常见抗肿瘤药物分类及主要不良反应对策.pptx

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1、会计学1常见抗肿瘤药物分类及主要不良反应对策常见抗肿瘤药物分类及主要不良反应对策概述概述n n恶性肿瘤：一种严重威胁人类健康的常见病和多发病。细胞异常增殖引起。n n因恶性肿瘤引起的死亡率，居所有疾病死亡率的第二。n n 手术治疗n n目前治疗方法 放射治疗 单一化疗n n 药物治疗（主要）联合化疗n n 综合化疗第1页/共98页一、肿瘤化疗的历史一、肿瘤化疗的历史n n殷墟甲骨文-瘤n n古埃及：砷化物油膏治疗皮肤癌n n1865年Lissauer亚砷酸溶液治疗慢性白血病n n1939年激素用于乳腺癌、前列腺癌的治疗n n1942年“巴里灾难”，氮芥成功治疗淋巴肉瘤n n -开创了恶性肿瘤近

2、代化疗的时代第2页/共98页目录目录n n一：常见抗肿瘤药物分类常见抗肿瘤药物分类n n二：抗肿瘤药物的常见不良反应二：抗肿瘤药物的常见不良反应 及对策及对策第3页/共98页化疗药物分类化疗药物分类按作用靶点分：按作用靶点分：n n以以DNADNA为作用靶点：烷化剂，抗代谢物等为作用靶点：烷化剂，抗代谢物等n n 直接作用于直接作用于DNA DNA n n 干扰干扰DNADNA和核酸合成和核酸合成n n以有丝分裂过程为靶点：天然活性成分等以有丝分裂过程为靶点：天然活性成分等按作用机制和来源分按作用机制和来源分n n生物烷化剂生物烷化剂 n n抗代谢物抗代谢物n n抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素n n

3、抗肿瘤植物药抗肿瘤植物药 来源来源n n抗肿瘤金属化合物抗肿瘤金属化合物机制第4页/共98页第一节第一节第一节第一节 生物烷化剂（生物烷化剂（生物烷化剂（生物烷化剂（bioalkylating agentsbioalkylating agents）n n也称烷化剂，抗肿瘤药中使用最早的一类。也称烷化剂，抗肿瘤药中使用最早的一类。作用机理：作用机理：n n在体内形成缺电子活泼中间体，及其它有活泼亲电在体内形成缺电子活泼中间体，及其它有活泼亲电基团的化合物，与生物大分子（基团的化合物，与生物大分子（DNADNA，RNARNA或酶）或酶）中含有丰富电子的基团，亲电共价结合，使大分子中含有丰富电子的基

4、团，亲电共价结合，使大分子失活，阻碍其正常生理功能。失活，阻碍其正常生理功能。缺点：缺点：n n烷化剂属细胞毒作用，故而对其它增生较快的正常烷化剂属细胞毒作用，故而对其它增生较快的正常细胞也产生抑制，产生严重的副反应。细胞也产生抑制，产生严重的副反应。n n易产生耐药性易产生耐药性第5页/共98页烷化剂的分类烷化剂的分类目前该类药物，按化学结构分n n氮芥类n n乙撑亚胺类n n亚硝基脲类n n甲磺酸酯及多元醇类n n金属铂类配合物第6页/共98页一、氮芥类一、氮芥类1.1.盐酸氮芥盐酸氮芥*N-N-甲基甲基-N-(2-N-(2-氯乙基氯乙基)-2-)-2-氯乙胺，盐酸盐氯乙胺，盐酸盐性质：对

5、皮肤、粘膜有腐蚀性（只能静脉注性质：对皮肤、粘膜有腐蚀性（只能静脉注射，并防止外漏）射，并防止外漏）pH7pH7发生水解，失活，故制成盐酸盐，发生水解，失活，故制成盐酸盐，使使pHpH在在3.05.03.05.0临床应用：主要治疗淋巴肉瘤和何杰金氏病临床应用：主要治疗淋巴肉瘤和何杰金氏病缺点：抗瘤谱窄，毒性大，不能口服，选择缺点：抗瘤谱窄，毒性大，不能口服，选择性差。性差。第7页/共98页一、氮芥类一、氮芥类一、氮芥类一、氮芥类对其进行结构改造：通过减少氮原子上的电子云密度以降低其反应性，达到降低毒性的作用，但同时也降低了抗肿瘤活性。第8页/共98页一、氮芥类一、氮芥类2.氧氮芥氮原子上引入一

6、个氧（吸电子），使N上电子云密度减少 形成乙撑亚胺离子的可能性降低，所以烷基化能力降低，毒性及活性第9页/共98页一、氮芥类一、氮芥类3 3芳香氮芥芳香氮芥 引入的芳环与引入的芳环与NN上孤对电子产生共轭，减弱了上孤对电子产生共轭，减弱了NN的的碱性。碱性。作用机制：失去氯原子，形成碳正离子中间体，与亲作用机制：失去氯原子，形成碳正离子中间体，与亲核中心作用，属于核中心作用，属于SNSN1 1单分子亲核取代反应单分子亲核取代反应第10页/共98页一、氮芥类一、氮芥类4.4.苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥 美法仑美法仑 氮甲氮甲*瘤可宁瘤可宁 溶肉瘤素溶肉瘤素 用其钠盐，水溶引入氨基酸，以降低毒性性好，易

