新药设计与开发-PowerPoint演示文稿41746.pptx

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1、 新药设计与开发新药设计与开发 新药设计与开发的学习要点新药设计与开发的学习要点 1.基本概念基本概念 非特异性结构药物、特异性结构药物，生物靶点及种类，非特异性结构药物、特异性结构药物，生物靶点及种类，药物的选择性和特异性，动力学时相、药效学时相；药物的选择性和特异性，动力学时相、药效学时相；先导化合物，。先导化合物，。2.基础知识（结合基础知识（结合实例学习）实例学习）（1）影响药效的两个基本因素（）影响药效的两个基本因素（406页）页）（2）构效关系（构效关系（药物的化学结构与活性的关系药物的化学结构与活性的关系）药物理化性质对药效的影响（溶解度、药物理化性质对药效的影响（溶解度、P值、

2、解离度），值、解离度），药物立体结构对药效的影响。（几何异构、光学异构）药物立体结构对药效的影响。（几何异构、光学异构）（3）药物与受体相互作用的几种化学键：）药物与受体相互作用的几种化学键：氢键、氢键、共价键、离子键。共价键、离子键。（4）发现先导化合物的）发现先导化合物的途径途径（414页）页）概概 述述 一.药物化学的根本任务药物化学的根本任务发现发现和和设计新药设计新药。药物的发现、研究与发展的历史，经历了由粗到精、由经验性的试验到科学的合理设计的三个阶段：（一）发现阶段（一）发现阶段（19世纪末世纪末20世纪世纪30年代）年代）阶段特征阶段特征从动物、植物体内分离、纯制和测定许多从动

3、物、植物体内分离、纯制和测定许多 天然活性产物，直接被用作药物等等。天然活性产物，直接被用作药物等等。如：如：吗吗 啡（啡（1804年）、奎年）、奎 宁（宁（1820年）、年）、可卡因（可卡因（1860年）、利血平（年）、利血平（1918年）年）（二）发展阶段（二）发展阶段（20世纪世纪3060年代）年代）阶段特征阶段特征药物发现的黄金时期药物发现的黄金时期 如：磺胺药、抗生素、氮芥类抗肿瘤药、抗精神病药、如：磺胺药、抗生素、氮芥类抗肿瘤药、抗精神病药、吲哚类非甾体抗炎药、受体激动剂和拮抗剂、吲哚类非甾体抗炎药、受体激动剂和拮抗剂、内源性生物活性物质的分出甾体激素结晶等内源性生物活性物质的分出

4、甾体激素结晶等。（三）设计阶段（三）设计阶段（20世纪世纪7090年代）年代）药化研究药化研究 显著特点显著特点多学科性、综合性多学科性、综合性。新理论、新技术以及相关学科的交叉渗透，新理论、新技术以及相关学科的交叉渗透，促进了药物化学的促进了药物化学的 发展（如：靶药）。发展（如：靶药）。重大发展有：重大发展有：氟喹诺酮的研究氟喹诺酮的研究（合成抗菌药重要里程碑），（合成抗菌药重要里程碑），DNA拓扑异构酶抑制剂拓扑异构酶抑制剂、新生血管抑制剂新生血管抑制剂，基因药基因药等。等。继续寻找内源性活性物质，发现了许多继续寻找内源性活性物质，发现了许多活性活性 多肽多肽 和和细胞因子细胞因子，如：

5、、内皮舒张因子，如：、内皮舒张因子（EDRF）心房肽（心房肽（ANF）药物设计的目的药物设计的目的寻找高效低毒、结构新颖的新化学实体寻找高效低毒、结构新颖的新化学实体。从而减少了盲目性、降低了消耗、缩短了周期。从而减少了盲目性、降低了消耗、缩短了周期。例如：链霉素的（例如：链霉素的（Pc）经验性随机筛选，氟尿嘧啶的设计）经验性随机筛选，氟尿嘧啶的设计。新药发现过程是一艰巨、复杂、周期长、风险大的过新药发现过程是一艰巨、复杂、周期长、风险大的过程。程。据国际上统计，一个全新药物从研发到上市，平均需据国际上统计，一个全新药物从研发到上市，平均需要花费要花费1012年时间，耗资年时间，耗资35亿美元

