抗肿瘤药(药物化学).ppt

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1、抗肿瘤药抗肿瘤药AntineoplasticAgents1 1恶性肿瘤已成为我国第二大致死疾病。恶性肿瘤已成为我国第二大致死疾病。我国男、女性恶性肿瘤新发病率分别为我国男、女性恶性肿瘤新发病率分别为130.3305.4/10万人和万人和39.5248.7/10万人，发病万人，发病率逐年上升。率逐年上升。n肺癌、乳腺癌分别位居男、女性恶性肿瘤发病肺癌、乳腺癌分别位居男、女性恶性肿瘤发病率的首位。率的首位。n据预测，到据预测，到2020年，中国将有年，中国将有550万新发癌症万新发癌症病例，其中死亡人数将达到病例，其中死亡人数将达到400万。万。2 2恶性肿瘤的治疗恶性肿瘤的治疗n n手术治疗手术

2、治疗n n放射治疗放射治疗n n化学治疗（药物治疗）化学治疗（药物治疗）3 3肿瘤化疗里程碑肿瘤化疗里程碑1.1946年年Gilman和和Philips用氮芥来治疗淋巴瘤用氮芥来治疗淋巴瘤(化疗开端化疗开端)2.1957年年Amold合成了环磷酰胺合成了环磷酰胺,Duschinsky 合成了氟尿嘧啶合成了氟尿嘧啶 3.70年代初进入临床的顺铂和阿霉素年代初进入临床的顺铂和阿霉素 4 4抗肿瘤药抗肿瘤药两大障碍两大障碍抗肿瘤药物的常见不良反应抗肿瘤药物的常见不良反应选择性不强选择性不强,毒性大毒性大耐药性耐药性1.1.骨髓抑制骨髓抑制2.2.胃肠道反应：恶心呕吐胃肠道反应：恶心呕吐3.3.脱发脱

3、发4.4.心脏毒性心脏毒性5.5.肝肾损害肝肾损害6.6.呼吸系统毒性呼吸系统毒性7.7.神经毒性神经毒性8.8.远期毒性远期毒性:不育不育,畸胎畸胎9.9.其他其他5 5分类：根据抗肿瘤作用机制分类：根据抗肿瘤作用机制 干扰核酸生物合成干扰核酸生物合成:影响影响DNA结构与功能结构与功能:干扰蛋白质合成与功能干扰蛋白质合成与功能（抗有丝分裂）（抗有丝分裂）:调节激素平衡调节激素平衡:抗代谢药抗代谢药 烷化剂烷化剂,抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素,抗肿瘤植物药抗肿瘤植物药,铂类铂类,抗肿瘤植物药抗肿瘤植物药 激素类激素类6 6根据化学结构和来源根据化学结构和来源 n n烷烷 化化 剂：氮芥类、亚硝脲

4、类等剂：氮芥类、亚硝脲类等 n n抗代谢物：叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等抗代谢物：叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等n n抗抗 生生 素：丝裂霉素、博来霉素等素：丝裂霉素、博来霉素等 n n植植 物物 药：长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类等药：长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类等 n n激激 素：肾上腺皮质激素、雌激素等素：肾上腺皮质激素、雌激素等 n n杂杂 类：铂类配合物和酶等类：铂类配合物和酶等 7 7n n第一节第一节 生物烷化剂生物烷化剂n n第二节第二节 抗代谢药物抗代谢药物n n第三节第三节 抗肿瘤天然药物抗肿瘤天然药物 及其他抗肿瘤药物及其他抗肿瘤药物8 8n n向有机分子中的向有机分子中的向有机分子

5、中的向有机分子中的C C、N N、OO原子上引入原子上引入原子上引入原子上引入烃基烃基烃基烃基的反的反的反的反应产物应产物应产物应产物烷基化反应烷基化反应烷基化反应烷基化反应。n n烃基包括：烷基、烯基、炔基、芳基等，广义烃基包括：烷基、烯基、炔基、芳基等，广义烃基包括：烷基、烯基、炔基、芳基等，广义烃基包括：烷基、烯基、炔基、芳基等，广义上有羧甲基，羟甲基，氯甲基、氰乙基等。上有羧甲基，羟甲基，氯甲基、氰乙基等。上有羧甲基，羟甲基，氯甲基、氰乙基等。上有羧甲基，羟甲基，氯甲基、氰乙基等。1 1、C C烷基化烷基化烷基化烷基化 C CH CH CR R 2 2、N N烷基化烷基化烷基化烷基化

6、N NH NH NR R 3 3、OO烷基化烷基化烷基化烷基化 OOH OH OR R第一节 生物烷化剂9 9n n定义：具有高度的化学活定义：具有高度的化学活性，在体内能形成性，在体内能形成缺电子缺电子中间体中间体，与，与生物大分子生物大分子中中亲核中心亲核中心（氨基、巯基、（氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等羟基、羧基、磷酸基等）共价结合，使其共价结合，使其结构与功结构与功能发生变异能发生变异，抑制细胞分，抑制细胞分裂，引起细胞死亡。裂，引起细胞死亡。生物烷化剂1010 药物药物 药物药物体内形成体内形成 生物大分子生物大分子 （DNA）药物形成药物形成 缺电子中心缺电子中心（亲电性基团）（

