新药研究中工艺技术有关问题[1](1)42099.pptx

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1、中药研究中有关工艺技术的部分问题北京中医药大学中药学院倪健2003年新药注册情况n n上半年上半年1616月注月注册申报数量较册申报数量较少少,不到全年申不到全年申报数量的报数量的1/31/3n n7 7月以后月以后,数量数量明显上升明显上升,其中其中8 8月和月和1212月申报月申报数量均超过千数量均超过千件件.2003注册药品中各种剂型数量对比n n1-1-注射剂注射剂(包括粉针包括粉针)n n2-2-片剂片剂n n3-3-颗粒颗粒/冲剂冲剂n n4-4-胶囊胶囊(软、硬、肠溶）软、硬、肠溶）n n5-5-丸剂丸剂n n6-6-膏剂（软、硬、巴布、膏剂（软、硬、巴布、凝胶）凝胶）n n7-

2、7-原料（包括其制剂）原料（包括其制剂）药品注册管理办法中涉及药品知识产权的规定药品注册管理办法中涉及药品知识产权的规定1 1n n实施条例第34条：n nSDASDA根据保护公众健康的要求，可以对药品生根据保护公众健康的要求，可以对药品生产企业生产的新药品设立不超过产企业生产的新药品设立不超过5 5年的检测期；年的检测期；在检测期内，不得批准其他企业生产和进口。在检测期内，不得批准其他企业生产和进口。n n目的：新药的安全性继续进行检测，保护公众健康目的：新药的安全性继续进行检测，保护公众健康n n对象：国内生产企业的新药对象：国内生产企业的新药n n时限：时限：5 5年年n n特权：无其他

3、企业生产或进口；药检局不受理同品种特权：无其他企业生产或进口；药检局不受理同品种的新药申请，并将已收到的退回。的新药申请，并将已收到的退回。药品注册管理办法中涉及药品知识产权的规定药品注册管理办法中涉及药品知识产权的规定2 2n n申请人责任：申请人责任：申请人责任：申请人责任：考察工艺、质量、稳定性、疗效考察工艺、质量、稳定性、疗效及不良反应等，每年报所在省级药检局；批准及不良反应等，每年报所在省级药检局；批准之日之日2 2年内投入生产。年内投入生产。n n特例：特例：n n1 1、其他企业同品种已获临床批准、其他企业同品种已获临床批准-继续研究继续研究申报，批准生产后一并检测；申请人也可撤

4、回申报，批准生产后一并检测；申请人也可撤回按已有国家标准的药品注册申请。按已有国家标准的药品注册申请。n n2 2、未获临床批准、未获临床批准-退回；检测期满后申请人退回；检测期满后申请人可按已有国家标准的药品注册申请。可按已有国家标准的药品注册申请。药品注册管理办法中涉及药品知识产权的规定药品注册管理办法中涉及药品知识产权的规定3 3n n1 1 1 1、资料：、资料：、资料：、资料：n n药物、处方、工艺等在中国的专利及其权属状药物、处方、工艺等在中国的专利及其权属状态说明；对他人专利不构成侵权的保证书，承态说明；对他人专利不构成侵权的保证书，承诺后果自负。诺后果自负。n n2 2 2 2

5、、发生纠纷：、发生纠纷：、发生纠纷：、发生纠纷：n n当事人自行协调；通过司法机关解决当事人自行协调；通过司法机关解决。n n3 3 3 3、已获中国专利的药品：、已获中国专利的药品：、已获中国专利的药品：、已获中国专利的药品：n n专利满专利满2 2年内可提出申请；年内可提出申请；SDASDA在专利期满后在专利期满后批准生产或进口。批准生产或进口。药品注册管理办法中涉及药品知识产权的规定药品注册管理办法中涉及药品知识产权的规定4 4n n药品申报中未披露或其他实验数据的保护：药品申报中未披露或其他实验数据的保护：n n对象：对象：含有新型化学成分含有新型化学成分n n特权：特权：6 6年内，

