达格列净中国说明书-20210202.pdf

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1、第1页，共36页 核准日期：核准日期：2017年03月10日 修改日期：修改日期：2017 年 10 月 03 日 2017年11月06日 2018年10月29日 2019年08月27日 2020年07月01日 2020年12月24日 2021年02月02日 达格列净片说明书达格列净片说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。 【药品名称】【药品名称】 通用名称：达格列净片 商品名称：安达唐 / FORXIGA 英文名称：Dapagliflozin Tablets 汉语拼音：Dageliejing Pian 【成份】【成份】 活性成份：达格列净。 化学名称

2、：(1S)-1,5-酐-1-C-4-氯-3-(4-乙氧苯基)甲基苯基-D-葡萄糖醇,与(2S)-1,2-丙二醇的水合物(1:1:1)。 化学结构式： 第2页，共36页 分子式：C21H25ClO6 C3H8O2 H2O 分子量： 502.98；408.87 (达格列净) 辅料：微晶纤维素，无水乳糖，交联聚维酮，二氧化硅，硬脂酸镁，黄色欧巴代II。 【性状】【性状】 5mg规格：黄色、双凸、圆形薄膜衣片，一面刻有“5”，另一面刻有“1427”。 10mg规格： 黄色、 双凸、 菱形薄膜衣片， 一面刻有“10”， 另一面刻有“1428”。 【适应症】【适应症】 1、用于用于2型糖尿病成人患者型糖尿

3、病成人患者： 单药治疗 可作为单药治疗，在饮食和运动基础上改善血糖控制。 联合治疗 当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时，可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善血糖控制。 当单独使用胰岛素或胰岛素联合口服降糖药血糖控制不佳时， 可与胰岛素联合使用，在饮食和运动基础上改善血糖控制。 2、用于心力衰竭成人患者用于心力衰竭成人患者： 用于射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）成人患者（NYHA-级） ，降低心血管死亡和因心力衰竭住院的风险。 3、重要的使用限制重要的使用限制 本品不适用于治疗1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒。 【规格】【规格】 (1)5mg； (2)10mg (以C21H25Cl

4、O6计)。 【用法用量】【用法用量】 开始本品治疗前开始本品治疗前 在开始本品治疗前应评估肾功能，之后在有临床指征时进行评估（参见注意事项） 。 对于血容量不足的患者，应在开始本品治疗前纠正血容量不足状况（参见注意事项和老年用药） 。 第3页，共36页 2型型糖尿病糖尿病 推荐起始剂量为5mg，每日一次，晨服，不受进食限制。对于需加强血糖控制且耐受5mg每日一次的患者，剂量可增加至10mg每日一次。 心力衰竭心力衰竭 本品推荐剂量为10 mg，口服，每日一次。 肾功能不全患者肾功能不全患者 表表 1： 达格列净的患者给药建议达格列净的患者给药建议（基于肾功能）（基于肾功能） 治疗患者人群治疗患

5、者人群 基于基于eGFReGFR（mL/min/1.73mL/min/1.73 m m2 2, CKD, CKD- -EPIEPI）的推荐剂量）的推荐剂量 4545或以上或以上 3030至至4545 3030 ESRD/ESRD/透析透析 用于 T2DM 患者控制血糖 无需调整剂量 不建议使用 禁用 用于降低伴或不伴 T2DM的 HFrEF 患者的 CV 死亡和 hHF 风险 无需调整剂量 没有充足数据以得出给药建议 禁用 eGFR：肾小球滤过率预估值；CKD-EPI：慢性肾病流行病学合作组方程；T2DM：2型糖尿病；hHF：心力衰竭住院治疗；HFrEF：射血分数降低的心力衰竭；CV：心血管；

6、ESRD：终末期肾脏疾病。 肝功能受损患者肝功能受损患者 对于轻度、中度或重度肝功能受损患者无需调整剂量。但是，尚未在重度肝功能受损患者中具体研究本品的安全性和疗效， 因此应单独评估该人群使用本品的获益风险(参见药代动力学)。 【不良反应】【不良反应】 重要不良反应描述见如下及说明书相应部分(参见注意事项)： 血容量不足 糖尿病患者的酮症酸中毒 尿脓毒症和肾盂肾炎 与胰岛素和胰岛素促泌剂合用引起低血糖 会阴坏死性筋膜炎(福尼尔坏疽) 生殖器真菌感染 临床试验临床试验 因临床试验实施的条件大不相同， 一种药物临床试验中观测到的不良反应发第4页，共36页 生率无法与另一种药物临床试验中观测到的发生