7、亲电性基团）富电子大分子富电子大分子共价结合共价结合 DNA 失活失活（烷化）（烷化）致致增长快的的细胞增长快的的细胞抑制、死亡抑制、死亡抗癌作用抗癌作用毒副作用毒副作用作用机制：直接作用于DNA的药物1111烷化剂分类烷化剂分类-化学结构化学结构n n氮芥类氮芥类n n乙撑亚胺类乙撑亚胺类 n n甲磺酸酯及多元醇类甲磺酸酯及多元醇类 n n亚硝基脲类亚硝基脲类n n肼类等肼类等1212载体部分载体部分载体部分载体部分烷基化部分烷基化部分烷基化部分烷基化部分一、氮芥类（双一、氮芥类（双-氯乙胺氯乙胺）芥子气芥子气（一）结构（一）结构分类：分类：P182载体部分：改善药物在体内的吸收与分布；载体

8、部分：改善药物在体内的吸收与分布；烷基化部分：抗肿瘤活性部分。烷基化部分：抗肿瘤活性部分。1313盐酸氮芥盐酸氮芥n稳定性稳定性 水溶液中很不稳定水溶液中很不稳定氮芥在氮芥在pH 7 pH 7 以上的水溶液将分解失活以上的水溶液将分解失活注射剂的注射剂的pHpH必须保持在必须保持在3.03.05.05.0用药几分钟后就不再有活性形式用药几分钟后就不再有活性形式1414SyntheticrouteofnitrogenmustardsSyntheticrouteofnitrogenmustards1515（二）作用机制（烷基化历程（二）作用机制（烷基化历程）N N上电子云密度高，烷化能力上电子云密

9、度高，烷化能力 ，毒性，毒性结论：双分子亲核取代反应（结论：双分子亲核取代反应（SN2）属强烷化剂，选择性比较差，毒性比较大属强烷化剂，选择性比较差，毒性比较大强强大大慢慢慢慢1616目的：提高选择性，降低毒性目的：提高选择性，降低毒性（三）结构改造（三）结构改造1、N上引入上引入O2、R为芳环为芳环1717Mechanism 芳香氮芥芳香氮芥n n氮原子上孤对电子与苯环产生共轭效应，减弱氮原氮原子上孤对电子与苯环产生共轭效应，减弱氮原氮原子上孤对电子与苯环产生共轭效应，减弱氮原氮原子上孤对电子与苯环产生共轭效应，减弱氮原子碱性；子碱性；子碱性；子碱性；-氯原子可离去，生成高度活泼的氯原子可离

10、去，生成高度活泼的氯原子可离去，生成高度活泼的氯原子可离去，生成高度活泼的碳正碳正碳正碳正离子中间体离子中间体离子中间体离子中间体，与细胞成分的亲核中心起烷化作用。，与细胞成分的亲核中心起烷化作用。，与细胞成分的亲核中心起烷化作用。，与细胞成分的亲核中心起烷化作用。氮甲氮甲慢慢1818慢慢快快快快慢慢X-、Y-：DNA中亲核中心中亲核中心芳香氮芥：单分子亲核取代反应（芳香氮芥：单分子亲核取代反应（SN1）19193、R为天然化合物，增加药物在肿瘤为天然化合物，增加药物在肿瘤部位浓度和亲和性部位浓度和亲和性美法伦美法伦氮甲氮甲(前药前药)缺点：氨基毒性，不可口服缺点：氨基毒性，不可口服20202

11、121氮甲与氮甲与DNA中鸟嘌呤交联中鸟嘌呤交联2222泼尼莫司汀2323P-N，N-双双-（-氯乙基）氯乙基）-1-氧氧-3-氮氮-2-磷杂环已烷磷杂环已烷-P-氧化物一水合物氧化物一水合物4、R为杂环：为杂环：环磷酰胺环磷酰胺3 32 21 1n前药目的：提高药物组织选择性前药目的：提高药物组织选择性2424【合成合成】2525正常正常正常正常肿瘤组织中肿瘤组织中【代谢代谢】2626环环 磷磷 酰酰 胺胺4-4-羟基环磷酰胺羟基环磷酰胺4-4-酮基环磷酰胺酮基环磷酰胺醛基代谢物物（醛基代谢物物（开环物，不稳定开环物，不稳定）羧酸代谢物物羧酸代谢物物磷酰氮芥磷酰氮芥 +丙丙 烯烯 醛醛 抗癌

12、活性物抗癌活性物 膀胱毒性显著膀胱毒性显著肝脏肝脏正常组织正常组织 酶酶正常组织正常组织 酶酶肿瘤组织肿瘤组织等摩尔等摩尔细胞毒作用细胞毒作用去甲氮芥去甲氮芥环磷酰胺的代谢途径2727抗瘤谱抗瘤谱 n用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等n对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效n毒性比其它氮芥小毒性比其它氮芥小n一些病人观察到有膀胱毒性一些病人观察到有膀胱毒性n与代谢产物与代谢产物丙烯醛丙烯醛有关有关n须与尿路保护剂须与尿路保护剂美司钠美司钠（2-巯基乙基磺巯基乙基磺酸钠