6、未经原申请人许可，不得使用。年内，未经原申请人许可，不得使用。任何人不得进行不正当的商业利用。任何人不得进行不正当的商业利用。n n特例：特例：n n1 1、申请人承诺所有实验数据为自行获得，并、申请人承诺所有实验数据为自行获得，并保证其真实性。保证其真实性。n n2 2、SDASDA可披露：公众利益需要；已采取措施可披露：公众利益需要；已采取措施确保该类数据不会被不正当地进行商业利用。确保该类数据不会被不正当地进行商业利用。新新新新 药药药药 临临临临 床床床床 研研研研 究究究究 的的的的 申申申申 报报报报 程程程程 序序序序申请人提出申请省级药监局5天内开始组织并在30日内完成现场考核

7、、抽取样品国家药监局受理药检所检验样品、复核标准60日通知申请人对药物的研制情况、条件进行审查、申报资料形式审查药审中心技术审评申请人4个月内一次性补充资料药审中心对补充材料审评国家药监局审批不批准或退审批准进行临床研究申请人提供临床单位、实施方案实施临床新新药药生生产产的的申申报报程程序序申请人中检所报送制备标准物质的原料及资料报临床研究及其他变更和补充的资料省级药监局形式审查、现场考核、抽取样品药监局受理5天药检所检验样品30天药审中心审评120天/100天申请人4个月一次性补充资料药审中心对补充资料审评40/25天国家药监局审批不批准或退审批准生产中药注册分类n n1 1、未在国内上市销

8、售的从中药、天然药物中提取的有效成份及其、未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效成份及其制剂制剂制剂制剂.n n2 2、未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的、未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂制剂制剂制剂。44、未在国内上市销售的中药材新的药用部位制成的、未在国内上市销售的中药材新的药用部位制成的制剂制剂制剂制剂。n n5 5、未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的、未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂制剂制剂制剂。n n6 6、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方、未在国内上市销售的由中药

9、、天然药物制成的复方制剂制剂制剂制剂。包括：包括：包括：包括：（1 1）传统中药复方）传统中药复方）传统中药复方）传统中药复方制剂制剂制剂制剂；（2 2）现代中药复方）现代中药复方）现代中药复方）现代中药复方制剂制剂制剂制剂；（3 3）天然药物复方）天然药物复方）天然药物复方）天然药物复方制剂制剂制剂制剂。n n7 7、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂注射剂注射剂注射剂。n n8 8、改变国内已上市销售药品给药途径的、改变国内已上市销售药品给药途径的制剂制剂制剂制剂。包括：包括：包括：包括：（1 1）不同给药途径之间相互改变的）不同给药途

10、径之间相互改变的）不同给药途径之间相互改变的）不同给药途径之间相互改变的制剂制剂制剂制剂；（2 2）局部给药改为全身给药的）局部给药改为全身给药的）局部给药改为全身给药的）局部给药改为全身给药的制剂制剂制剂制剂。n n9 9、改变国内已上市销售药品剂型的、改变国内已上市销售药品剂型的制剂制剂制剂制剂。n n1010、改变国内已上市销售药品工艺的、改变国内已上市销售药品工艺的制剂制剂制剂制剂。包括：包括：包括：包括：（1 1）工艺有质的改变的）工艺有质的改变的）工艺有质的改变的）工艺有质的改变的制剂制剂制剂制剂；（2 2）工艺无质的改变的）工艺无质的改变的）工艺无质的改变的）工艺无质的改变的制剂

11、制剂制剂制剂。n n1111、已有国家标准的中成药和天然药物、已有国家标准的中成药和天然药物制剂制剂制剂制剂。工艺申报资料内容n n处方n n制法n n工艺流程n n工艺研究：剂型选择、药材鉴定与前处理、提取工艺研究、成型工艺研究n n中试研究n n参考文献中药前处理及提取技术中药前处理及提取技术1n n1 1粉粉碎碎技技术术：单单独独粉粉碎碎；混混合合粉粉碎碎；干干法法粉粉碎碎；湿湿法法粉粉碎碎；低低温温粉粉碎碎：中中心心粒粒径径可可达达150150200200目目（7575mm以以下下），粉粉碎碎时时温度不升高；球磨粉碎温度不升高；球磨粉碎-无尘粉碎无尘粉碎n n2 2提提提提取取取取方方