7、率直接比较， 并且无法反映临床实践中观测到的发生率。 已在2型糖尿病患者和心力衰竭患者的临床试验中对达格列净进行评估。本品的总体安全性特征在所研究的适应症中保持一致。 仅在糖尿病患者中观察到重度低血糖症和糖尿病酮症酸中毒(DKA)。 2型糖尿病患者的临床试验型糖尿病患者的临床试验 汇总12项安慰剂对照研究中达格列净5mg和10mg用于血糖控制的数据(汇总组I) 表2数据来自12项在2型糖尿病患者中进行的为期12至24周的血糖控制安慰剂对照研究。 包括4项达格列净单药治疗研究以及另外8项研究中达格列净联合基础抗糖尿病治疗或与二甲双胍联合治疗。 这些数据反映了2338例平均服用达格列净时间达21周

8、的患者的暴露量。 患者接受安慰剂(N=1393)、达格列净5mg(N=1145)或达格列净10mg(N=1193)，每日一次。 该人群平均年龄55岁， 其中2%在75岁以上。 该人群50%为男性； 81%为白人，14%为亚洲人， 3%为黑人或非裔美国人。 基线时， 该人群糖尿病病史平均达6年，平均糖化血红蛋白(HbA1c)为8.3%，其中21%已发现糖尿病微血管并发症。基线时92%的患者肾功能正常或轻度肾功能不全，8%的患者中度肾功能不全(平均eGFR为86mL/min/1.73m2)。 达格列净常见不良反应见表2。这些不良反应在基线时未发现，达格列净组比安慰剂组更常见，达格列净5mg或达格列

9、净10mg治疗患者中2%以上出现这些不良反应。 表表 2：血糖血糖控制控制安慰剂对照研究中安慰剂对照研究中2%达格列净治疗患者报告的不良反应达格列净治疗患者报告的不良反应 不良反应不良反应 患者百分比患者百分比% 汇总汇总12项安慰项安慰剂对照研究剂对照研究 安慰剂安慰剂 N=1393 达格列净达格列净5mg N=1145 达格列净达格列净10mg N=1193 女性生殖器真菌感染* 1.5 8.4 6.9 鼻咽炎 6.2 6.6 6.3 尿路感染 3.7 5.7 4.3 背痛 3.2 3.1 4.2 排尿增加 1.7 2.9 3.8 男性生殖器真菌感染 0.3 2.8 2.7 第5页，共36

10、页 不良反应不良反应 患者百分比患者百分比% 汇总汇总12项安慰项安慰剂对照研究剂对照研究 安慰剂安慰剂 N=1393 达格列净达格列净5mg N=1145 达格列净达格列净10mg N=1193 恶心 2.4 2.8 2.5 流感 2.3 2.7 2.3 血脂异常 1.5 2.1 2.5 便秘 1.5 2.2 1.9 排尿不适 0.7 1.6 2.1 肢体疼痛 1.4 2.0 1.7 * 女性生殖器真菌感染包括以下不良反应，按发生频率列出：外阴阴道真菌感染、阴道感染、外阴阴道念珠菌病、外阴阴道炎、生殖器感染、生殖器念珠菌病、真菌性生殖器感染、外阴炎、泌尿生殖道感染、外阴脓肿和细菌性阴道炎。(

11、各组女性患者数：安慰剂组=677、达格列净 5mg 组=581、达格列净 10mg 组=598)。 尿路感染包括以下不良反应，按报告的发生频率列出：尿路感染、膀胱炎、埃希氏菌尿路感染、泌尿生殖道感染、肾盂肾炎、膀胱三角区炎、尿道炎、肾感染、前列腺炎。 排尿增加包括以下不良反应，按报告的发生频率列出：尿频、多尿和尿量增加。 男性生殖器真菌感染包括以下不良反应，按发生频率列出：龟头炎、真菌性生殖器感染、念珠菌性龟头炎、生殖器念珠菌病、男性生殖器感染、阴茎感染、龟头包皮炎、感染性龟头包皮炎、生殖器感染、包皮炎。(各组男性患者数：安慰剂组=716、达格列净 5mg 组=564、达格列净 10mg 组=