7、吸收期达到靶向作用提高作用选择性第11页/共98页一、氮芥类一、氮芥类5.5.环磷酰胺（癌得星）环磷酰胺（癌得星）*命名：命名：P-NP-N，N-N-双双(-(-氯乙基氯乙基)-1-)-1-氧氧-3-3-氮氮-2-2-磷杂环磷杂环己烷己烷-P-P-氧化物一水合物氧化物一水合物物理性质：白色结晶，乙醇中易溶，水中溶解度物理性质：白色结晶，乙醇中易溶，水中溶解度不大，且不稳定，遇热易分解不大，且不稳定，遇热易分解12H2O第12页/共98页一、氮芥类一、氮芥类设计原理：引入环状磷酰胺内酯，有两个考虑1.1.肿瘤细胞内的磷酰胺酶的活性高于正常细胞，利用前体药物起到靶向作用。2.2.磷酰基吸电子作用，

8、降低N 上电子云密度，从而降低烷基化能力。体内代谢：在肝内活化（不是肿瘤组织）被细胞色素P450酶氧化成4-OH环磷酰胺，最终生成丙稀醛、磷酰氮芥、去甲氮芥，都是较强的烷化剂。第13页/共98页一、氮芥类一、氮芥类异环磷酰胺异环磷酰胺将环磷酰胺环外氮原子上的一个氯乙基移至环上的氮原子上，将环磷酰胺环外氮原子上的一个氯乙基移至环上的氮原子上，结构改造得到。结构改造得到。作用机制：同环磷酰胺，体外无效，需体内代谢活化，作用机制：同环磷酰胺，体外无效，需体内代谢活化，不同：环上不同：环上N-N-氯乙基易被代谢脱去，生成单氯乙基环磷酰胺氯乙基易被代谢脱去，生成单氯乙基环磷酰胺（有神经毒性），抗瘤谱不同

9、。（有神经毒性），抗瘤谱不同。第14页/共98页二、乙撑亚胺类二、乙撑亚胺类n n合成原理：脂肪氮芥类药物以转变为乙撑亚胺活性中间体发挥烷基化作用，故合成直接含有乙撑亚胺基团的化合物。n n某些结构在氮原子上取代吸电子基团，降低其反应性，达到降低毒性的作用第15页/共98页二、乙撑亚胺类二、乙撑亚胺类1.1.塞替派塞替派硫代磷酰基体积大，脂溶性大（吸收差，分布快），对酸不稳，硫代磷酰基体积大，脂溶性大（吸收差，分布快），对酸不稳，不能口服，需静脉注射。不能口服，需静脉注射。代谢：在肝内被代谢：在肝内被P450 P450 酶系代谢成替派，发挥作用，可看作替酶系代谢成替派，发挥作用，可看作替派的前

10、药。派的前药。与与DNADNA作用时，氮杂环丙基分别和核苷酸中的腺嘌呤、鸟嘌作用时，氮杂环丙基分别和核苷酸中的腺嘌呤、鸟嘌呤的呤的NN进行烷基化。进行烷基化。是治疗膀胱癌的首选药，直接注入膀胱效果佳。是治疗膀胱癌的首选药，直接注入膀胱效果佳。第16页/共98页三、亚硝基脲类三、亚硝基脲类结构特征：结构特征：1.1.具有具有-氯乙基亚硝基脲的结构单元氯乙基亚硝基脲的结构单元2.2.-氯乙基的较强亲脂性，使之易通过血脑屏障进入脑脊液，适于氯乙基的较强亲脂性，使之易通过血脑屏障进入脑脊液，适于脑瘤，中枢神经系统肿瘤等脑瘤，中枢神经系统肿瘤等3.3.具有最广谱的抗肿瘤作用具有最广谱的抗肿瘤作用4.4.

11、N-N-亚硝基的存在，使得亚硝基的存在，使得NN与相邻与相邻C=OC=O之间的键不稳定，生理条之间的键不稳定，生理条件下就分解成亲核试剂，与件下就分解成亲核试剂，与DNADNA的组分发生烷基化的组分发生烷基化作用机制：亲核试剂与作用机制：亲核试剂与DNADNA形成链间交联产物（发生在一条形成链间交联产物（发生在一条DNADNA链链的鸟嘌呤和另一条链的胞嘧啶之间）的鸟嘌呤和另一条链的胞嘧啶之间）第17页/共98页三、亚硝基脲类三、亚硝基脲类1.卡莫司汀（卡氮芥）命名：1,3-双（-氯乙基）-1-亚硝基脲性质：无色或微黄，结晶，无臭，溶于乙醇、聚乙二醇，不溶于水，注射剂为聚乙二醇的灭菌溶液321第

12、18页/共98页三、亚硝基脲类三、亚硝基脲类2.洛莫司汀 3.司莫司汀对何杰金病、肺癌 抗肿瘤疗效优及转移性肿瘤疗效 毒性低优于卡莫司汀 第19页/共98页三、亚硝基脲类三、亚硝基脲类4.4.链佐星链佐星结构中引入糖基作为载体，改变结构中引入糖基作为载体，改变理化性质，水溶性增加，提高对理化性质，水溶性增加，提高对某些器官的亲和力，即提高药物某些器官的亲和力，即提高药物的选择性，毒副作用降低，尤其的选择性，毒副作用降低，尤其骨髓抑制骨髓抑制糖基很容易被胰岛的糖基很容易被胰岛的-细胞摄取，故在胰岛中有较高的浓度，对胰细胞摄取，故在胰岛中有较高的浓度，对胰小岛细胞癌有独特疗效。小岛细胞癌有独特疗效