6、，并且这一费用正以亿美元，并且这一费用正以每年每年20%的速度递增。因此，如何的速度递增。因此，如何提高研发速度。降低投提高研发速度。降低投入费用，缩短开发周期入费用，缩短开发周期以为学术界和企业界最为关注的问以为学术界和企业界最为关注的问题。题。焦点问题焦点问题研发新药：研发新药：提高速度，提高速度，降低成本，降低成本，缩短周期。缩短周期。二二.药物的构效关系、药物作用方式 构效关系（构效关系（SAR）药物的化学结构与活性的关系药物的化学结构与活性的关系 药物从给药到产生药效的过程可分为药物从给药到产生药效的过程可分为 药剂相、药物动力相和药效相三个阶段，药剂相、药物动力相和药效相三个阶段，

7、药物的结构对每一相都产生重要影响，药物的结构对每一相都产生重要影响，1.1.非特异性结构药物非特异性结构药物 其药理作用主要受药物理化性质的影响其药理作用主要受药物理化性质的影响，与化学结构关系较小。，与化学结构关系较小。一般认为是通过物理化学过程起作用，稍改变其结构化学结构，一般认为是通过物理化学过程起作用，稍改变其结构化学结构，对药理作用的影响不明显。对药理作用的影响不明显。(404页页)例如：例如：全麻药。全麻药。根据药物的作用方式将药物分成下列两种类型根据药物的作用方式将药物分成下列两种类型 2.2.特异性结构药物特异性结构药物（多数药物）（多数药物）其药理作用依赖于药物特异的化学结构

8、及特异的空间结构。其药理作用依赖于药物特异的化学结构及特异的空间结构。通常需与机体内三维结构的受体通常需与机体内三维结构的受体 契合而契合而 产生药理效应。产生药理效应。化学结构稍加改变，就会直接影响其药物活性（如：电子分布、化学结构稍加改变，就会直接影响其药物活性（如：电子分布、分子构型构象等起着决定性的作用）。分子构型构象等起着决定性的作用）。例如：例如：甾体激素、镇痛药等。甾体激素、镇痛药等。药物结构药物结构 决定决定 物理性质物理性质 结构类型结构类型 化学性质化学性质 立体结构立体结构 影响影响 决定决定 非特异性结构药物非特异性结构药物 特异性结构药物特异性结构药物 生物活性生物活

9、性 三.药药 物物 设设 计计 目目 的的：提高寻找新药的合理性，减少盲目性，提高寻找新药的合理性，减少盲目性，加快新药研究的步伐。加快新药研究的步伐。研究内容研究内容：（1）开拓性研究）开拓性研究 改进现有的药物或有效化合物。改进现有的药物或有效化合物。（2）探索性研究）探索性研究 寻找新的先导化合物或设计寻找新的先导化合物或设计 新的分子结构。新的分子结构。构效关系的研究是药物设计的基础构效关系的研究是药物设计的基础。本节本节重点重点讨论药物结构对药效的影响。讨论药物结构对药效的影响。化学结构与药效关系化学结构与药效关系（一）（一）药物产生药效的决定性因素药物产生药效的决定性因素 1.首先

10、必须以一定的浓度（有效浓度）到达作用部位首先必须以一定的浓度（有效浓度）到达作用部位。2.与作用部位的受体发生作用与作用部位的受体发生作用。（407410页）页）这两个因素都与药物的化学结构关系密切，这两个因素都与药物的化学结构关系密切，是构效关系研究的重要内容。是构效关系研究的重要内容。有的药物体外试验具有强烈活性（符合受体要求），但有的药物体外试验具有强烈活性（符合受体要求），但体内几乎无效，说明其结构并不一定具有体内几乎无效，说明其结构并不一定具有转运过程转运过程 所要求的最合适的理化参数，无法接近作用部位，故所要求的最合适的理化参数，无法接近作用部位，故 体内几乎无效体内几乎无效(药效

11、与理化性质有关药效与理化性质有关)。有的药物虽易转运到达作用部位，但有的药物虽易转运到达作用部位，但与受体嵌和与受体嵌和不良不良,同样疗效不佳同样疗效不佳(与结构类型、立体结构关系密切与结构类型、立体结构关系密切)。50左右%无效原因(二）理化性质对药效的影响二）理化性质对药效的影响 口服口服给药时，药物由胃肠道吸收，给药时，药物由胃肠道吸收，进入血液进入血液。药物在。药物在运运转转过程中，必须过程中，必须透过各种生物膜透过各种生物膜（如：人与细菌的细胞膜）（如：人与细菌的细胞膜），才能到达作用部位或受体部位。，才能到达作用部位或受体部位。药物的药代动力学（吸收、转运、分布、代谢、排泄）药物的