12、595)。 汇总关于达格列净汇总关于达格列净10mg用于血糖控制的用于血糖控制的13项安慰剂对照研究项安慰剂对照研究(汇总组汇总组 II) 在2型糖尿病患者的一项大型血糖控制安慰剂对照研究汇总分析中评价达格列净10mg。 该汇总分析共纳入13项安慰剂对照研究， 包括3项单药治疗研究、 9项联合基础抗糖尿病治疗的研究以及1项与二甲双胍起始联合研究。13项研究中，共2360例患者使用达格列净10mg治疗， 每日一次， 平均暴露时间22周。 该人群平均年龄59岁，其中4%在75岁以上。该人群58%为男性，84%为白人，9%为亚洲人， 3%为黑人或非裔美国人。 基线时， 该人群糖尿病病史平均达9年，

13、平均HbA1c为8.2%，其中30%已发现微血管病变。基线时88%的患者肾功能正常或轻度肾功能不全，11%的患者中度肾功能不全(平均eGFR为82mL/min/1.73m2)。 血容量不足血容量不足 达格列净可引起渗透性利尿，可能导致血容量减少。汇总12项和13项短期、安慰剂对照研究以及DECLARE研究中发生的与2型糖尿病患者血容量不足相关第6页，共36页 的不良反应(包括脱水、低血容量、体位性低血压或低血压报告)，见表3(参见注意事项)。 表表3：在在2型糖尿病患者的达格列净临床研究中的血容量不足型糖尿病患者的达格列净临床研究中的血容量不足*不良反应不良反应 汇总汇总12项项 安慰剂对照研

14、究安慰剂对照研究 汇总汇总13项项 安慰剂对照研究安慰剂对照研究 DECLARE研究研究 安慰剂安慰剂 达格列净达格列净 5mg 达格列达格列净净 10mg 安慰剂安慰剂 达格列达格列净净 10mg 安慰剂安慰剂 达格列净达格列净 10mg 总总人人群群 N (%) N=1393 5(0.4%) N=1145 7(0.6%) N=1193 9(0.8%) N=2295 17(0.7%) N=2360 27(1.1%) N=8569 207(2.4%) N=8574 213(2.5%) 患者亚组患者亚组 n(%) 正在服用髓正在服用髓袢利尿剂的袢利尿剂的患者患者 n=55 1(1.8%) n=4

15、0 0 n=31 3(9.7%) n=267 4 (1.5%) n=236 6 (2.5%) n=934 57 (6.1%) n=866 57 (6.6%) eGFR30且且60mL/min/1.73m2的中的中度肾功能不度肾功能不全患者全患者 n=107 2(1.9%) n=107 1(0.9%) n=89 1(1.1%) n=268 4 (1.5%) n=265 5 (1.9%) N=658 30 (4.6%) n=604 35 (5.8%) 65岁患者岁患者 n=276 1(0.4%) n=216 1(0.5%) n=204 3(1.5%) n=711 6 (0.8%) n=665 11

16、(1.7%) n=3950 121 (3.1%) n=3948 117 (3.0%) * 血容量不足包括脱水、低血容量、体位性低血压或低血压报告。血容量不足包括脱水、低血容量、体位性低血压或低血压报告。 低血糖低血糖症症 低血糖发生频率按2型糖尿病患者研究总结见表4， 达格列净与磺脲类药物或胰岛素合用时低血糖更常见(参见注意事项)。 表表 4：2 型糖尿病患者对照血糖控制临床研究中重度低血糖症型糖尿病患者对照血糖控制临床研究中重度低血糖症*和血糖值和血糖值54mg/dL 低血糖症低血糖症的发生率的发生率 安慰剂安慰剂/活性对照活性对照 达格列净达格列净5mg 达格列净达格列净10mg 单药治疗