13、。第20页/共98页四、甲磺酸酯及多元醇类四、甲磺酸酯及多元醇类n n非氮芥类烷化剂非氮芥类烷化剂n n特点：甲磺酸酯易离去，生成碳正离子特点：甲磺酸酯易离去，生成碳正离子1.1.白消安（又名马利兰）白消安（又名马利兰）*代表药代表药命名：命名：1 1，4-4-丁二醇二甲磺酸酯丁二醇二甲磺酸酯性质：白色结晶性粉末，几乎无臭，溶于丙酮，微溶于水、乙醇性质：白色结晶性粉末，几乎无臭，溶于丙酮，微溶于水、乙醇 在碱性条件下水解，生成丁二醇，脱水成四氢呋喃（有特殊臭在碱性条件下水解，生成丁二醇，脱水成四氢呋喃（有特殊臭味）味）第21页/共98页四、甲磺酸酯及多元醇类四、甲磺酸酯及多元醇类n n体内代谢

14、：口服吸收良好，分布快，代谢慢，反复使用有蓄积。代谢生成甲磺酸，自尿中排出。n n临床应用：主要慢性粒细胞白血病的治疗，效果优于放疗。主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制。第22页/共98页四、甲磺酸酯及多元醇类四、甲磺酸酯及多元醇类二溴甘露醇二溴甘露醇 二溴卫矛醇二溴卫矛醇 脱水卫矛醇脱水卫矛醇 R=-HR=-H DADAG R=-Ac DADAG R=-Ac体内通过脱去溴化氢，形成体内通过脱去溴化氢，形成 疗效更强，能通过血疗效更强，能通过血双环氧化物，产生烷化作用双环氧化物，产生烷化作用 脑屏障，脑屏障，DADAGDADAG毒性毒性 更低更低 第23页/共98页五、金属铂配合物五、金属铂配

15、合物1.1.顺铂（又称顺氯铂氨）顺铂（又称顺氯铂氨）命名：命名：(Z)-(Z)-二氨二氯铂二氨二氯铂性质：亮黄色或橙黄色结晶性粉末，无臭。易溶于二甲亚砜，略溶于性质：亮黄色或橙黄色结晶性粉末，无臭。易溶于二甲亚砜，略溶于二甲基甲酰胺，微溶于水，不溶于乙醇。二甲基甲酰胺，微溶于水，不溶于乙醇。本品加热至本品加热至170170时即转化为反式，时即转化为反式，反式无效反式无效，并生成，并生成有毒有毒的低聚物，的低聚物，溶解度降低。溶解度降低。继续加热至继续加热至270270熔融，分解成金属铂。对光和空气不敏感。熔融，分解成金属铂。对光和空气不敏感。本品水溶液不稳定，能逐渐水解和转化成反式。本品水溶液

16、不稳定，能逐渐水解和转化成反式。第24页/共98页五、金属铂配合物五、金属铂配合物2.卡铂（碳铂）3.奥沙利铂 毒性小，解决水溶性 第一个对膀胱癌有效第二代铂配合物 第一个手性铂类药物 第25页/共98页第二节第二节 抗代谢抗肿瘤药物抗代谢抗肿瘤药物Antimetabolic Agents作用机制：通过抑制作用机制：通过抑制DNADNA合成所必需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核合成所必需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。致肿瘤细胞死亡。n n抗代谢药物仍以杀死肿瘤细胞为主。但其选择

17、性也较小，对增殖抗代谢药物仍以杀死肿瘤细胞为主。但其选择性也较小，对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现毒性。较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现毒性。特点：特点：n n抗代谢药物的抗瘤谱相对烷化剂较窄。抗代谢药物的抗瘤谱相对烷化剂较窄。n n由于抗代谢药物的作用点各异，交叉耐药性较少。由于抗代谢药物的作用点各异，交叉耐药性较少。n n抗代谢药物结构上与代谢物很相似，大多数抗代谢物正是将代谢抗代谢药物结构上与代谢物很相似，大多数抗代谢物正是将代谢物的结构作细微的改变而得的。物的结构作细微的改变而得的。第26页/共98页抗代谢药物分类抗代谢药物分类n n嘧啶拮抗剂n n嘌呤拮抗剂n

18、n叶酸拮抗剂生物电子等排体：具有相似的物理和化学性质，又能产生相似的生物活性的相同价键的基团。尿嘧啶衍生物胞嘧啶衍生物第27页/共98页一、嘧啶拮抗剂一、嘧啶拮抗剂1.1.氟尿嘧啶氟尿嘧啶*5-FU5-FU命名：命名：5-5-氟氟-2,4-(1H,3H)-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮嘧啶二酮性质：空气及水溶液中非常稳定，亚硫酸马水溶液、强碱中不稳。性质：空气及水溶液中非常稳定，亚硫酸马水溶液、强碱中不稳。特点：尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快特点：尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快 改造物中以改造物中以5-FU5-FU抗肿瘤效果最好抗肿瘤效果最好 是胸腺嘧啶合成酶（是胸腺嘧啶合成酶（

19、TsTs）的抑制剂）的抑制剂 抗瘤谱广，是治疗实体瘤的首选药抗瘤谱广，是治疗实体瘤的首选药 第28页/共98页结构改造结构改造n n5-FU毒副作用大，结构改造主要N1位，n n替加氟n n双呋氟尿嘧啶 5-FU的前药，毒性降低n n卡莫夫n n去氧氟尿苷(氟铁龙)选择性较高第29页/共98页2.盐酸阿糖胞苷*化学名：1-D-呋喃型阿拉 伯糖胞嘧啶盐酸盐性质：极易溶于水。本品口服吸收较差，通常是通过静脉连续滴注给药，才能得到较好的效果作用机制：在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷发挥抗癌作用。Ara-CTP通过抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA，阻止DNA的合成，抑制细胞的生长。与其它抗肿瘤药合用可