13、）酸钠）合用合用2828异环磷酰胺异环磷酰胺曲磷胺曲磷胺环磷酰胺类似药物（前药）环磷酰胺类似药物（前药）2929TepaTepa*ThiotepaThiotepa(替哌替哌替哌替哌)()(塞替哌塞替哌塞替哌塞替哌)二、乙撑亚胺类二、乙撑亚胺类前药：活性增、毒性减前药：活性增、毒性减3030抗生素类：丝裂霉素抗生素类：丝裂霉素C（P196196）31313232三、甲磺酸酯及卤代多元醇类三、甲磺酸酯及卤代多元醇类*BusulfanBusulfan(白消安，马利兰白消安，马利兰白消安，马利兰白消安，马利兰)双功能的烷化剂，双功能的烷化剂，双功能的烷化剂，双功能的烷化剂，临床对于慢性粒细胞白血病的疗

14、效显著临床对于慢性粒细胞白血病的疗效显著临床对于慢性粒细胞白血病的疗效显著临床对于慢性粒细胞白血病的疗效显著3333+3434二溴甘露醇二溴甘露醇 二溴卫矛醇二溴卫矛醇脱水卫矛醇脱水卫矛醇:R=H脱水卫矛醇双乙酰化物脱水卫矛醇双乙酰化物:R=-COCH33535卡莫司汀卡莫司汀,卡氮芥卡氮芥四、亚硝基脲类3636DecompositionofDecompositionofchloroethylnitrosoureaschloroethylnitrosoureas.使使Pr氨甲酰化氨甲酰化3737洛莫司汀洛莫司汀:R=司莫司汀司莫司汀:R=盐酸尼莫司汀盐酸尼莫司汀:R=雷莫司汀雷莫司汀:R=38

15、38第二节第二节 抗代谢药物抗代谢药物定义：定义：抑制抑制DNA合成合成中所需的叶酸、中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶等的利用途径，干扰肿嘌呤、嘧啶等的利用途径，干扰肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤途径，导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物。药物。3939设计原理：代谢拮抗设计原理：代谢拮抗n n1 1、对正常代谢物结构稍作改变（生物、对正常代谢物结构稍作改变（生物电子等排体），得到代谢拮抗物。电子等排体），得到代谢拮抗物。n n2 2、代替基本代谢物掺入生物大分子的、代替基本代谢物掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致合成之中形成伪生物大分

16、子，导致致死致死合成。合成。4040一、嘧啶拮抗物一、嘧啶拮抗物 （一）尿嘧啶衍生物（一）尿嘧啶衍生物n nFluorouracil(5-FUFluorouracil(5-FU，5-5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶氟尿嘧啶氟尿嘧啶)n n5-氟氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮嘧啶二酮n1965年年5 54141合成4242稳定性稳定性消除消除加成加成4343氟尿嘧啶的前药（降低毒性）氟尿嘧啶的前药（降低毒性）替加氟替加氟 双呋氟尿嘧啶双呋氟尿嘧啶 卡莫氟卡莫氟 4444作用机理n n胸腺嘧啶合成酶（胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂抑制剂氟化物的体积与原化合物几乎相等氟化物的体积与原化合物几乎相等C-F键特别

17、稳定，在代谢过程中不易分键特别稳定，在代谢过程中不易分解解分子水平代替正常代谢物分子水平代替正常代谢物4545FUDRP:氟尿嘧啶脱氧核苷酸，氟尿嘧啶脱氧核苷酸，TS:胸腺嘧啶合成酶胸腺嘧啶合成酶TDRP:胸腺嘧啶脱氧核苷酸胸腺嘧啶脱氧核苷酸4646抗瘤谱抗瘤谱n显效显效绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎n有效有效结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌等癌、头颈部癌等n治疗实体肿瘤的首选药物治疗实体肿瘤的首选药物4747（二）胞嘧啶衍生物（二）胞嘧啶衍生物盐酸阿糖胞苷盐酸阿糖胞苷（静脉滴注）1969年年在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷，在体内转化为活性的

18、三磷酸阿糖胞苷，磷酸阿糖胞苷通过抑制磷酸阿糖胞苷通过抑制DNA多聚酶多聚酶及少量掺入及少量掺入DNA，阻止阻止DNA合成，抑制细胞生长。合成，抑制细胞生长。4848盐酸吉西他滨盐酸吉西他滨 2-脱氧脱氧-2,2-二氟二氟胞苷胞苷盐酸盐（盐酸盐（-异构体）异构体）与阿糖胞苷相比，吉西他滨与阿糖胞苷相比，吉西他滨在细胞内的浓度更高，浓度维持时间更长，在细胞内的浓度更高，浓度维持时间更长，4949盐酸吉西他滨，健择，盐酸吉西他滨，健择，1996，美国礼来公司，美国礼来公司5050二、嘌呤拮抗物二、嘌呤拮抗物*6-Mp6-Mp次黄嘌呤次黄嘌呤次黄嘌呤次黄嘌呤 6-MP 次黄嘌呤次黄嘌呤 鸟嘌呤鸟嘌呤5

19、151n n磺巯嘌呤钠，溶癌呤磺巯嘌呤钠，溶癌呤n n（改善溶解性，提高选择性）（改善溶解性，提高选择性）5252n巯鸟嘌呤（鸟嘌呤的类似物）巯鸟嘌呤（鸟嘌呤的类似物）5353叶酸：叶酸：核酸生物合成的代谢物核酸生物合成的代谢物红细胞发育生长的重要因子红细胞发育生长的重要因子叶酸的拮抗剂用于缓解急性白血病叶酸的拮抗剂用于缓解急性白血病三、叶酸拮抗物三、叶酸拮抗物5454FolicAcid(FolicAcid(叶酸叶酸叶酸叶酸)MethotrexateMethotrexate(MTX,(MTX,甲氨蝶呤甲氨蝶呤甲氨蝶呤甲氨蝶呤)5555作用机理图5656中毒解救中毒解救-亚叶酸钙（甲酰四氢叶酸钙