17、单药治疗(24周周) N=75 N=64 N=70 重度重度n(%) 0 0 0 血糖值血糖值54mg/dLn(%) 0 0 0 联合二甲双胍联合二甲双胍 (24周周) N=137 N=137 N=135 重度重度n(%) 0 0 0 血糖值血糖值54mg/dL n(%) 0 0 0 第7页，共36页 安慰剂安慰剂/活性对照活性对照 达格列净达格列净5mg 达格列净达格列净10mg 联合格列美脲联合格列美脲(24周周) N=146 N=145 N=151 重度重度n(%) 0 0 0 血糖值血糖值54mg/dL n(%) 1 (0.7) 3 (2.1) 5 (3.3) 联合二甲双胍和磺脲类联合

18、二甲双胍和磺脲类(24周周) N=109 - N=109 重度重度n(%) 0 - 0 血糖值血糖值54mg/dL n(%) 3(2.8) - 7(6.4) 联合吡格列酮联合吡格列酮 (24周周) N=139 N=141 N=140 重度重度n(%) 0 0 0 血糖值血糖值54mg/dL n(%) 0 1 (0.7) 0 联合联合DPP4抑制剂抑制剂(24周周) N=226 N=225 重度重度n(%) 0 1 (0.4) 血糖值血糖值54mg/dL n(%) 1 (0.4) 1 (0.4) 联合胰岛素伴或不伴其他联合胰岛素伴或不伴其他OAD (24周周) N=197 N=212 N=196

19、 重度重度n(%) 1 (0.5) 2 (0.9) 2 (1.0) 血糖值血糖值54mg/dL n(%) 43 (21.8) 55 (25.9) 45 (23.0) * 重度低血糖发作是指因意识或行为重度受损而需要外部(第三方)援助的症状性发作，无论血糖水平如何，干预后均迅速恢复。 血糖值 54 mg/dL（3 mmol/L）的低血糖发作是指发作符合相应血糖标准但不符合上述重度发作。 OAD =口服降糖治疗。 在DECLARE研究中，使用本品治疗的8574例患者中有58例（0.7%）报告了重度低血糖事件，使用安慰剂治疗的8569例患者中有83例（1.0%）报告了重度低血糖事件。 生殖器真菌感染

20、生殖器真菌感染 在血糖控制研究中，生殖器真菌感染更常见于达格列净治疗组。12项安慰剂对照研究汇总显示，安慰剂组0.9%患者报告生殖器真菌感染，而达格列净5mg组和达格列净10mg组分别有5.7%和4.8%。因生殖器感染而中止研究的安慰剂治疗患者和达格列净10mg治疗患者比例分别为0%和0.2%。女性报告感染事件频率高于男性(见表2)。最常见的生殖器真菌感染包括女性外阴阴道真菌感染和男性龟头炎。 具有生殖器真菌感染史的患者相对既往无此类感染史患者在研究期间更容易发生生殖器真菌感染(相应的安慰剂、达格列净5mg和达格列净10mg组发生率第8页，共36页 分别为10.0%、23.1%和25.0% 对

21、 0.8%、5.9%和5.0% )。在DECLARE研究中，接受达格列净治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者中， 报告严重生殖器真菌感染的患者均0.1%。接受达格列净治疗的患者中有0.9%的患者，而接受安慰剂治疗的患者中有55%。 血清无机磷升高血清无机磷升高 汇总 13 项安慰剂对照研究显示， 达格列净治疗患者与安慰剂治疗患者相比，第 24 周平均血清磷水平相对基线升高(分别为平均增加 0.13 和-0.04mg/dL)。第 24 周时，有明显实验室检查异常的高磷血症(1765 岁：5.6mg/dL；66 岁：5.1mg/dL)的患者比例在达格列净组更高(安慰剂和达格列净 10mg 组分别为 0

22、.9%和 1.7%)。 低密度脂蛋白胆固醇升高低密度脂蛋白胆固醇升高 汇总 13 项血糖控制安慰剂对照研究显示，与安慰剂治疗患者相比，达格列净治疗患者平均血脂水平有相对基线的变化。安慰剂组和达格列净 10mg 组的第 24 周总胆固醇相对基线变化分别为 0.0%和 2.5%；第 24 周 LDL-C 相对基线第9页，共36页 变化分别为-1.0%和 2.9%。在 DECLARE 研究中，达格列净治疗组和安慰剂组4 年后总胆固醇相对基线平均变化分别为 0.4 mg/dL 和 -4.1 mg/dL，而低密度脂蛋白胆固醇相对基线平均变化则为-2.5 mg/dL 和 -4.4 mg/dL。 血清碳酸氢