20、提高疗效。第30页/共98页二、嘌呤拮抗剂二、嘌呤拮抗剂设计思路：腺嘌呤和鸟嘌呤是的组成部分，次设计思路：腺嘌呤和鸟嘌呤是的组成部分，次黄嘌呤是二者生物合成的重要中间体，嘌呤拮抗黄嘌呤是二者生物合成的重要中间体，嘌呤拮抗剂主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物。剂主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物。第31页/共98页1.巯嘌呤 6-MP化学名：6-嘌呤巯醇一水合物性质：极微溶于水和乙醇，遇光变色作用机制：体内经酶促转变为有活性的6-硫代次黄嘌呤核苷酸（即硫代肌苷酸），抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸（肌苷酸）转变为腺苷酸（AMP）；还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制DNA

21、和RNA的合成。第32页/共98页（1 1）磺巯嘌呤钠）磺巯嘌呤钠(溶癌呤溶癌呤)*)*化学名：化学名：6-6-巯基嘌呤巯基嘌呤-S-S-磺酸钠二水合物磺酸钠二水合物 特点：增加水溶性，可在肿瘤细胞中分解，释放出特点：增加水溶性，可在肿瘤细胞中分解，释放出6-6-MP(MP(前药前药)，选择性提高，显效快，毒性低。，选择性提高，显效快，毒性低。合成合成(受人工合成胰岛素启发受人工合成胰岛素启发)第33页/共98页（2）巯鸟嘌呤 6-TG化学名：2-氨基-6-巯基嘌呤或6-巯基鸟嘌呤 体内转化为硫代鸟嘌呤核苷酸(TGRP)，阻止嘌呤核苷酸的相互转换，影响DNA和RNA的合成。更重要的是TGRP能

22、掺入DNA和RNA，使DNA不能复制。第34页/共98页三、叶酸拮抗剂三、叶酸拮抗剂n n叶酸是核酸生物合成的代谢物n n叶酸缺乏时，白细胞减少，因此叶酸的拮抗剂可用于缓解急性白血病。第35页/共98页n n甲氨蝶呤甲氨蝶呤*n n化学名：化学名：N-4-(2N-4-(2，4-4-二氨基二氨基-6-6-蝶啶基蝶啶基)甲基甲基)甲氨基甲氨基 苯甲酰基苯甲酰基-L-L-谷氨酸谷氨酸 n n几乎不溶于水，溶于稀盐酸，在强酸性溶液中不稳几乎不溶于水，溶于稀盐酸，在强酸性溶液中不稳定，酰胺基会水解定，酰胺基会水解,因此因此,在强酸中生成谷氨酸及蝶在强酸中生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性。呤酸而失去活性。n

23、n与还原酶的亲和力比二氢叶酸强与还原酶的亲和力比二氢叶酸强10001000倍。倍。n n主要用于治疗急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡主要用于治疗急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎。萄胎。n n甲氨蝶呤大剂量引起中毒时，可用亚叶酸钙解救。甲氨蝶呤大剂量引起中毒时，可用亚叶酸钙解救。亚叶酸钙可提供四氢叶酸。亚叶酸钙可提供四氢叶酸。第36页/共98页第三节第三节 抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素n n抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。n n其作用机制大多是直接作用于DNA或嵌入DNA双股螺旋中干扰模板的功能。为细胞周期非特异性药物。n n按结构特征可分为多肽类和蒽醌类。第37页/共98

24、页一、多肽类抗生素一、多肽类抗生素1.1.放线菌素放线菌素DD，又称更生霉素，又称更生霉素性质：遇光极不稳定性质：遇光极不稳定 水中几乎不溶水中几乎不溶特点：放线菌素特点：放线菌素DD与与 DNADNA结合的能结合的能 力较强，但结力较强，但结 合的方式是可合的方式是可 逆的，主要是通过抑制以逆的，主要是通过抑制以DNADNA为模板的为模板的RNARNA多多 聚酶，从而抑制聚酶，从而抑制RNARNA的合成。的合成。第38页/共98页2.博来霉素n n又称争光霉素。n n易溶于水n n水溶液呈弱碱性，n n较稳定。n n直接作用于肿瘤细胞的DNA，使DNA链断裂和裂解，最终导致肿瘤细胞死亡。第3

25、9页/共98页二、蒽醌类二、蒽醌类1.1.盐酸多柔比星盐酸多柔比星(阿霉素阿霉素)n n易溶于水，且水溶液稳定，在碱性条件下不稳定迅速分解。易溶于水，且水溶液稳定，在碱性条件下不稳定迅速分解。n n抗瘤谱较广，用于治疗急、慢性白血病和恶性淋巴瘤，乳腺癌等抗瘤谱较广，用于治疗急、慢性白血病和恶性淋巴瘤，乳腺癌等实体瘤。但心脏毒性大。实体瘤。但心脏毒性大。第40页/共98页2.2.盐酸米托蒽醌盐酸米托蒽醌化学名：化学名：1 1，4-4-二羟基二羟基-5-5，8 8 -双双2-(2-2-(2-羟乙基羟乙基)氨乙基氨乙基 氨基氨基-9-9，10-10-蒽二酮二盐蒽二酮二盐 酸盐酸盐性质：有吸湿性，水中

