传出神经系统药理概论39906.pptx

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1、 传出神经系统药理概论传出神经系统药理概论3/11/20231神经系统中枢神经周围神经中枢神经抑制药：镇静催眠药等中枢兴奋药：咖啡因等传出神经系统药传入神经：局麻药传出神经：感受器 中枢神经 效 应 器传入神经传出神经局麻药传出药物 交感副交感 运动神经3/11/20232一、传出神经的解剖分类l 传出神经分类模式图l Ach:乙酰胆碱 NA:去甲肾腺素3/11/20233二、传出神经突触的超微结构l交感神经末梢分为许多细微的神经分支，其分支都有连续的膨胀部分，呈稀疏串珠状，称为膨体(varicosity)。每个神经元约有3万个膨体。膨体内有线粒体,每一个膨体内约有1000 个囊泡,囊泡内可合

2、成递质,贮存递质。3/11/20234l突触突触：节前纤维与次一级神经元的连接；神经末梢与效应器的连接。突触是传出神经系统完成传递信息的重要结构。突触由突触前膜、突触间隙、突触后膜三部分组成。3/11/20235l突触前膜突触前膜：神经末梢靠近间隙的细胞膜称突触前膜，前膜是神经递质合成、贮存、释放的部位，前膜存在受体。突触后膜突触后膜:效应器或次一级神经元靠近的细胞膜称突触后膜,后膜上有与递质相结合受体。3/11/20236l突触间隙突触间隙(synaptic cleft):前膜与后膜间的空隙，间隙宽约有151000nm,间隙内存在有递质及灭活递质的酶。l 3/11/20237三、传出神经系统

3、的递质l递质(transmitter):当神经冲动到达末梢时,从末梢释放的一种化学传递物称为递质.递质传递神经的冲动和信号,与受体结合产生效应。l递质是由神经末梢膨体内合成、贮存、前膜释放，释放的递质与受体结合产生效应，或被酶所灭活。l 3/11/20238l l l l l乙酰胆碱(Ach)l去甲肾上腺素(NA)传出神经系统递质3/11/20239(一）、NA的生物合成、贮存、释放和消失过程l1.NA的合成l 囊泡胞浆酪氨酸多巴胺-羟化酶多巴脱羧酶多巴多巴胺酪氨酸羟化酶NAAd苯乙胺-N-甲基转移酶3/11/202310l2.NA的贮存lNA与ATP和嗜铬颗粒蛋白结合,贮存于囊泡中，一个囊泡

4、内约含有10000分子的NA。3/11/202311l3.NA的释放l(1)胞裂外排(exocytosis)：当神经冲动到达末梢时，Ca2+进入末梢，Ca2+降低胞浆粘稠度，促进囊泡向前膜移动，囊泡与前膜融合，形成裂孔，NA排入突触间隙。3/11/202312l(2)量子化释放(quantal release)：每一个“量子”相当一个囊泡的释放量，一个“量子”释放不引起动作电位，数百个“量子”释放才引起动作电位的产生及效应。l(3)从囊泡中溢出、置换出NA。3/11/202313l4.NA的消失l(1)摄取(uptake)l 摄取-1(uptake-1)或神经摄取(neuroal up-tak

5、e)或摄取贮存型。释放到间隙的NA约有7590%被神经末梢摄取到囊泡内贮存重新利用。主动转运机制。3/11/202314摄取-2(uptake-2)或非神经组织摄取（non-neuroal up-take)或摄取代谢型。心肌、血管、肠道平滑肌摄取NA,摄取的NA很快被COMT和MAO代谢。3/11/202315l(2).灭活l 摄取-1的NA，部分末进入囊泡可被胞质中的线粒体膜上的单胺氧化酶(mono-anine ox-dase,MAO)破坏。l摄取-2的NA被细胞内的儿茶酚氧位甲基转移酶(actechol-O-ethyltransferease,COMT)和MAO所破坏。l(3).释放的NA

6、与突触后膜的受体结合产生效应。3/11/202316(二)、Ach的生物合成、贮存、释放及消失过程l1.Ach1.Ach的合成的合成3/11/202317l l2.Ach的贮存l lAch合成后进入囊泡，与囊泡内的ATP及蛋白结合，贮存于囊泡中。每一个囊泡内约含100050000分子的Ach。3/11/2023183.Ach的释放l l胞裂外排和量子化释放。l l4.Ach的消失l lAch释放到间隙后，被间隙内的乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AchE)所水解。每一分子的AchE 1min内可水解105分子Ach。3/11/202319四、传出神经按递质分类l根据神经