20、）亚叶酸钙（甲酰四氢叶酸钙）n n还能治疗由于叶酸缺乏，引起的巨幼红细胞性还能治疗由于叶酸缺乏，引起的巨幼红细胞性贫血，促进骨髓造血细胞的分化，成熟和释贫血，促进骨髓造血细胞的分化，成熟和释放。放。5757第三节第三节 抗肿瘤天然药物抗肿瘤天然药物 及其他抗肿瘤药物及其他抗肿瘤药物5858喜树喜树n n喜树是生长在我喜树是生长在我国南方的落叶植国南方的落叶植物，分布广泛。物，分布广泛。n nDNA合成抑制剂，合成抑制剂，对对DNA合成期的合成期的肿瘤细胞有较强肿瘤细胞有较强的杀伤作用。的杀伤作用。5959喜树碱喜树碱羟基喜树碱羟基喜树碱喜树种子和根皮喜树种子和根皮拓扑替康拓扑替康水溶性水溶性较

21、差，毒性大较差，毒性大6010-羟基喜树碱羟基喜树碱61鬼臼毒素类鬼臼毒素类 鬼臼毒素类鬼臼毒素类鬼臼鬼臼依托泊苷依托泊苷R62干扰微管蛋白聚合干扰微管蛋白聚合/解聚解聚 长长 春春 碱碱 类类与微管蛋白有高亲和力，与微管蛋白有高亲和力，从而阻止微管蛋白双聚体从而阻止微管蛋白双聚体聚合成微管，可使肿瘤细聚合成微管，可使肿瘤细胞有丝分裂停止于胞有丝分裂停止于M期。期。促进微管形成并抑制微管解聚，促进微管形成并抑制微管解聚，导致细胞在有丝分裂时不能形导致细胞在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝，使细胞停成纺锤体和纺锤丝，使细胞停止于止于G2/M期，抑制细胞分裂期，抑制细胞分裂和增殖。和增殖。紫杉醇紫

22、杉醇6363长春花 6464长春花生物碱类长春花生物碱类长春长春(新新)碱碱长春花长春花长春地辛长春地辛2 23 31 165紫杉醇紫杉醇 从红豆杉的树皮和树叶中提取的生物碱，从红豆杉的树皮和树叶中提取的生物碱，为具有紫杉烯环的二萜类化合物，临床用于为具有紫杉烯环的二萜类化合物，临床用于卵巢癌和乳腺癌的治疗。卵巢癌和乳腺癌的治疗。6666紫杉醇研发过程紫杉醇研发过程年年年年 代代代代进进进进 展展展展19581958NCINCI开始大规模植物药研发筛选开始大规模植物药研发筛选开始大规模植物药研发筛选开始大规模植物药研发筛选19671967 发现紫杉醇抗癌活性发现紫杉醇抗癌活性发现紫杉醇抗癌活性

23、发现紫杉醇抗癌活性19681968 太平洋红豆杉的树皮中分离太平洋红豆杉的树皮中分离太平洋红豆杉的树皮中分离太平洋红豆杉的树皮中分离19711971 完成结构鉴定完成结构鉴定完成结构鉴定完成结构鉴定19791979 发表作用机制发表作用机制发表作用机制发表作用机制19831983 临床临床临床临床试验试验试验试验19851985 临床临床临床临床IIIIIIII期期期期19911991 临床临床临床临床IIIIIIIIIIII期期期期19921992 FDAFDA批准上市批准上市批准上市批准上市19941994年年全合成全合成全合成全合成NCI称其为过去称其为过去15年中开发的最好的年中开发的

24、最好的抗癌药物抗癌药物20世纪世纪90年代抗肿瘤药的三大成就之年代抗肿瘤药的三大成就之一（喜树碱以及维生素一（喜树碱以及维生素A酸）酸）汤姆森科技桂冠奖汤姆森科技桂冠奖6767多西他赛多西他赛未在中国申请专利，未在中国申请专利，1998年年11月月9日日国家药监局受理了法国罗氏公司的多西紫杉国家药监局受理了法国罗氏公司的多西紫杉醇的行政保护申请，但经药监局审核查实，醇的行政保护申请，但经药监局审核查实，在该药品行政保护申请日（在该药品行政保护申请日（1998年年10月月6日）前已经在我国进口销售，据此，不符合日）前已经在我国进口销售，据此，不符合药品行政保护条例药品行政保护条例第五条第三项的规

25、定；第五条第三项的规定；根据根据药品行政保护条例药品行政保护条例第十一条，作出第十一条，作出审查决定，对多西紫杉醇注射液不给予行政审查决定，对多西紫杉醇注射液不给予行政保护。保护。6868紫杉烷紫杉烷紫杉醇紫杉醇红豆杉红豆杉多西他赛多西他赛（紫杉特尔）（紫杉特尔）69主要问题：主要问题：(1)(1)水溶性很差，难以制成合适制剂（针剂）水溶性很差，难以制成合适制剂（针剂），生物利用度低；生物利用度低；(2)(2)植物中含量低且生长缓慢（植物中含量低且生长缓慢（20cm20cm粗需粗需100100年），年），树皮资源有限，合成路线复杂，成本昂贵（树皮资源有限，合成路线复杂，成本昂贵（300300万