26、溶解，固体非常稳定，在碱性性质：有吸湿性，水中溶解，固体非常稳定，在碱性水溶液中可能降解。水溶液中可能降解。特点：细胞周期非特异性药物，能抑制特点：细胞周期非特异性药物，能抑制DNADNA和和RNARNA合合成。抗肿瘤作用是阿霉素的成。抗肿瘤作用是阿霉素的5 5倍，心脏毒性小。用倍，心脏毒性小。用于治疗晚期乳腺癌，非何杰氏病、淋巴肿瘤和成人于治疗晚期乳腺癌，非何杰氏病、淋巴肿瘤和成人急性非淋巴细胞白血病复发。急性非淋巴细胞白血病复发。第41页/共98页第四节第四节 抗肿瘤的植物药有效成分抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物及其衍生物1.羟基喜树碱10-羟基喜树碱五环稠和内酯生物碱机制：以DNA拓扑

27、异构酶I作为作用靶点缺点：毒性较大，水溶性不好 结构改造：伊立替康（前药，广谱，盐酸盐溶于水）托扑替康（广谱，盐酸盐有很好的水溶性）第42页/共98页2.2.硫酸长春碱硫酸长春碱 VLBVLB结构：吲哚环极易被氧化，对热不稳定。结构：吲哚环极易被氧化，对热不稳定。机制：与微管蛋白结合，阻止双微体聚合为微管，又机制：与微管蛋白结合，阻止双微体聚合为微管，又可诱导微管解聚，使纺锤体不能形成，细胞停止于可诱导微管解聚，使纺锤体不能形成，细胞停止于分裂中期，阻止癌细胞分裂繁殖。分裂中期，阻止癌细胞分裂繁殖。缺点：骨髓抑制，神经毒性缺点：骨髓抑制，神经毒性长春地辛：抗瘤谱较广，神经毒性为长春碱的一半长春

28、地辛：抗瘤谱较广，神经毒性为长春碱的一半长春瑞滨：对神经的毒性比长春碱和长春新碱低长春瑞滨：对神经的毒性比长春碱和长春新碱低 第43页/共98页3.3.紫杉醇紫杉醇*taxoltaxol性质：最早从红豆杉科植物短叶红豆杉的树皮中提取性质：最早从红豆杉科植物短叶红豆杉的树皮中提取得到。作用机理独特，对很多耐药患者有效。得到。作用机理独特，对很多耐药患者有效。机制机制*：诱导和促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制：诱导和促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制所形成的微管解聚，从而导致微管束的排列异常，所形成的微管解聚，从而导致微管束的排列异常，形成星状体，使细胞在有丝分裂是不能形成正常的形成星状体，使细胞在

29、有丝分裂是不能形成正常的忧思分裂纺锤体，抑制细胞分裂和增殖忧思分裂纺锤体，抑制细胞分裂和增殖,导致细胞导致细胞死亡死亡第44页/共98页主要问题：(1)水溶性很差，难以制成合适制剂，生物利用度低(2)植物中含量低，植物紫杉生长缓慢，树皮资源有限，合成路线复杂，成本昂贵。解决：(1)半合成(2)植物组织和细胞培养及利用内生真菌生产(3)结构改造第45页/共98页紫杉特尔(Taxotere)是半合成得到的紫杉烷类抗肿瘤药物。其水溶性比紫杉醇好，抗肿瘤谱更广，对除肾癌、结、直肠癌以外的其它的实体瘤都有效。在相当的毒性剂量下，其抗肿瘤作用比紫杉醇高1倍，且同样情况下，活性优于紫杉醇。当化疗失败后可再用

30、它来治疗。第46页/共98页目录目录n n一：常见抗肿瘤药物分类常见抗肿瘤药物分类n n二：抗肿瘤药物的常见不良反应二：抗肿瘤药物的常见不良反应 及对策及对策第47页/共98页抗肿瘤药物的作用特点（抗肿瘤药物的作用特点（1）n n在杀伤肿瘤细胞的同时：损害机体生长旺盛的器官组织损害解毒排泄器官有些药物选择性损伤某一特定器官或组织第48页/共98页抗肿瘤药物的作用特点（抗肿瘤药物的作用特点（2）n n根据不良反应发生的时间不同，临床上分为根据不良反应发生的时间不同，临床上分为立即反应：局部刺激、恶心呕吐、发烧、过敏立即反应：局部刺激、恶心呕吐、发烧、过敏近期反应：骨髓抑制、脱发、口腔炎、腹泻、脏

31、器功能损伤、周近期反应：骨髓抑制、脱发、口腔炎、腹泻、脏器功能损伤、周围神经炎、免疫抑制围神经炎、免疫抑制远期反应：心肝肺毒性、诱发肿瘤、不孕不育症远期反应：心肝肺毒性、诱发肿瘤、不孕不育症第49页/共98页抗肿瘤药物的常见不良反应抗肿瘤药物的常见不良反应 n n血液系统反应n n消化系统反应n n神经系统反应n n心血管系统反应n n呼吸系统反应n n泌尿系统反应n n变态反应n n局部组织刺激反应n n其它反应第50页/共98页血液系统反应血液系统反应n n骨髓抑制，常为剂量限制性毒性骨髓抑制，常为剂量限制性毒性 临床主要表现为临床主要表现为中性粒细胞减少、中性粒细胞减少、WBCWBC减少

