dtmaxmax均均降降低低。（2 2）再再灌灌注注性性心心律律失失常常（reperfusion reperfusion arrhyth

32、mia,arrhythmia,RPA)RPA)包包括括室室性性期期前前收收缩缩、阵阵发发性性室室速速及及室室颤颤等等。心心律律失失常常发发生生的的时时间间在在松松解解结结扎扎后后（即即再再灌灌注注）早早期期多多见见。阻阻断断犬犬冠冠状状动动脉脉后后151545min45min再再灌灌注注，心心律律失失常常的的发发生生率率最最高高，缺缺血血时时间间过过长长，其其发发生生率率降降低低。第27页/共111页RPARPA发生基本条件是再灌注区必须存在功能上可以恢复的心肌细胞发生基本条件是再灌注区必须存在功能上可以恢复的心肌细胞,这种心这种心肌细胞存在越多，心律失常的发生率越高；其次，与再灌的速度、压力

33、等有肌细胞存在越多，心律失常的发生率越高；其次，与再灌的速度、压力等有关，犬突然再灌注时室颤发生率为关，犬突然再灌注时室颤发生率为75%75%，实施缓慢再灌注，室颤的发生率为，实施缓慢再灌注，室颤的发生率为16.7%16.7%，溶栓治疗属于缓慢再灌注，其，溶栓治疗属于缓慢再灌注，其RPARPA发生率要低些。另外，还与缺血发生率要低些。另外，还与缺血心肌的数量、缺血程度等有关，缺血程度重、缺血心肌多，心肌的数量、缺血程度等有关，缺血程度重、缺血心肌多，RPARPA的发生率高。的发生率高。第28页/共111页（三）（三）IRIIRI的发生机制的发生机制 缺缺血血与与再再灌灌注注损损伤伤是是两两个个

34、不不同同的的病病理理生生理理过过程程，同时二者又密切相关。同时二者又密切相关。1.1.能能量量代代谢谢障障碍碍 心心肌肌缺缺血血时时由由于于ATPATP减减少少，心心肌肌细细胞胞维维持持正正常常膜膜二二侧侧离离子子浓浓度度差差的的能能力力减减弱弱（NaNa+泵泵、CaCa2+2+泵泵功功能能下下降降），这这为为再再灌灌后后发发生生心心肌肌水水肿肿和和钙钙超超载载奠奠定定了了基基础础。缺缺血血时时ATPATP大大量量分分解解的的产产物物腺腺苷苷、肌肌苷苷、次次黄黄嘌嘌呤呤在在再再灌灌时时被被洗洗脱脱，使使心心肌肌失失去去再再ATPATP合合成成的的物物质质基基础础，因因此此，心心肌肌ATPATP

35、含含量量在在再再灌灌后后一一段段时时间间内内不不能能很很快快回回升升到到正正常常水水平平，再再灌灌注注20min20min，ATPATP明明显显回回升升，但但只只接接近近正正常常的的一一半半。再再灌灌注注2424小小时时，仍仍维维持持在在低低水水平平上上，只只有有在在再再灌灌注注4 4天天后后，ATPATP和和总总腺腺苷苷酸酸才才近近于于恢恢复复，但但仍仍低低于于非非缺缺血血区区。另另外外，线线粒粒体体功功能能受受损损也也是是高高能能磷磷酸酸化化合合物物减减少少的的原原因因。因因此此，能能量量代代谢谢障障碍碍是是IRIIRI发发生生心心功功能能下降的原因之一。下降的原因之一。第29页/共111

36、页2.2.自由基的的种类、生成与作用自由基的的种类、生成与作用 氧自由基的常氧自由基的常见形式是：超氧化物阴离子（见形式是：超氧化物阴离子（O O-）、羟自由基）、羟自由基（OHOH）、过氧化氢（）、过氧化氢（H H2 2O O2 2）、单线态分子氧）、单线态分子氧（1 1O O2 2）以及其他含氧的自由基，如脂质过氧化物）以及其他含氧的自由基，如脂质过氧化物（ROOHROOH）等（表）等（表1 1）。正常机体内，氧自由基是）。正常机体内，氧自由基是生理上必需的物质，如合成生理上必需的物质，如合成ATPATP和前列腺素、中和前列腺素、中性粒白细胞杀灭细菌、酸性粒细胞杀灭寄生虫等性粒白细胞杀灭细