23、盐降低血清碳酸氢盐降低 在一项二甲双胍基础上达格列净 10 mg 与注射用艾塞那肽微球联合治疗的研究中，联合治疗组中有 4 例患者（1.7%）的血清碳酸氢盐浓度值小于或等于13 mEq/L，在达格列净治疗组和注射用艾塞那肽微球治疗组中各有 1 例患者（0.4）的血清碳酸氢盐浓度值小于或等于 13 mEq/L（参见注意事项）。 上市后经验上市后经验 糖尿病患者在本品上市后使用的过程中，报告了其它的不良反应。这些反应来自未知数量人群的自发报告， 因此无法确切估计其发生频率或判定是否与药物暴露存在因果关系。 酮症酸中毒(参见注意事项) 急性肾损伤 (参见注意事项) 尿脓毒症和肾盂肾炎(参见注意事项)

24、 会阴坏死性筋膜炎(福尼尔坏疽) 皮疹 【禁忌】【禁忌】 对本品有严重超敏反应史者禁用，如过敏反应或血管性水肿 (参见不良反应)。 若使用本品目的为控制血糖，应禁用于不伴有已确诊CVD或多种CV风险因素的重度肾功能不全的患者（eGFR低于30mL/min/1.73m2）(参见注意事项、特殊人群用药)。 透析患者禁用（参见药代动力学中的特殊人群用药） 。 【注意事项】【注意事项】 血容量不足 本品可能导致血容量不足。 采用本品开始治疗后会发生症状性低血压或急性一过性肌酐变化。在接受SGLT2抑制剂（包括安达唐）的2型糖尿病患者中，已有上市后急性肾损伤的报告，其中一些患者需要住院治疗和透析。肾功能

25、受损患者（eGFR低于60 mL/min/1.73 m2） 、老年患者或正在服用髓袢利尿剂的患者血容量不足和低血压风险可能增加。 具有以上一种或多种特征的患者在开始本品治疗前，应评估血容量状态和肾功能，并纠正血容量状态。治疗期间应监测低血压的体征和症状以及肾功能。 糖尿病患者的糖尿病患者的酮症酸中毒酮症酸中毒 已识别到接受钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂(包括达格列净)的1型和2型糖尿病患者出现酮症酸中毒的报告,酮症酸中毒是一种严重危及生命的疾第10页，共36页 病， 需要紧急住院治疗。使用达格列净的患者中有报告出现致死性酮症酸中毒病例。达格列净不适用于治疗1型糖尿病患者(参见适应

26、症)。 对于接受达格列净治疗且出现重度代谢性酸中毒体征和症状的患者， 无论血糖水平如何， 均应评估其是否出现酮症酸中毒， 因为即便血糖水平低于250mg/dL，也有可能出现达格列净相关酮症酸中毒。 如疑似酮症酸中毒， 则应停用达格列净，且应对患者进行评估并迅速开始治疗。酮症酸中毒的治疗可能需要胰岛素、补液和碳水化合物的补充。 在许多上市后报告中，尤其是在1型糖尿病患者中，由于血糖水平低于糖尿病酮症酸中毒患者的典型血糖水平(通常低于250mg/dL)， 因此无法立即识别出酮症酸中毒，故而其治疗会有所延迟。出现的体征和症状与脱水和重度代谢性酸中毒一致， 包括恶心、 呕吐、 腹痛、 全身不适和呼吸急

27、促。 在部分但非全部病例中，已识别出胰岛素剂量降低、 急性发热性疾病、 因疾病或手术导致热量摄入量降低、提示缺乏胰岛素的胰腺疾病(例如1型糖尿病，胰腺炎或胰腺手术病史)以及酗酒等酮症酸中毒诱因。 在开始达格列净治疗前，需考虑患者病史中可能导致酮症酸中毒的因素，包括任何病因造成的胰腺胰岛素分泌不足、热量限制和酗酒等。对于接受达格列净治疗的患者，在已知可能导致酮症酸中毒的临床状况(例如因急症或手术延长禁食)下，应考虑监测酮症酸中毒并暂时停用达格列净。重新开始本品治疗前确保去除酮症酸中毒的风险因素。 告知患者酮症酸中毒的症状和体征， 指导患者在出现此类症状和体征的情况下停用本品并立刻就医。 肾损害患