12、药代动力学（吸收、转运、分布、代谢、排泄）会对药物在受体部位的浓度产生直接影响，而会对药物在受体部位的浓度产生直接影响，而药代动力学药代动力学性质是由药物的理化性质决定的。性质是由药物的理化性质决定的。药物在作用部位达到药物在作用部位达到有效浓度有效浓度，是药物与受体结合的基是药物与受体结合的基本条件。本条件。以上的一系列过程均与药物的理化性质有关。以上的一系列过程均与药物的理化性质有关。药物结构决定药物的理化性质，理化性质影响药物的药物结构决定药物的理化性质，理化性质影响药物的有效浓度，从而影响活性（如：青霉素）。有效浓度，从而影响活性（如：青霉素）。此外还与药物的稳定性、毒副作用关系也很密

13、切。此外还与药物的稳定性、毒副作用关系也很密切。理化性质中，对药效影响较大的主要是理化性质中，对药效影响较大的主要是 溶解度溶解度、分配系数分配系数、解离度解离度。1.溶解度、脂水分配系数对药效的影响溶解度、脂水分配系数对药效的影响 药药 物物 一定一定 水溶性水溶性 一定一定 水溶性水溶性 （亲水性）（亲水性）（亲脂性）（亲脂性）扩散转运扩散转运 通过脂质生物膜通过脂质生物膜 血液血液或体液或体液 进入进入细胞细胞内内 （至作用部位）（至作用部位）适宜、合适的适宜、合适的P（脂水分配系数）（脂水分配系数）必须具有必须具有 药物在体内转运、扩散进入血液循环，达到有效浓度，药物在体内转运、扩散进

14、入血液循环，达到有效浓度，需要一定的水溶性（亲水性）。需要一定的水溶性（亲水性）。通过各种脂性细胞膜与作用部位（受体、通过各种脂性细胞膜与作用部位（受体、DN、酶）、酶）结合生效，又需要有一定的脂溶性（亲脂性）。结合生效，又需要有一定的脂溶性（亲脂性）。所以：所以：药物必须药物必须既具有一定的水溶性既具有一定的水溶性又具有一定的只溶性又具有一定的只溶性才能产生药效，否则无效才能产生药效，否则无效。口服药物口服药物强亲水性或强亲脂性都将显著降低药效或无效强亲水性或强亲脂性都将显著降低药效或无效。例如例如：抗疟药抗疟药 血液循环血液循环 需脂溶性需脂溶性 红细胞膜、红细胞膜、疟原虫膜疟原虫膜 疟原

15、虫疟原虫DNA 生长、繁殖生长、繁殖 抗疟药效抗疟药效进入进入穿过穿过作用作用干扰干扰产生产生需水溶性需水溶性 例如例如：巴比妥类药物巴比妥类药物 名称名称 结构结构 离子型离子型 分子型分子型 巴比妥酸巴比妥酸 99.9%（无效）（无效）三乙基苯三乙基苯 基巴比妥基巴比妥 100%（无效）（无效）苯巴比妥苯巴比妥 50%50%（离子型）（离子型）（分子型）（分子型）有效有效例如：例如：抗精神失常药抗精神失常药 药药 名名 R 脂溶性脂溶性 药药 效效 异丙嗪异丙嗪 H 镇镇 静静 氯丙嗪氯丙嗪 C l 抗精神失常抗精神失常 三氟丙嗪三氟丙嗪 CF3 强效抗精神失常强效抗精神失常 改变药物的结

16、构改变药物的结构（先导化合物的优化）（先导化合物的优化），可改变其可改变其脂溶性（易透过血脑屏障达有效浓度）脂溶性（易透过血脑屏障达有效浓度），从而从而改变了药物的作用改变了药物的作用，或，或 影响了药效的强弱影响了药效的强弱。RR（副作用）（副作用）418页页 分子的结构取代基分子的结构取代基对对脂水分配系数脂水分配系数P 影响影响：基基 团团 P 值值 引入引入：羟基羟基 5150倍倍 脂氨基脂氨基 2100倍倍 卤素原子卤素原子 420倍倍 甲基甲基 24倍倍 羧基成甲酯羧基成甲酯 24倍倍 2.解离度对药物的影响解离度对药物的影响 有机药物多为有机药物多为弱酸弱酸或或弱碱弱碱，在，在体