37、菌、酸性粒细胞杀灭寄生虫等过程，都必需有氧自由基。通常氧自由基在体内过程，都必需有氧自由基。通常氧自由基在体内的生成与清除保持着动态平衡，而且氧自由基在的生成与清除保持着动态平衡，而且氧自由基在体内存在时间甚短（半衰期仅万分之几秒）。氧体内存在时间甚短（半衰期仅万分之几秒）。氧自由基的化学性极强，反应剧烈，过量产生对机自由基的化学性极强，反应剧烈，过量产生对机体造成极大危害，已知许多疾病都与氧自由基量体造成极大危害，已知许多疾病都与氧自由基量过多有关系。过多有关系。第30页/共111页表表1 1 常见的氧自由基常见的氧自由基第31页/共111页 过氧亚硝酸根（过氧亚硝酸根（ONOOONOO.）

38、NONO是精氨酸在一是精氨酸在一氧化氮合酶（氧化氮合酶（nitric oxide synthase,nitric oxide synthase,NOS)NOS)的催化下产生的。单核巨噬细胞、中性的催化下产生的。单核巨噬细胞、中性粒细胞中的粒细胞中的NOSNOS是诱导型的是诱导型的NOSNOS（iNOS),iNOS),iNOSiNOS的活性不需的活性不需CaCa2+2+和钙调蛋白的参与，而和钙调蛋白的参与，而结构型结构型NOSNOS（cNOS)cNOS)的活性需的活性需CaCa2+2+和钙调蛋白和钙调蛋白的存在，的存在，cNOScNOS催化生成的催化生成的NONO没有没有iNOSiNOS多，催多

39、，催化作用时间也短，而缺血化作用时间也短，而缺血/再灌注损再灌注损 伤时，伤时，白细胞被激活后白细胞被激活后iNOSiNOS的活性增强，可大量产的活性增强，可大量产生生NO.NO.第32页/共111页NONO有一个不配对电子，故实质上是一种气体自由基。它能与氧自由基反应，产生有一个不配对电子，故实质上是一种气体自由基。它能与氧自由基反应，产生多种毒性代谢产物。如多种毒性代谢产物。如NONO与与O O2 2反应产生一种氧化性更强的自由基，即过氧亚硝酸反应产生一种氧化性更强的自由基，即过氧亚硝酸根（根（peroxynitrite,ONOOperoxynitrite,ONOO)，ONOOONOO-很

40、稳定，能扩散到邻近细胞造成强烈的细很稳定，能扩散到邻近细胞造成强烈的细胞损伤。胞损伤。ONOOONOO在生理在生理pHpH条件下易于质子化生成过氧亚硝酸（条件下易于质子化生成过氧亚硝酸（peroxynitrous peroxynitrous acid,ONOOH)acid,ONOOH)，它不稳定，能释放出，它不稳定，能释放出OHOH和和NONO2 2或经历分子内的重排产生或经历分子内的重排产生NONO3 3。第33页/共111页（1 1）缺缺血血/再再灌灌注注时时自自由由基基生生成成增增多多的的机机制制 1)1)黄黄嘌嘌呤呤氧氧化化酶酶的的形形成成增增多多 CaCa2+2+进进入入细细胞胞内内

41、激激活活CaCa2+2+依依赖赖性性蛋蛋白白水水解解酶酶，使使XDXD大大量量转转变变为为XOXO；黄黄嘌嘌呤呤氧氧化化酶酶再再催催化化次次黄黄嘌嘌呤呤并并进进而而转转变变为为尿尿酸酸的的两两步步反反应应中中，都都同同时时以以分分子子氧氧为为电电子子接接受受体体，从从而而产产生生大大量量的的O O2 2和和H H2 2O O2 2，使使用用XOXO的的抑抑制制剂剂（别别嘌嘌呤呤醇醇），可可使使缺缺血血/再再灌灌注注损损伤的发生率降低。伤的发生率降低。第34页/共111页2)2)中性粒细胞中性粒细胞 中性粒细胞被激活时，氧耗量显著增加，所产生的氧自由基也中性粒细胞被激活时，氧耗量显著增加，所产生