26、美元万美元/公斤）公斤）。解决：解决：1 1、化学修饰，提高利用度；、化学修饰，提高利用度；2 2、生物合成和化学半合成；、生物合成和化学半合成；3 3、植物组织和细胞培养以及利用内生真菌生、植物组织和细胞培养以及利用内生真菌生产紫杉醇。产紫杉醇。25 4025 40万美元万美元/公斤公斤 70紫杉醇的全合成紫杉醇的全合成全球已报道全球已报道6 6条以上的不同全条以上的不同全合成路线，其中合成路线，其中最短途径需要最短途径需要3737步。步。（19971997）71紫杉醇类抗肿瘤药构效关系紫杉醇类抗肿瘤药构效关系72卵巢癌卵巢癌 乳腺癌乳腺癌 肺癌肺癌 食道癌食道癌 前列腺癌前列腺癌 宫颈鳞癌

27、宫颈鳞癌 头颈部鳞癌头颈部鳞癌 脑瘤等脑瘤等紫杉醇是广谱抗肿瘤药物紫杉醇是广谱抗肿瘤药物731 1、是有微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。、是有微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。2 2、大多直接作用于、大多直接作用于DNADNA或嵌入或嵌入DNADNA，干扰模板功能。，干扰模板功能。3 3、为细胞周期非特异性药物。、为细胞周期非特异性药物。4 4、主要有多肽类和蒽醌类。、主要有多肽类和蒽醌类。二、抗肿瘤抗生素二、抗肿瘤抗生素7474（一）多肽类抗生素：（一）多肽类抗生素：博来霉素博来霉素 放线菌放线菌StreptomycesverticillusStreptomycesverticil

28、lus和和7272号放线菌培养液中分离出的一类水溶性碱性号放线菌培养液中分离出的一类水溶性碱性糖肽抗生素糖肽抗生素n n用于临床的是混合物用于临床的是混合物n n以以A-A-和和B-B-为主要成分为主要成分7575A2:X=B2:X=76放线菌素放线菌素D(D(更生霉素更生霉素)链霉菌属和小单孢菌属产生的一类含有发色链霉菌属和小单孢菌属产生的一类含有发色基团的淡橙红色抗肿瘤抗生素。基团的淡橙红色抗肿瘤抗生素。两个多肽酯环两个多肽酯环n与母核与母核(吩噁嗪酮吩噁嗪酮)通过羧基与多肽侧链相连通过羧基与多肽侧链相连7777结合的方式可能是结合的方式可能是n通过其母核吩恶噁嗪酮嵌入通过其母核吩恶噁嗪酮

29、嵌入DNADNA的碱基对之间，和碱基对形成氢键的碱基对之间，和碱基对形成氢键n肽链侧位于肽链侧位于DNADNA双螺旋的小沟内双螺旋的小沟内7878p486A：正常的：正常的DNA结构结构B：药物嵌入：药物嵌入DNA后引起后引起DNA的形状和长度改变的形状和长度改变C：放线菌素放线菌素 D D嵌入嵌入DNA中的情况，中的情况，AC为母核嵌入为母核嵌入DNA的碱基对之间，的碱基对之间，、分别为二个环肽结构，伸入分别为二个环肽结构，伸入DNA双双螺旋的小沟内螺旋的小沟内放线菌素放线菌素D嵌入嵌入DNA 中的作用机制中的作用机制 7979多柔比星（阿霉素多柔比星（阿霉素)柔红霉素柔红霉素（二）蒽醌类（

30、阿霉素类）（二）蒽醌类（阿霉素类）8080表柔比星（表阿霉素）表柔比星（表阿霉素）氨基糖氨基糖蒽醌环蒽醌环易通过细胞膜进入肿瘤细胞，有很强药理活性。易通过细胞膜进入肿瘤细胞，有很强药理活性。8181作用机制作用机制n n结构中的蒽醌嵌入到结构中的蒽醌嵌入到DNA中，每中，每6个碱个碱基对嵌入基对嵌入2个蒽醌环，这种嵌入使碱基个蒽醌环，这种嵌入使碱基对间距离由原来的对间距离由原来的0.34nm增至增至0.68nm，引起，引起DNA的裂解。的裂解。n n分子中的氨基糖与分子中的氨基糖与DNA中糖磷酸酯骨架中糖磷酸酯骨架连接，使这种结合更加稳定，导致单链连接，使这种结合更加稳定，导致单链或双链或双链

31、DNA断裂。断裂。8282蒽醌类抗肿瘤药物的构效关系蒽醌类抗肿瘤药物的构效关系 nChengCheng氏提出氏提出N-O-ON-O-O三角形环状结构为三角形环状结构为药效基团药效基团的假说的假说8383N-O-O 三角形三角形 8484米托蒽醌米托蒽醌蓝黑色结晶蓝黑色结晶8585抗生素类：丝裂霉素抗生素类：丝裂霉素C（P196196）86868787三、金属铂配合物三、金属铂配合物n n（Z Z）-二氨二氯铂二氨二氯铂顺铂顺铂符号：符号：Pt原子量：原子量：195 8888发现发现n nB.Rosenberg物理学家物理学家1961错误的联想错误的联想-错误的设想错误的设想错误的实验错误的实验