7、末梢所释放的递质不同，将传出神经分为胆碱能神经和去甲肾上腺素能神经。3/11/202320l1、胆碱能神经(cholinergic nerve)：兴奋时神经末梢能释放Ach的神经。l(1)全部交感和副交感神经节前纤维；l(2)全部副交感神经节后纤维；l(3)运动神经；l(4)极少数交感神经节后纤维：汗腺、肾上腺l 髓质。3/11/202321l l2、去甲肾上腺素能神经l兴奋时神经末梢能释放NA的神经。l包括：绝大部分交感神经节后纤维3/11/202322五、传出神经系统的受体l l(一）、受体命名l l 根据递质选择性与受体结合的不同而命名。l l1、胆碱受体(acetylcholine r

8、eceptor)：能选择性与Ach相结合的受体。l l2、肾上腺素受体(adrenoceptor)：能选择性与NA、AD相结合的受体。3/11/202323l l(二二)、受体分型、受体分型l l1 1、胆碱受体、胆碱受体l l(1)M(1)M 胆碱受体胆碱受体(毒蕈碱受体，毒蕈碱受体，Muscarine Muscarine receptor,Mreceptor,M受体受体)l l用药理学方法用药理学方法,以配体对不同组织以配体对不同组织M M受体相对亲和力受体相对亲和力不同不同,将将M M受体分为五种亚型受体分为五种亚型,称为称为M M1 1、M M2 2、M M3 3、M M4 4、M M

9、5 5。而用分子生物基因技术发现。而用分子生物基因技术发现l lM M受体也有五种亚型，分别用受体也有五种亚型，分别用m m1 1、m m2 2、m m3 3、m m4 4、m m5 5命名。命名。这两种亚型这两种亚型M M受体的分布、效应基本相对应。受体的分布、效应基本相对应。l l 3/11/202324l lM M1 1：中枢皮质、海马：中枢兴奋。：中枢皮质、海马：中枢兴奋。l l 突触前膜：激动时抑制突触前膜：激动时抑制AchAch释放。释放。l l 神经节：神经节除极化。神经节：神经节除极化。l l 胃粘膜壁细胞：胃酸分泌；胃肠活动。胃粘膜壁细胞：胃酸分泌；胃肠活动。l l 瞳孔括约

10、肌、睫状肌。瞳孔括约肌、睫状肌。l lM M2 2：中枢、突触前膜：中枢、突触前膜:激动时抑制激动时抑制AchAch释放。释放。l l 心脏：窦房结、心房，房室结、心室，心脏：窦房结、心房，房室结、心室，l l 激动时抑制。激动时抑制。3/11/202325l lM M3 3:外分泌腺：汗腺、唾液腺分泌增加外分泌腺：汗腺、唾液腺分泌增加l l 胃肠平滑肌、支气管平滑肌、膀胱逼尿胃肠平滑肌、支气管平滑肌、膀胱逼尿 l l 肌兴奋收缩。肌兴奋收缩。l l 血管平滑肌扩张血管平滑肌扩张l l 中枢抑制中枢抑制l lM M4 4:外分泌腺、平滑肌、中枢神经外分泌腺、平滑肌、中枢神经l lM M5 5:

11、中枢神经中枢神经3/11/202326lM受体小结lM受体：l心脏：抑制，四负。l腺体：汗腺、唾液腺、胃腺、呼吸道腺。l 分泌增加。l眼睛：瞳孔、睫状肌收缩。l胃肠平滑肌：兴奋时收缩，蠕动增加，括约肌 l 松弛。l膀胱逼尿肌：兴奋时收缩，蠕动增加，括约肌 l 松弛。l支气管平滑肌：兴奋时收缩。3/11/202327l l(2)N 胆碱受体（烟碱受体，Nicotine receptor)l lN1(NN)受体：神经节N受体l lN2(NM)受体：骨骼肌神经肌肉接头N受体 3/11/202328l l2、肾上腺素受体l l(1)受体l l 1 1 受体：皮肤、粘膜血管，内脏血管，受体：皮肤、粘膜血