32、和血小板减少；减少和血小板减少；通常白细胞减少较血小板更为常见；通常白细胞减少较血小板更为常见；贫血和免疫溶血性贫血；贫血和免疫溶血性贫血；绝大多数抗肿瘤药物对造血系统都有不同程绝大多数抗肿瘤药物对造血系统都有不同程度的毒性作用。骨髓中各种血细胞对化疗药度的毒性作用。骨髓中各种血细胞对化疗药的敏感性决定于它们半衰期的长短，白细胞的敏感性决定于它们半衰期的长短，白细胞的半衰期仅的半衰期仅6h6h，血小板的半衰期为，血小板的半衰期为5 57d7d，红，红细胞的半衰期长达细胞的半衰期长达120d120d。第51页/共98页白细胞减少引发的感染白细胞减少引发的感染第52页/共98页正常人白细胞中正常人

33、白细胞中70%70%为粒细胞，为粒细胞，是主要的抗感染细胞；是主要的抗感染细胞；白细胞白细胞 4 4 10109 9/L,/L,易继发感染；易继发感染；白细胞白细胞1 1 10109 9/L/L达达1 1周以上或粒周以上或粒细胞细胞0.050.0510109 9/L/L持续持续5 5天易发生严重天易发生严重感染。感染。第53页/共98页化疗后受到感染时的特点（化疗后受到感染时的特点（1）n n感染早期不典型易被忽视，发热为早期临感染早期不典型易被忽视，发热为早期临床表现。床表现。n n感染部位常难以确定，不易出现典型的症感染部位常难以确定，不易出现典型的症状和体征。状和体征。n n混合感染机会

34、多，不易确定致病菌，条混合感染机会多，不易确定致病菌，条 件致病菌易发生。件致病菌易发生。第54页/共98页化疗后受到感染时的特点（化疗后受到感染时的特点（2）n n常见的感染部位为口腔、肺部、肛周及皮肤，常见的感染部位为口腔、肺部、肛周及皮肤，其次是胃肠道及鼻咽部，长期放置静脉插管处。其次是胃肠道及鼻咽部，长期放置静脉插管处。n n致病菌多为铜绿假单胞菌、大肠杆菌、葡萄球致病菌多为铜绿假单胞菌、大肠杆菌、葡萄球菌、草绿色链球菌。菌、草绿色链球菌。n n病人可出现寒战、发热、体温在病人可出现寒战、发热、体温在38.538.5OOC C以上，以上，应做血培养和可疑感染部位的细菌培养。应做血培养和

35、可疑感染部位的细菌培养。第55页/共98页化疗后注意点化疗后注意点n n粒细胞减少时预防比治疗更重要，应特别注粒细胞减少时预防比治疗更重要，应特别注意保护患者的防御机制。意保护患者的防御机制。n n减少环境中新病菌的侵入。减少环境中新病菌的侵入。n n减少防御机制的外伤性损害。减少防御机制的外伤性损害。n n抑制或杀灭已经在体内存在的病原菌。抑制或杀灭已经在体内存在的病原菌。第56页/共98页骨髓抑制毒性代表药物骨髓抑制毒性代表药物n n较明显的药物有蒽环类药物、氮芥、甲氨蝶呤、丝裂霉素、长春地辛、拓扑替康、多西他赛、紫杉醇、健择、顺铂、卡铂、环磷酰胺、异环磷酰胺等。第57页/共98页消化系统

36、反应主要临床表现消化系统反应主要临床表现n n恶心、呕吐、厌食恶心、呕吐、厌食n n急性胃炎、胃溃疡、口腔炎急性胃炎、胃溃疡、口腔炎/粘膜炎粘膜炎n n腹泻、腹痛、便秘等，严重腹泻、腹痛、便秘等，严重 时出现胃肠道出血、肠梗阻、时出现胃肠道出血、肠梗阻、肠坏死肠坏死n n肝脏损伤肝脏损伤 第58页/共98页抗肿瘤药物的致吐作用分级抗肿瘤药物的致吐作用分级n n明显致吐：顺铂、大剂量甲氨喋呤；n n较强致吐：环磷酰胺、阿霉素、卡铂；n n中度致吐：异环磷酰胺、氟脲嘧啶、甲氨喋呤、表阿霉素；n n弱致吐：长春新碱、博莱霉素等。第59页/共98页神经系统反应主要临床神经系统反应主要临床表现表现外周神

37、经：肢体麻木和感觉异常、可逆性外周神经：肢体麻木和感觉异常、可逆性末梢神经炎、膝腱反射消失、下肢无力。末梢神经炎、膝腱反射消失、下肢无力。中枢神经：包括短暂语言障碍、意识混乱、中枢神经：包括短暂语言障碍、意识混乱、昏睡。昏睡。植物神经：便秘、腹胀。植物神经：便秘、腹胀。听神经包括耳鸣、耳聋、头晕。听神经包括耳鸣、耳聋、头晕。引起神经系统毒性的常见药物有：紫杉醇、引起神经系统毒性的常见药物有：紫杉醇、异环磷酰胺、丙长春新碱、铂类等。异环磷酰胺、丙长春新碱、铂类等。神经毒性多与药物剂量相关。神经毒性多与药物剂量相关。第60页/共98页心血管系统主要临床表现心血管系统主要临床表现心电图改变：心律失常