32、-重要的发现重要的发现8989n n1969年首次报道年首次报道顺铂对动物肿瘤有强烈的抑制作用顺铂对动物肿瘤有强烈的抑制作用n n人们对金属配合物抗肿瘤研究的重视人们对金属配合物抗肿瘤研究的重视n n1971年临床试验年临床试验n n1978年年FDA批准为睾丸癌卵巢癌治疗药批准为睾丸癌卵巢癌治疗药n n铂、铑、钌、锗、锡等的化合物具有抗肿铂、铑、钌、锗、锡等的化合物具有抗肿瘤活性瘤活性n n以铂的配合物引起极大重视以铂的配合物引起极大重视9090稳定性稳定性nCisplatin固体在室温条件下，对光和空气固体在室温条件下，对光和空气不敏感，可长期贮存不敏感，可长期贮存n加热至加热至170时即

33、转化为反式时即转化为反式溶解度降低，颜色发生变化溶解度降低，颜色发生变化至至270熔融熔融,分解成金属铂分解成金属铂9191稳定性稳定性-水溶液水溶液n水解成低聚物水解成低聚物无抗肿瘤活性且有剧无抗肿瘤活性且有剧毒毒 n低聚物在低聚物在0.9%0.9%氯化钠溶液中不稳定氯化钠溶液中不稳定可迅速完全转化为可迅速完全转化为CisplatinCisplatin临床上不会导致中毒危险临床上不会导致中毒危险9292制剂制剂n通过静脉注射给药通过静脉注射给药n供药用的是含有甘露醇和氯供药用的是含有甘露醇和氯化钠的冷冻干燥粉化钠的冷冻干燥粉n用前配成溶液用前配成溶液npH在在3.5-5.5间间9393作用机

34、理作用机理扰乱扰乱DNA的正常的正常双螺旋结构双螺旋结构使局部变性失活使局部变性失活丧失复制能力丧失复制能力 反式铂配合物无此作用反式铂配合物无此作用9494临床作用临床作用n用于治疗膀胱癌，前列腺癌，肺癌，头用于治疗膀胱癌，前列腺癌，肺癌，头颈部癌，乳腺癌，恶性淋巴癌和白血病颈部癌，乳腺癌，恶性淋巴癌和白血病等等n治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物 n有协同作用有协同作用与甲氨蝶呤、环磷酰胺等与甲氨蝶呤、环磷酰胺等 n无交叉耐药性，并有免疫抑制作用无交叉耐药性，并有免疫抑制作用9595不足之处不足之处n水溶性差，且仅能注射给药，缓解期短水溶性差，且仅能注射给药，缓解期短

35、 n有严重的肾脏、胃肠道毒性、耳毒性及有严重的肾脏、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性神经毒性n抗肿瘤谱窄，有些肿瘤对顺铂天生具有抗肿瘤谱窄，有些肿瘤对顺铂天生具有耐药性耐药性9696卡铂（卡铂（80年代年代第二代）第二代）9797又名左旋反式二氨环己烷草酸铂又名左旋反式二氨环己烷草酸铂铂类络合物铂类络合物(1R,2R)-1,2-环己二胺环己二胺-N,N草酸草酸(2-)-O,O合铂合铂奥沙利铂（第三代）奥沙利铂（第三代）对多种对多种实体肿瘤实体肿瘤均有效，常用于睾丸肿瘤、均有效，常用于睾丸肿瘤、乳腺癌、肺癌、头颈部癌等。乳腺癌、肺癌、头颈部癌等。9898n n奥沙利铂是奥沙利铂是BMSBMS公司和公

36、司和SanofiSanofi公司开发的具公司开发的具有环已基氨络物的新颖化学结构，抗肿瘤有环已基氨络物的新颖化学结构，抗肿瘤活性及安全性较顺铂好，与广泛应用的络活性及安全性较顺铂好，与广泛应用的络铂类药物无交叉耐药性，与氟脲嘧啶合用铂类药物无交叉耐药性，与氟脲嘧啶合用后可阻碍后可阻碍DNADNA复制，最终导致细胞凋亡而产复制，最终导致细胞凋亡而产生抗肿瘤活性。商品名为生抗肿瘤活性。商品名为EloxationEloxation（乐沙（乐沙定），稳定性好，水溶性较高。定），稳定性好，水溶性较高。n n20002000年，乐沙定在全球的销售额仅为年，乐沙定在全球的销售额仅为1.31.3亿亿美元，美元

37、，20042004年奥沙利铂已上升到年奥沙利铂已上升到15.1715.17亿美亿美元，元，20052005年达到了年达到了19.4519.45亿美元，亿美元，20062006年上年上半年又创造了半年又创造了10.8710.87亿美元的新高。亿美元的新高。9999【Mechanism】100100101101102102抗肿瘤药的应用趋势抗肿瘤药的应用趋势 1.1.从单一治疗向综合治疗从单一治疗向综合治疗n n2.2.从单一药物到联合用药从单一药物到联合用药n n3.3.从姑息治疗向根治治疗从姑息治疗向根治治疗n n4.4.从细胞毒性药物向针对机制多环节新型药物从细胞毒性药物向针对机制多环节新型