12、管，内脏血管，1 1受体激受体激动时血管收缩。动时血管收缩。l l冠状血管收缩。冠状血管收缩。l l胃肠平滑肌松弛。胃肠平滑肌松弛。3/11/202329l l 突触前膜：激动时负反馈抑制突触前膜：激动时负反馈抑制NANA的释放。的释放。l l l l l l 2 2受体受体l l l l l l 突触后膜（突触后膜（20%20%）:皮肤、粘膜血管收缩，皮肤、粘膜血管收缩，l l 胃、肠平滑肌松弛胃、肠平滑肌松弛,脂肪分解。脂肪分解。l l l l l l l l 3/11/202330l(2)受体l l 1受体：心脏，1受体激动时心脏兴奋性增加，l心收缩力加强，传导加快，心率加快，心输出量l

13、增加。3/11/202331l l 2受体：l支气管平滑肌、冠状血管、骨骼肌血管的 2受体激动时均表现为扩张。l骨骼肌收缩。糖原分解、糖异生、脂肪分解。3/11/202332l突触前膜受体：激动时促进NA释放。l中枢受体：激动时交感神经活性增加。3/11/202333l3、多巴胺受体（、多巴胺受体（DA)l(1)中枢DAl(2)外周DA：肠系膜血管、肾血管、冠状血管扩张。3/11/202334l l（三）、受体反应的分子机制（三）、受体反应的分子机制l l 递质、药物与受体结合后，如何产生物效递质、药物与受体结合后，如何产生物效应，至今了解较少。目前认为存在几种偶联方应，至今了解较少。目前认为

14、存在几种偶联方式。式。l l1 1、受体与离子通道的偶联、受体与离子通道的偶联l l N N2 2受体属于配体门控离子通道受体。受体属于配体门控离子通道受体。N N2 2受体受体是一种脂蛋白，分子量为是一种脂蛋白，分子量为2525万，由万，由4 4种种5 5个亚基个亚基组成，包括两个组成，包括两个 亚基，分子量为亚基，分子量为40,00040,000；一；一个个 亚基，分子量为亚基，分子量为50,00050,000；一个；一个 亚基，分子亚基，分子量为量为57,00057,000和一个和一个 亚基，其排列方式是：亚基，其排列方式是：。3/11/202335l l这这5 5个亚基均贯穿细胞膜，围

15、绕成圆筒状，中间形成个亚基均贯穿细胞膜，围绕成圆筒状，中间形成离子通道，在离子通道，在两个两个 亚基上各有一个亚基上各有一个AchAch结合位点，结合位点，当当AchAch与与 亚基结合后，促使门控离子通道开放，胞亚基结合后，促使门控离子通道开放，胞外外Na+Na+、Ca2+Ca2+进入胞内，产生动作电位，导致肌肉收进入胞内，产生动作电位，导致肌肉收缩。缩。3/11/202336 5个亚基各含约450个氨基酸，此5个肽链形成一个跨膜的环，在细胞内固定于细胞骨架上，每一肽链跨膜4次，N 端和C端都位于胞外部(如亚单位剖面所示)。肽链在胞外被糖基化，在胞内被磷酸化，导致受体脱敏，2个单位各有一个A

16、ch结合点，两者都结合1分子Ach后，钠离子通道开放，细胞除极兴奋。3/11/202337l l2、受体与酶的偶联l l(1)M受体与G-蛋白（鸟苷酸结合调节蛋白）偶联M受体激动后，通过G-蛋白 激活 磷脂酶C(phospha-Lipase C)增加 三磷酸肌醇(IP3)和二酰基甘油(DAG)的形成 产生 一系列的生物效应。3/11/202338l l G-G-蛋白位于细胞膜内侧，由蛋白位于细胞膜内侧，由、l l 三个亚单位组成的三聚体。三个亚单位组成的三聚体。l l 兴奋性兴奋性G-G-蛋白蛋白(Gs)(Gs)：激活腺苷酸环化酶：激活腺苷酸环化酶(AC)(AC)，l l 使使cAMPcAMP

17、增加。增加。l l G-G-蛋白蛋白l l 抑制性抑制性G-G-蛋白蛋白(Gi)(Gi)：抑制：抑制AC,AC,使使cAMPcAMP减少。减少。l l l l M M受体激动时，抑制受体激动时，抑制ACAC，激活，激活K K+通道而抑制通道而抑制CaCa2+2+通道产生效通道产生效l l 应应。l l 3/11/202339l l(2)(2)1 1受体与兴奋性受体与兴奋性G-G-蛋白蛋白(Gs)(Gs)偶联偶联 1 1受体，通过受体，通过GsGs激活磷脂酶激活磷脂酶C C，增加第二信使，增加第二信使IPIP3 3和和DGADGA的形成，的形成，而产生作用。而产生作用。l l(3)(3)2 2受