38、、非特异性心电图改变：心律失常、非特异性STSTT T异异常常少数患者可出现延迟性进行性心肌病变少数患者可出现延迟性进行性心肌病变蒽环类药物心脏毒性反应较为突出，呈剂量蒽环类药物心脏毒性反应较为突出，呈剂量累积性，如阿霉素积蓄量超过累积性，如阿霉素积蓄量超过600mg/m600mg/m2 2时，时，心肌病发生率可达心肌病发生率可达1515以上。以上。目前推荐阿霉素的累计总剂量目前推荐阿霉素的累计总剂量不不500mg/m500mg/m2 2。第61页/共98页药物药物推荐剂量推荐剂量柔红霉素500600mg/m2阿霉素450550mg/m2，如与VCR、BLM、CTX联用或心脏、纵隔同时或曾经放

39、疗者应减至300450mg/m2表阿霉素以往未曾用过阿霉素者，最高累积量为900mg/m2；如曾用过阿霉素但低于550mg/m2，则用量为阿霉素剩余量的2倍阿克拉霉素不宜超过1100mg/m2；以往曾用过柔红霉素或阿霉素，则总量应在600mg以下吡喃阿霉素同表阿霉素米托蒽醌安全系数为表阿霉素的2倍常用蒽环类药物的推荐累积量常用蒽环类药物的推荐累积量第62页/共98页呼吸系统主要临床表现呼吸系统主要临床表现n n肺毒性肺毒性：间质性肺炎、肺水肿、肺纤维化、：间质性肺炎、肺水肿、肺纤维化、急性呼吸衰竭等。急性呼吸衰竭等。n n急性型急性型：不可逆，可发生任何剂量，初期发：不可逆，可发生任何剂量，初

40、期发生干咳，生干咳，X X线检查阴性，几天到几周。线检查阴性，几天到几周。n n慢性型慢性型：与剂量有关，开始时患者出现干咳：与剂量有关，开始时患者出现干咳但不发热，当但不发热，当X X线显示弥漫性浸润性改变时，线显示弥漫性浸润性改变时，应进行肺活检并停止应进行肺活检并停止治疗治疗。n n主要药物有博莱霉素、卡莫司汀、丝裂霉素、主要药物有博莱霉素、卡莫司汀、丝裂霉素、甲氨蝶呤、吉非替尼等。甲氨蝶呤、吉非替尼等。第63页/共98页泌尿系统主要临床表现泌尿系统主要临床表现n n肾损害肾损害：肾功能异常，血清肌酐升高或蛋白尿，：肾功能异常，血清肌酐升高或蛋白尿，少尿、无尿，急性肾功能衰竭。少尿、无尿

41、，急性肾功能衰竭。n n化学性膀胱炎化学性膀胱炎包括尿频、尿急、尿痛及血尿。包括尿频、尿急、尿痛及血尿。n n膀胱纤维化膀胱纤维化代表性药物为顺铂。代表性药物为顺铂。第64页/共98页变态反应临床主要表现变态反应临床主要表现n n皮疹、血管性水肿、呼吸困难、低血压、过敏性休克n n常见药物有：左旋门冬酰胺酶、紫杉醇、平阳霉素、博莱霉素、蒽环类药物、鬼臼毒类药物等。第65页/共98页局部组织刺激反应局部组织刺激反应n n给药部位静脉炎给药部位静脉炎分型：红肿型：沿静脉走行皮肤红肿、疼痛、分型：红肿型：沿静脉走行皮肤红肿、疼痛、触痛；触痛；硬结型：沿给药静脉出现局部疼痛、触硬结型：沿给药静脉出现局

42、部疼痛、触痛、静脉变硬，触之有条索状感；痛、静脉变硬，触之有条索状感；坏死型：沿血管周围有较大范围肿胀疼坏死型：沿血管周围有较大范围肿胀疼痛，形成瘀斑达皮基层；痛，形成瘀斑达皮基层；闭锁性：静脉不通，逐步形成机化。闭锁性：静脉不通，逐步形成机化。第66页/共98页静脉炎的临床表现静脉炎的临床表现静脉炎条索状静脉炎第67页/共98页药物外渗的临床表现药物外渗的临床表现外渗致穿刺部位肿胀静脉外渗后局部坏死外渗后局部出现水疱部分破溃静脉外渗后局部坏死结痂第68页/共98页用药前仔细观察注射部位的组织完整性及其状态；注药前先向血管内注入510ml生理盐水，以确保静脉血管通畅；应选择前臂最容易穿刺的大静

43、脉，切勿靠近肌腱、韧带和关节，避免在有皮下血管或淋巴管部位穿刺及24小时内被穿刺过的静脉穿刺点远端避免再次穿刺化疗；注射化疗药物时应注意观察注射部位有无红斑、水肿或疼痛。化疗外渗漏和化学性静脉炎预防措施化疗外渗漏和化学性静脉炎预防措施：第69页/共98页立即停止注射，制动并保留注射针头尽量回抽残留药物可在渗漏部位皮下多点注射止痛药物、相应解毒剂，避免局部按压注入皮质激素，并拔掉针头据所用抗癌药物进行冷敷或热敷密切观察及随访，出现溃疡时应考虑手术治疗疼痛剧烈者可用2%利多卡因局封，可反复多次直至疼痛消失抬高患肢化疗药物外渗后的处理步骤物理治疗、中医药治疗、功能锻炼第70页/共98页抗肿瘤药物外渗