42、的氧自由基也显著增加。内皮细胞释放的氧自由基作用于细胞膜后，产生一些具有化学趋显著增加。内皮细胞释放的氧自由基作用于细胞膜后，产生一些具有化学趋化作用的代谢产物，例如白三烯（化作用的代谢产物，例如白三烯（LTLT），使局部白细胞增多，粘附后的中性），使局部白细胞增多，粘附后的中性粒细胞也变成了氧自由基的另一个重要来源。粒细胞也变成了氧自由基的另一个重要来源。第35页/共111页ATP合成钙泵活性细胞内Ca2+Ca2+依赖性蛋白水解酶激活 ADP 黄嘌呤脱氢酶(XD)黄嘌呤氧化酶（XO）AMP腺嘌呤核苷次黄嘌呤核苷次黄嘌呤 O2 黄 嘌呤+O+H2O2 O2 尿酸+O+H2O2 缺缺血血再灌再灌

43、注注黄嘌呤氧化酶源氧自由基的生成黄嘌呤氧化酶源氧自由基的生成第36页/共111页3 3）线粒体）线粒体 CaCa2+2+进入线粒体内，使含进入线粒体内，使含MnSODMnSOD减少和活性降低，同时线粒体内的减少和活性降低，同时线粒体内的过氧化氢酶和过氧化物酶活性下降，导致过氧化氢酶和过氧化物酶活性下降，导致不断增多的不断增多的O O2 2和过氧化物进一步反应生成和过氧化物进一步反应生成活性更强的羟自由基，羟自由基可损伤活性更强的羟自由基，羟自由基可损伤DNADNA。此外，缺氧时。此外，缺氧时CaCa2+2+进入线粒体增多，进入线粒体增多，使线粒体功能受损，细胞色素氧化酶系统使线粒体功能受损，细

44、胞色素氧化酶系统功能失调，以致进入细胞内的氧，经单电功能失调，以致进入细胞内的氧，经单电子还原而形成的氧自由基增多。子还原而形成的氧自由基增多。第37页/共111页4 4）儿茶酚胺的增加）儿茶酚胺的增加 交感交感-肾上腺髓质系统分泌大量儿茶酚胺，儿茶酚胺肾上腺髓质系统分泌大量儿茶酚胺，儿茶酚胺一方面具有重要的的代偿作用，过多的儿茶酚胺特别是它的氧化产物，往往一方面具有重要的的代偿作用，过多的儿茶酚胺特别是它的氧化产物，往往又成为对机体的有害因素。儿茶酚胺的氧化能产生具有细胞毒性的氧自由基。又成为对机体的有害因素。儿茶酚胺的氧化能产生具有细胞毒性的氧自由基。第38页/共111页 5 5）体体内内

45、清清除除自自由由基基能能力力下下降降 抗抗氧氧化化物物的的作作用用机机制制有有二二：一一是是直直接接提提供供电电子子，以以确确保保氧氧自自由由基基还还原原；二二是是机机体体增增强强抗抗氧氧化化酶酶的的活活性性，以以有有效效地地消消除除或或抵抵御御氧氧自自由由基基的的破破坏坏作作用用。后后者者包包括括酶酶类类和和非非酶酶类类。属属于于酶酶类类的的主主要要有有三三种种：超超氧氧化化物物歧歧化化酶酶（SODSOD）、过过氧氧化化氢氢酶酶（CATCAT）、谷谷胱胱甘甘肽肽过过氧氧化化物物酶酶（GSH-PXGSH-PX）。SODSOD多多存存在在于于细细胞胞的的线线粒粒体体内内，作作用用是是将将氧氧自自