18、体与抑制性受体与抑制性G-G-蛋白蛋白(Gi)(Gi)偶联偶联 2 2受体，通受体，通过过GiGi抑制腺苷酸环化酶，使抑制腺苷酸环化酶，使cAMPcAMP减少而产生作用。减少而产生作用。3/11/202340l l(4)2受体与(Gs)偶联2受体，通过Gs激活激活腺苷酸环化酶，使cAMP增加，而产生作用。3/11/202341l 细胞间的信息传递有许多信息分子参与。细胞外的信息分细胞间的信息传递有许多信息分子参与。细胞外的信息分子，将信息从某一细胞传递至另一细胞，即为第一信使，包子，将信息从某一细胞传递至另一细胞，即为第一信使，包括神经递质、激素、细胞因子等；细胞内的信息分子，即为括神经递质、

19、激素、细胞因子等；细胞内的信息分子，即为第二信使，包括第二信使，包括cAMPcAMP、IPIP3 3、CaCa2+2+、DGDG等，则承担将细胞接受等，则承担将细胞接受的外来信息转导至细胞内，最终引起相应的生物效应，其信的外来信息转导至细胞内，最终引起相应的生物效应，其信息传递过程一般为：息传递过程一般为：l第一信使第一信使 受体受体 第二信使第二信使 效应蛋白质效应蛋白质l l 生物效应生物效应l 3/11/202342六、传出神经系统的生理功能l 去甲肾上腺素能神经兴奋 胆碱能神经兴奋心脏：兴奋 抑制血管：收缩 扩张胃肠平滑肌：舒张 收缩支气管平滑肌：舒张 收缩膀胱逼尿肌：舒张 收缩瞳孔：

20、散大 缩小唾液：稠 稀汗腺：手心脚心分泌 全身分泌骨骼肌：收缩(2受体)收缩3/11/202343七、传出神经系统药物的基本作用及分类l（一）基本作用l1.直接作用于受体：药物直接与胆碱受体或肾上腺素受体结合，产生的效应与神经末梢释放递质的效应相似，称为激动药。药物与受体结合后不产生或较少产生拟似递质的作用，并妨碍递质与受体结合，从而 产生递质相反的作用，称为阻断药或拮抗药。3/11/202344l2.影响递质l(1)影响递质释放l促进递质释放如麻黄素，间羟胺等。l抑制递质释放如可乐定，碳酸锂等。l(2)影响递质转运和贮存如利舍平，去甲丙咪嗪等。l(3)影响递质的转化如AchE抑制药：新斯的明

21、，l有机磷酸酯类等。3/11/202345l(二）、分类l拟似药 拮抗药l1、胆碱受体激动药 1、胆碱受体阻断药l(1)M,N受体激动药:卡巴胆碱 (1)M受体阻断药l(2)M受体激动药:毛果芸香碱 非选性M受体阻断药:阿托品l(3)N受体激动药:烟碱 M1受体阻断药:哌仑西平l2、抗AchE药:新斯的明 M2受体阻断药:拉碘胺l3、肾上腺受体激动药 M3受体阻断药:l(1)受体激动药 hexahydrosiladifenidoll 1 2 受体激动药:去甲肾上腺素 2、AchE复活药:解磷定l 1受体激动药:去氧肾上腺素 3、肾上腺受体阻断药 l 3/11/202346l 2 受体激动药:可

22、乐定 (1)受体阻断药 l(2)、受体激动药:肾上腺素 1 2 受体阻断药:酚妥拉l(3)受体激动药明 1 受体阻断药:哌唑嗪l 1受体激动药:多巴酚丁胺 2 受体阻断药:育亨宾l 1、2受体激动药:异丙肾上腺素(2)受体阻断药l 2 受体激动药:沙丁胺醇 1、2受体阻断药:普萘洛尔l 1 受体阻断药：阿替洛尔l 2 受体阻断药:布他沙明l (3)1、2、1、2受体阻 断药:拉贝洛l l l 3/11/202347谢谢观看/欢迎下载BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES.BY FAITH I BY FAITH