44、后解毒剂的应用抗肿瘤药物外渗后解毒剂的应用药物药物解毒剂解毒剂使用方法使用方法解毒机制解毒机制氮芥10%硫代硫酸钠4ml局部皮下或皮内注射通过碱化作用使之失活丝裂霉素放线菌素D10%硫代硫酸钠4ml维生素C1ml（50mg/ml）局部皮下或皮内注射静注直接灭活直接灭活阿霉素氢化考的松50100mg局部皮下或皮内注射减轻炎症反应8.4%碳酸氢钠5mg静注降低与DNA的结合力二甲基亚砜+维生素E外涂清除自由基去甲肾上腺素10mg皮内注射通过2受体防止ADM毒性长春碱类透明质酸酶1ml皮下注射稀释抗癌药物生理盐水1ml皮下注射稀释抗癌药物氢化考的松25mg皮下注射减轻炎症反应顺铂10%硫代硫酸钠51

45、0ml局部注射通过碱化作用使之失活足叶乙甙透明质酸酶12ml局部注射稀释抗癌药物第71页/共98页其他反应其他反应n n脱发：常见，通常为可逆性；脱发：常见，通常为可逆性；n n低钠（镁、钾）血症、高钙血症；低钠（镁、钾）血症、高钙血症；n n刺激性结膜炎、视神经病、视网膜色素沉刺激性结膜炎、视神经病、视网膜色素沉着、致盲；着、致盲；n n性腺功能失常；性腺功能失常；n n导致白血病、肾癌、膀胱癌。导致白血病、肾癌、膀胱癌。第72页/共98页手足综合症手足综合症n n指（趾）热痛，红斑性肿胀；指（趾）热痛，红斑性肿胀；n n多具有自限性，但再次给药可再次出现；多具有自限性，但再次给药可再次出现

46、；n n卡培他滨发生率最高达卡培他滨发生率最高达68%68%；n n索拉非尼最常见的不良反应也包括手足综合索拉非尼最常见的不良反应也包括手足综合症。症。第73页/共98页不良反应的临床对策及护理不良反应的临床对策及护理n n原则原则思想重视思想重视预防为主预防为主及时处理及时处理对症治疗对症治疗第74页/共98页一旦发生严重的不良反应应立即停药!第75页/共98页频繁呕吐频繁呕吐腹泻超过腹泻超过5 5次或有血性腹泻次或有血性腹泻血象下降：血象下降：s s白细胞白细胞2102109 9/L/L、血小板、血小板501050109 9/L/L；s s血红蛋白血红蛋白60g/L60g/L、血肌酐、血肌

47、酐133umol/L133umol/L；s s感染发热，体温超过感染发热，体温超过3838；s s出现严重并发症及脏器损害时；出现严重并发症及脏器损害时；第76页/共98页不良反应的临床对策（不良反应的临床对策（1）n n治疗期间定期监测外周血象当中性粒细胞恢复至1.5*109/L，血小板恢复至100*109/L，血红蛋白恢复至9.0G/DL,方可继续使用。必要时输成份血。第77页/共98页n n血小板输注与促进血小板恢复 短期血小板显著降低，可用小剂量皮质激素治疗 严重血小板减少而出血的病人，或血小板15*109/L时，需输血小板第78页/共98页n n升白药升白药 重组人粒细胞刺激因子重组

48、人粒细胞刺激因子n n升血小板药物升血小板药物 白介素白介素1111、重组人血小板生成素、重组人血小板生成素n n升红细胞药物升红细胞药物 重组人促红细胞生成素重组人促红细胞生成素 第79页/共98页不良反应的临床对策（不良反应的临床对策（2）n n定期检查肝肾功能 n n检测血药浓度 甲胺喋呤 阿糖胞苷第80页/共98页不良反应的临对策（不良反应的临对策（3）n n恶心呕吐的防治恶心呕吐的防治5 5HT3HT3受体拮抗剂受体拮抗剂5 5HT3HT3受体拮抗剂代表性药物受体拮抗剂代表性药物 昂丹司琼昂丹司琼 格拉司琼格拉司琼 托烷司琼。托烷司琼。第81页/共98页n n昂丹司琼昂丹司琼 化疗前

49、缓慢静注或输注化疗前缓慢静注或输注8mg8mg，或于化疗前，或于化疗前1-1-2h2h口服口服8mg8mg，接着每，接着每8h8h口服口服8mg8mg，连服，连服5 5天天n n格拉司琼格拉司琼 化疗前静注化疗前静注1 1次，每次次，每次3mg3mg，最高日剂量为，最高日剂量为（24h)9mg24h)9mg，连用，连用5 5天天第82页/共98页n n托烷司琼 临床推荐剂量5mg/日，总疗程为6天，首日静脉给药，第二至六日饭前1小时口服或视方案调整，胶囊应在早上起床时立即用水服用。轻症者适当缩短疗程第83页/共98页DDP引起呕吐的预防：在给药1小时前和给药后4小时和8小时，分别用昂丹司琼和托

50、烷司琼静注等，如DDP量少，可采用胃复安、DXM等第84页/共98页不良反应的临床对策（不良反应的临床对策（4）n n肝脏毒性反应的防治肝脏毒性反应的防治 出现肝功能减退时应减量或停药，给护肝出现肝功能减退时应减量或停药，给护肝药及能量合剂的治疗药及能量合剂的治疗 一般化疗后短期的转氨酶升高，多属一过性一般化疗后短期的转氨酶升高，多属一过性，停药后可恢复，停药后可恢复 对于较迟的肝功能损害，最好停药不再化疗对于较迟的肝功能损害，最好停药不再化疗第85页/共98页n n临床常用的保肝药物 硫普罗宁、还原型谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸、联苯双酯、复方甘草酸苷、复合维生素B等；护肝片、护肝宁片、复方益肝灵等