17、液中部分解离体液中部分解离，以离子型和分子型混存于体液中且存在动态平衡。以离子型和分子型混存于体液中且存在动态平衡。药物以脂溶性的药物以脂溶性的分子通过生物膜，分子通过生物膜，在膜内解离成离子，以在膜内解离成离子，以离子型起作用。离子型起作用。（1）穿过生物膜需要脂溶性的分子型。穿过生物膜需要脂溶性的分子型。（2）与受体结合、相互作用需要离子型。与受体结合、相互作用需要离子型。（3）吸收、分布和保持有效浓度，需混合型。吸收、分布和保持有效浓度，需混合型。例如例如：磺胺药的解离常数与制菌强度有关磺胺药的解离常数与制菌强度有关（1）解离常数在）解离常数在6.57.2之间，抗菌活性最强。之间，抗菌活

18、性最强。（2）抗菌活性最强具有适宜的分子、离子比。）抗菌活性最强具有适宜的分子、离子比。事实上，许多较好的磺胺药（事实上，许多较好的磺胺药（SD、SMZ等）的等）的 解离常数均在解离常数均在67.4之间。之间。磺胺药物的制菌作用是离子和分子的总效应。磺胺药物的制菌作用是离子和分子的总效应。例如：例如：巴比妥类药物巴比妥类药物 药药 名名 解离常数解离常数 分子型分子型%药效药效 无取代类无取代类 巴比妥酸巴比妥酸 4.12 0.052 无效无效单取代类单取代类 5-苯基巴比妥苯基巴比妥 3.75 0.022 无效无效 乙基巴比妥乙基巴比妥 7.0 50.00 +苯巴比妥苯巴比妥 7.4 50+

19、丙烯巴比妥丙烯巴比妥 7.7 66.6 1 +异戊巴比妥异戊巴比妥 7.9 75.97 +戊巴比妥戊巴比妥 8.0 79.92 +己琐巴比妥己琐巴比妥 8.4 90.00 +1，3，5-三乙基三乙基 -5-苯基巴比妥苯基巴比妥 0.0 100.00 无效无效5，5-双双取代类取代类五取代类五取代类 A 型型 试试 题题 例题例题1、甾体药物按结构特点可分为甾体药物按结构特点可分为 A 雌甾烷类、雌甾烷类、雄甾烷类、孕甾烷类雄甾烷类、孕甾烷类 B 雌甾烷类、谷甾烷类、雄甾烷类、雌甾烷类、谷甾烷类、雄甾烷类、C 谷甾烷类、雄甾烷类、孕甾烷类谷甾烷类、雄甾烷类、孕甾烷类 D 胆甾烷类雌甾烷类、孕甾烷

20、类胆甾烷类雌甾烷类、孕甾烷类 E 谷甾烷类、胆甾烷类雄甾烷类谷甾烷类、胆甾烷类雄甾烷类 AA.B 型型 试试 题题 1-4 A.黄体酮黄体酮 B.甲睾酮甲睾酮 C.雌二醇雌二醇 D.苯丙酸诺龙苯丙酸诺龙 E.甲地孕酮甲地孕酮 1.用于治疗雄激素缺乏症的甾体激素用于治疗雄激素缺乏症的甾体激素 2.用于恶性肿瘤手术前后或骨折后不愈合用于恶性肿瘤手术前后或骨折后不愈合 3.临床以注射剂应用的孕激素临床以注射剂应用的孕激素 4.与雌激素配伍为避孕药的孕激素与雌激素配伍为避孕药的孕激素 5-8 A.丙酸睾酮丙酸睾酮.B 苯丙酸诺龙苯丙酸诺龙 C 炔诺酮炔诺酮.D 氢化可的松氢化可的松 E.地塞米松地塞米

21、松 5.有有9-氟取代的孕甾烷类化合物氟取代的孕甾烷类化合物 6.雄甾烷类化合物雄甾烷类化合物 7.由雄激素结构改造获得，具有孕激素作用由雄激素结构改造获得，具有孕激素作用 8.19-去甲去甲-17-孕甾烷类化合物孕甾烷类化合物B.D.A.E.E.AC.C X型试题 米非司彤结构中具有哪些基团米非司彤结构中具有哪些基团 A.11-（4-二甲氨基苯基）B.9（10）双键 C.17-丙炔基 D.1（2）双键 E.17-羟基 ABCE谢谢观看/欢迎下载BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES.BY FAITH I BY FAITH