38、药物103103商品名：特罗凯商品名：特罗凯盐酸厄洛替尼片盐酸厄洛替尼片n n目前非小细胞目前非小细胞肺癌肺癌最新的口服靶向治疗最新的口服靶向治疗药物药物n n*临床研究证实，唯一能够显著延长肺临床研究证实，唯一能够显著延长肺癌患者生存期的靶向治疗药物癌患者生存期的靶向治疗药物n nFDA(美国食品和药品管理局美国食品和药品管理局)批准特罗批准特罗凯和吉西他滨的合剂可用于治疗晚期胰凯和吉西他滨的合剂可用于治疗晚期胰腺癌，成为近腺癌，成为近10年来年来FDA批准的首个批准的首个治疗晚期胰腺癌的药物。治疗晚期胰腺癌的药物。104104中华慈善总会特罗凯慈善赠药项目中华慈善总会特罗凯慈善赠药项目n

39、n启动时间启动时间启动时间启动时间:2008:2008年年年年4 4月月月月 n n援助对象援助对象援助对象援助对象 本人知晓自己患晚期肺癌、经指定医疗机本人知晓自己患晚期肺癌、经指定医疗机本人知晓自己患晚期肺癌、经指定医疗机本人知晓自己患晚期肺癌、经指定医疗机构评估确认为符合特罗凯适应症（复治的原构评估确认为符合特罗凯适应症（复治的原构评估确认为符合特罗凯适应症（复治的原构评估确认为符合特罗凯适应症（复治的原发性晚期非小细胞肺癌，服药前经过至少一发性晚期非小细胞肺癌，服药前经过至少一发性晚期非小细胞肺癌，服药前经过至少一发性晚期非小细胞肺癌，服药前经过至少一次的全身化疗）的低保患者（享有低保

40、待遇次的全身化疗）的低保患者（享有低保待遇次的全身化疗）的低保患者（享有低保待遇次的全身化疗）的低保患者（享有低保待遇至少一年）。非低保患者，经过连续至少一年）。非低保患者，经过连续至少一年）。非低保患者，经过连续至少一年）。非低保患者，经过连续6 6个月特个月特个月特个月特罗凯治疗获得明显疗效且无疾病进展，但因罗凯治疗获得明显疗效且无疾病进展，但因罗凯治疗获得明显疗效且无疾病进展，但因罗凯治疗获得明显疗效且无疾病进展，但因经济原因无法继续承担药品费用。经济原因无法继续承担药品费用。经济原因无法继续承担药品费用。经济原因无法继续承担药品费用。1051051烷化剂类抗肿瘤药物的结烷化剂类抗肿瘤药

41、物的结构类型不包括（构类型不包括（）n nn nA氮芥类氮芥类n nB乙撑亚胺类乙撑亚胺类n nC亚硝基脲类亚硝基脲类n nD磺酸酯类磺酸酯类n nE硝基咪唑类硝基咪唑类1061062环磷酰胺的毒性较小的原环磷酰胺的毒性较小的原因是（因是（）n nA在正常组织中，经酶代谢生成在正常组织中，经酶代谢生成无毒的代谢物无毒的代谢物n nB烷化作用强，使用剂量小烷化作用强，使用剂量小n nC在体内的代谢速度很快在体内的代谢速度很快n nD在肿瘤组织中的代谢速度快在肿瘤组织中的代谢速度快n nE抗瘤谱广抗瘤谱广1071073阿霉素的主要临床用途为阿霉素的主要临床用途为（）n nA抗菌抗菌n nB抗肿瘤抗

42、肿瘤n nC抗真菌抗真菌n nD抗病毒抗病毒n nE抗结核抗结核1081084抗肿瘤药物卡莫司汀属于抗肿瘤药物卡莫司汀属于（）n nA亚硝基脲类烷化剂亚硝基脲类烷化剂n nB氮芥类烷化剂氮芥类烷化剂n nC嘧啶类抗代谢物嘧啶类抗代谢物n nD嘌呤类抗代谢物嘌呤类抗代谢物n nE叶酸类抗代谢物叶酸类抗代谢物109109阿霉素的化学结构特征为阿霉素的化学结构特征为n nA.含氮芥含氮芥n nB.含有机金属络合物含有机金属络合物n nC.蒽醌蒽醌n nD.多肽多肽n nE.羟基脲羟基脲1101106环磷酰胺体外没有活性，在环磷酰胺体外没有活性，在体内经代谢而活化。在肿瘤组织体内经代谢而活化。在肿瘤组

43、织中所生成的具有烷化作用的代谢中所生成的具有烷化作用的代谢产物是（产物是（）n nn nA4-羟基环磷酰胺羟基环磷酰胺n nB4-酮基环磷酰胺酮基环磷酰胺n nC羧基磷酰胺羧基磷酰胺n nD醛基磷酰胺醛基磷酰胺n nE磷酰氮芥、丙烯醛、去甲氮芥磷酰氮芥、丙烯醛、去甲氮芥111111下列哪个药物不是抗代谢药物下列哪个药物不是抗代谢药物（）n nA盐酸阿糖胞苷盐酸阿糖胞苷n nB甲氨喋呤甲氨喋呤n nC氟尿嘧啶氟尿嘧啶n nD卡莫司汀卡莫司汀n nE巯嘌呤巯嘌呤112112下列叙述中哪条不符合环磷酰下列叙述中哪条不符合环磷酰胺（胺（）n nA A属烷化剂类抗肿瘤药属烷化剂类抗肿瘤药属烷化剂类抗肿瘤