28、者用药肾损害患者用药 不建议eGFR小于45mL/min/1.73m2的无已确诊CV疾病或CV风险因素的患者使用本品控制血糖 （参见用法用量） ， 并且重度肾损害 （eGFR小于30 mL/min/1.73 m2）患者禁用（参见禁忌） 。 在两项纳入中度肾损害患者（分别为eGFR范围为45至小于60 mL/min/1.73 m2（参见临床试验） ，和eGFR范围为30至小于60 mL/min/1.73 m2）的研究中评价达格列净。达格列净在eGFR范围为45至小于60 mL/min/1.73 m2患者中的安全性特征与2型糖尿病患者的一般人群类似。与安慰剂组治疗患者相比，达格列净组患者eGFR降

29、低，但在中止治疗后eGFR通常返回至基线水平。在本研究中，在对于eGFR范围为30至小于60 mL / min / 1.73 m2患者的研究中发现，达格列净组有13例患者发生骨折，安慰剂组无骨折发生（参见不良反应） 。 在DAPA-HF研究（包括eGFR等于或大于30 mL/min/1.73m2的患者） （见临床研究）中，1926（41%）例患者的eGFR小于60 mL/min/1.73m2，719（15%）例患者的eGFR小于45 mL/min/1.73m2。与肾功能正常的患者相比，这些患者在安全性或有效性方面总体上不存在差异。 eGFR为30 mL/min/1.73 m2或更高的HFrEF

30、患者不建议调整剂量。 第11页，共36页 尿脓毒症和肾盂肾炎尿脓毒症和肾盂肾炎 已有在接受SGLT2抑制剂(包括达格列净)治疗的患者中发生严重尿路感染的上市后报告，包括需要住院治疗的尿脓毒症和肾盂肾炎。SGLT2抑制剂治疗可增加尿路感染的风险。如有指征，则应评估患者的尿路感染体征和症状，并及时处理(参见不良反应)。 与胰岛素和胰岛素促泌剂合用引起低血糖与胰岛素和胰岛素促泌剂合用引起低血糖 已知胰岛素和胰岛素促泌剂可引起低血糖。 达格列净与胰岛素或胰岛素促泌剂合用可能增加低血糖的风险(参见不良反应)。因此，与达格列净合用时，应使用较低剂量的胰岛素或胰岛素促泌剂，以降低低血糖的风险。 会阴坏死性筋

31、膜炎会阴坏死性筋膜炎(福尼尔坏疽福尼尔坏疽) 在接受SGLT2抑制剂（包括本品）的糖尿病患者中上市后监测发现会阴坏死性筋膜炎的报告，该疾病是一种罕见但严重且危及生命的坏死性感染，需要紧急手术干预治疗。 据报道， 女性和男性均有病例出现。 严重的结果包括住院治疗、多次手术和死亡。 本品治疗的患者在生殖器或会阴部出现疼痛或压痛、红斑或肿胀，伴有发烧或不适，应注意鉴别是否为坏死性筋膜炎。如果怀疑，要立即起用广谱抗生素治疗，必要时进行外科清创术。停用本品，密切监测血糖水平，并提供适当的替代疗法进行血糖控制。 生殖器真菌感染生殖器真菌感染 达格列净会增加生殖器真菌感染风险， 有生殖器真菌感染史的患者更容

32、易生殖器真菌感染(参见不良反应)，所以应监测并给予相应治疗。 下肢截肢下肢截肢 在使用另一种SGLT2抑制剂进行的长期临床研究中观察到下肢截肢 （主要是脚趾） 的病例增加。 目前尚不清楚这是否构成SGLT2抑制剂这一类药物的类效应。 但同所有糖尿病患者一样，建议患者进行常规预防性足部护理是非常重要的。 【孕妇及哺乳期妇女用药】【孕妇及哺乳期妇女用药】 妊娠妊娠 风险总结风险总结 在妊娠中期和晚期不推荐使用本品。 孕妇使用本品的数据有限， 不足以确定药物相关的重大出生缺陷或流产风险。妊娠期糖尿病控制不佳可导致孕妇和胎儿风险（参见临床考虑） 。 第12页，共36页 在妊娠前即患有糖尿病且HbA1c