12、方方法法法法：煎煎煎煎煮煮煮煮法法法法-浸浸浸浸渍渍渍渍法法法法-渗渗渗渗漉漉漉漉法法法法-回回回回流流流流提提提提取取取取法法法法-水水水水蒸蒸蒸蒸气蒸馏法气蒸馏法气蒸馏法气蒸馏法n n*超超超超声声声声提提提提取取取取法法法法：增增大大物物质质分分子子运运动动频频率率和和速速度度，增增加加溶溶剂剂穿穿透透力，提高药物溶出速度和缩短提取时间。温度升高慢。力，提高药物溶出速度和缩短提取时间。温度升高慢。n n*酶酶酶酶法法法法：酶酶是是以以蛋蛋白白质质形形式式存存在在的的生生物物催催化化剂剂，能能够够促促进进活活体体细细胞胞内内的的各各种种化化学学反反应应（生生物物催催化化剂剂、来来源源于于自

13、自然然界界的的蛋蛋白白质质）。功功能能：化化学学催催化化剂剂-具具有有：专专一一性性、可可降降解解性性、高高效性、反应条件温和、减少化学品的使用及残留效性、反应条件温和、减少化学品的使用及残留n n*超超超超临临临临界界界界流流流流体体体体萃萃萃萃取取取取法法法法：我我国国8080年年代代最最早早用用于于菜菜子子油油萃萃取取。9090年年代代用用于于中中药药提提取取。常常用用操操作作范范围围：压压力力8 83030MpaMpa。温度温度35358080。中药前处理及提取技术中药前处理及提取技术2n n*动态温浸提取法动态温浸提取法动态温浸提取法动态温浸提取法：n n*旋旋旋旋流流流流提提提提取

14、取取取法法法法：采采用用组组织织搅搅拌拌机机，搅搅拌拌速速度度80008000r/minr/min。n n*加压逆流提取法加压逆流提取法加压逆流提取法加压逆流提取法 n n*微波萃取法微波萃取法微波萃取法微波萃取法3分离纯化技术n n沉沉降降分分离离法法：滤滤过过分分离离法法；离离心心分分离离法法。常见的有水提醇沉法、醇提水沉法、酸碱法、盐析法、离子交换法、结晶法n n超超滤滤：常用超率膜材料有-醋酸纤维素、聚砜、聚丙烯腈等。n n*高速离心法高速离心法n n絮凝絮凝n n大孔树脂大孔树脂4浓缩干燥技术n n减减压压蒸蒸馏馏（浓浓缩缩）-薄薄膜膜蒸蒸发发-远远红红外外干干燥燥-沸腾干燥沸腾干燥

15、沸腾干燥沸腾干燥-喷雾干燥喷雾干燥喷雾干燥喷雾干燥-冷冻干燥冷冻干燥冷冻干燥冷冻干燥n n流流态态技技术术-喷喷射射技技术术-惰惰性性载载体体技技术术 旋旋转转闪闪蒸蒸干干燥燥机机、热热喷喷射射气气流流干干燥燥机机、惰惰性性载载体干燥机均适于热敏性物料及膏状物料体干燥机均适于热敏性物料及膏状物料n n红外线干燥法；微波干燥法；吸湿干燥法。红外线干燥法；微波干燥法；吸湿干燥法。剂型因素对药效的影响1n n剂型因素：n n狭义的剂型概念n n广义的剂型概念-药物理化性质（粒径、晶型、溶解度、稳定性、配伍变化等）；辅料性质与用量；制剂工艺过程（设备、环境、操作、条件、储存等）剂型因素对药效的影响2n

16、 n1.剂型决定着给药途径和方法，直接影响药物吸收速度和程度。n n2.不同给药途径药物吸收的快慢顺序一般为：静脉注射吸入给药肌内注射皮下注射直肠或舌下给药口服液体药剂口服固体药剂皮肤给药。n n3.工艺及辅料药物剂型的吸收步骤药物剂型的吸收步骤中药成型技术中药成型技术n n1制粒技术制粒技术：n n湿法制粒-干法制粒（挤出制粒；流化床制粒技术；快速搅拌制粒技术；干法制粒技术）n n2包衣技术包衣技术：药物衣；糖衣；薄膜衣；半薄膜衣；肠溶衣n n3固体分散技术固体分散技术：熔融法；溶剂法；熔融-溶剂法；表面分散法（中药滴丸）n n4包合技术包合技术：n n5微型包囊技术微型包囊技术n n6灭菌技术灭菌技术n n7.其他各个剂型的制备方法谢谢观看/欢迎下载BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES.BY FAITH I BY FAITH