44、药属烷化剂类抗肿瘤药n nB B是根据前药原理设计的药是根据前药原理设计的药是根据前药原理设计的药是根据前药原理设计的药n nC C可溶于水，但在水中不稳定，可形成可溶于水，但在水中不稳定，可形成可溶于水，但在水中不稳定，可形成可溶于水，但在水中不稳定，可形成不溶于水的物质不溶于水的物质不溶于水的物质不溶于水的物质n nD D含一分子结晶水为固体，无水物为油含一分子结晶水为固体，无水物为油含一分子结晶水为固体，无水物为油含一分子结晶水为固体，无水物为油状液体状液体状液体状液体n nE E在体外无活性，进入体内经代谢而发在体外无活性，进入体内经代谢而发在体外无活性，进入体内经代谢而发在体外无活性

45、，进入体内经代谢而发挥作用，因此本身是前体药物挥作用，因此本身是前体药物挥作用，因此本身是前体药物挥作用，因此本身是前体药物113113以下哪些性质与环磷酰胺相符以下哪些性质与环磷酰胺相符（多多）n nA结构中含有双结构中含有双-氯乙基氨基氯乙基氨基n nB可溶于水，水溶液较稳定，受可溶于水，水溶液较稳定，受热不分解热不分解n nC水溶液不稳定，遇热更易水解水溶液不稳定，遇热更易水解n nD体外无活性，进入体内经肝脏体外无活性，进入体内经肝脏代谢活化代谢活化n nE易通过血脑屏障进入脑脊液中易通过血脑屏障进入脑脊液中114114以下哪些性质与顺铂相符（以下哪些性质与顺铂相符（）n nA化学名为

46、（化学名为（Z）-二氨二氯铂二氨二氯铂n nB室温条件下对光和空气稳定室温条件下对光和空气稳定n nC为白色结晶性粉末为白色结晶性粉末n nD水溶液不稳定，能逐渐水解和水溶液不稳定，能逐渐水解和转化为无活性的反式异构体转化为无活性的反式异构体n nE临床用于治疗膀胱癌、前列腺临床用于治疗膀胱癌、前列腺癌、肺癌等癌、肺癌等1151153直接作用于直接作用于DNA的抗肿瘤药的抗肿瘤药为（为（）n nA环磷酰胺环磷酰胺n nB美法仑美法仑n nC顺铂顺铂n nD噻替哌噻替哌n nE疏嘌呤疏嘌呤1161164下列药物中，哪些药物为前下列药物中，哪些药物为前体药物：（体药物：（）n nA紫杉醇紫杉醇n

47、nB卡莫氟卡莫氟n nC环磷酰胺环磷酰胺n nD异环磷酰胺异环磷酰胺n nE甲氨喋呤甲氨喋呤1171175甲氨喋呤具有哪些性质（甲氨喋呤具有哪些性质（）n nA为橙黄色结晶性粉末为橙黄色结晶性粉末n nB为二氢叶酸还原酶抑制剂为二氢叶酸还原酶抑制剂n nC大剂量时引起中毒，可用亚叶大剂量时引起中毒，可用亚叶酸钙解救酸钙解救n nD为烷化剂类抗肿瘤药物为烷化剂类抗肿瘤药物n nE体外没有活性，进入体内后经体外没有活性，进入体内后经代谢而活化代谢而活化118118下列药物中哪些是半合成的抗肿下列药物中哪些是半合成的抗肿瘤药物（瘤药物（）n nA拓扑替康拓扑替康n nB紫杉特尔紫杉特尔n nC长春瑞

48、滨长春瑞滨n nD多柔比星多柔比星n nE米托蒽醌米托蒽醌119119下列哪些说法是正确的（下列哪些说法是正确的（）n nA抗代谢药物是最早用于临床的抗代谢药物是最早用于临床的抗肿瘤药物抗肿瘤药物n nB芳香氮芥比脂肪氮芥的毒性小芳香氮芥比脂肪氮芥的毒性小n nC氮甲属于烷化剂类抗肿瘤药物氮甲属于烷化剂类抗肿瘤药物n nD顺铂的水溶液不稳定，会发生顺铂的水溶液不稳定，会发生水解和聚合水解和聚合n n120120电子等排原理的含义包括（电子等排原理的含义包括（）n nA外电子数相同的原子、基团或部分结构外电子数相同的原子、基团或部分结构n nB分子组成相差分子组成相差CH2或其整数倍的化合物或其整数倍的化合物n nC电子等排在分子大小、分子形状、电子分电子等排在分子大小、分子形状、电子分布、脂溶性、布、脂溶性、pKa、化学反应、氢键形成能力等方、化学反应、氢键形成能力等方面全部或部分具有相似性面全部或部分具有相似性n nD电子等排体置换后可降低药物的毒性电子等排体置换后可降低药物的毒性n nE电子等排体置换后可导致生物活性的相似电子等排体置换后可导致生物活性的相似或拮抗或拮抗121121