46、由由基基歧歧化化，把把氧氧自自由由基基的的一一半半转转变变成成H H2 2O O，另另一一半半转转变变成成O O2 2，从从而而就就清清除除了氧自由基。了氧自由基。第39页/共111页以后发现以后发现SODSOD中含有不同金属元素，主要有中含有不同金属元素，主要有4 4种：种：ZnZn、CuCu、MnMn、FeFe，如，如CuCu、ZnSODZnSOD在肝脏和红细胞最多。在肝脏和红细胞最多。CATCAT是血红蛋白酶类之一，作用是分解是血红蛋白酶类之一，作用是分解H H2 2O O2 2，并将其清除之。，并将其清除之。GSHGSH是最为重要的代谢中的自由基清除剂，包括含硒和不含硒两类，也分解是最

47、为重要的代谢中的自由基清除剂，包括含硒和不含硒两类，也分解H H2 2O O2 2，并使脂质过氧化物还原为并使脂质过氧化物还原为H H2 2O O和无害的羟基化合物。因此，和无害的羟基化合物。因此，SODSOD歧化体内的歧化体内的O O，先使，先使之成为之成为H H2 2O O2 2，这是第一线防御作用，进而由，这是第一线防御作用，进而由CATCAT、GSHGSH再分解再分解H H2 2O O2 2和和ROOHROOH，这是第二，这是第二线防御作用。线防御作用。第40页/共111页非酶类抗氧化剂有维生素非酶类抗氧化剂有维生素E E、维生素、维生素C C、辅酶、辅酶Q Q、还原型谷胱甘肽（、还原

48、型谷胱甘肽（GSHGSH）、）、葡萄糖、含硫氨基酸和不饱和脂肪酸等，在缺血葡萄糖、含硫氨基酸和不饱和脂肪酸等，在缺血/再灌注损伤时，体内抗氧再灌注损伤时，体内抗氧化酶类及抗氧化剂被大量消耗，使自由基的清除不足，最终造成自由基增多。化酶类及抗氧化剂被大量消耗，使自由基的清除不足，最终造成自由基增多。第41页/共111页（2 2）自自由由基基在在缺缺血血/再再灌灌注注损损伤伤中中的的作作用用1 1）脂脂质质过过氧氧化化增增强强损损伤伤生生物物膜膜 改改变变膜膜的的结结构构，降降低低膜膜的的流流动动性性，使使膜膜受受体体、膜膜蛋蛋白白酶酶、离离子子通通道道和和膜膜转转运运功功能能障障碍碍，从从而而导

49、导致致膜膜的的通透性增加，酶活性降低等。通透性增加，酶活性降低等。2)2)引引起起细细胞胞内内CaCa2+2+超超载载 使使膜膜的的液液态态性性和和流流动动性性减减弱弱，通通透透性性增增强强，细细胞胞外外CaCa2+2+内内流流；NaNa+泵泵活活性性降降低低，使使细细胞胞内内NaNa+升升高高，NaNa+-Ca-Ca2+2+交交换换增增强强，使使胞胞内内CaCa2+2+增增多多。钙钙泵泵活活性性降降低低，肌浆中过多的肌浆中过多的CaCa2+2+不能泵出。不能泵出。3)3)诱导炎症介质产生诱导炎症介质产生 第42页/共111页3.3.钙超载（钙超负荷）钙超载（钙超负荷）（1 1）CaCa2+2

50、+进出细胞的机制进出细胞的机制 1 1）CaCa2+2+进入胞液的途径进入胞液的途径 质质膜膜钙钙通通道道 质质膜膜钙钙通通道道有有电电压压依依赖赖性性CaCa2+2+通通道道性性（voltage voltage operated operated calcium calcium channel,channel,VOC),VOC),其其通通道道的的开开启启和和关关闭闭受受膜膜电电位位控控制制，另另一一类类为为受受体体操操纵纵性性CaCa2+2+通通道道（receptor receptor operated operated calcium calcium channel,channel,ROC