33、大于7%的孕妇中，重大先天缺陷的背景风险预估为6%-10%，在HbA1c大于10%的孕妇中，该风险高达20%至25%。在以上人群中，没有流产的背景风险预估数据。 临床考虑临床考虑 疾病相关的孕妇和疾病相关的孕妇和/或胎儿风险或胎儿风险 妊娠期糖尿病控制不佳会增加孕妇发生糖尿病酮症酸中毒、先兆子痫、自发性流产、早产和分娩并发症的风险。控制不佳的糖尿病增加胎儿重大先天缺陷、死胎和巨大儿相关疾病的风险。 哺乳哺乳 风险总结风险总结 尚不清楚达格列净是否会分泌至人乳汁中， 也不清楚达格列净对哺乳婴儿和泌乳量的影响。 人肾成熟发生在妊娠期和出生后前2年， 此阶段会发生哺乳暴露，所以有发生肾脏不良结果的风

34、险。 达格列净对哺乳婴儿可产生潜在严重不良反应， 建议在哺乳期间不得使用本品。 【儿童用药】【儿童用药】 尚未确定达格列净在18岁以下儿童患者中的安全性与疗效。 【老年用药】【老年用药】 不建议按年龄调整本品给药剂量。达格列净的21项双盲、对照、为改善血糖控制的临床有效性研究汇总显示，5936例达格列净治疗患者中共1424例(24%)为65岁及65岁以上， 其中207例(3.5%)患者为75岁及75岁以上。 在对照肾功能(eGFR)水平后，发现65岁以下患者和这些65岁及65岁以上患者的疗效相似。对于65岁患者，为控制血糖，接受达格列净治疗后患者发生低血压不良反应的发生率高于安慰剂治疗患者(参

35、见注意事项和不良反应)。 在DAPA-HF研究中，4744例HFrEF患者中有2714 (57%)例患者年龄大于65岁。65岁及以下患者和65岁以上患者的安全性和有效性相似。 【药物相互作用】【药物相互作用】 阳性尿糖试验阳性尿糖试验 对于正服用SGLT2抑制剂的患者，不建议采用尿糖试验监测血糖控制，因SGLT2抑制剂可增加尿糖排泄，将会导致尿糖试验结果呈阳性。建议采用其他方法监测血糖控制。 第13页，共36页 与与1,5脱水葡萄糖醇脱水葡萄糖醇(1,5-AG)的相互作用试验的相互作用试验 不建议用1,5-AG来监测血糖，因为对使用SGLT2抑制剂治疗的患者来说使1,5-AG测量值不太可靠。建

36、议采用其他方法监测血糖。 【药物过量】【药物过量】 临床试验期间无达格列净过量给药的报告。 过量给药时，应根据患者临床状况，采取适当的支持疗法。尚未研究通过血液透析清除达格列净。 健康志愿者单次口服高达500mg达格列净(50倍最大推荐人用剂量)，在剂量相关时间(500mg剂量至少服用5天)内，可在这些受试者尿液中检出葡萄糖，未报告脱水、低血压或电解质失衡，对QTc间期没有临床意义影响。低血糖发生率与安慰剂相似。临床研究中，健康志愿者和2型糖尿病受试者连续2周服用每日一次高达100mg(10倍最大推荐人用剂量)达格列净， 其低血糖发生率略高于安慰剂组，与剂量无相关性。治疗组中不良事件(包括脱水

37、或低血压)发生率与安慰剂组相似，实验室参数包括血清电解质和肾功能指标，无具有临床意义的剂量相关变化。 【临床试验】【临床试验】 达格列净在2型糖尿病患者中开展了单药治疗、与二甲双胍及胰岛素联合治疗的试验，也在中度肾功能不全的2型糖尿病患者中进行了达格列净的研究。在HFrEF人群中开展了DAPA-HF研究。 药效学药效学 健康受试者和2型糖尿病患者服用达格列净后，观察发现尿液中葡萄糖排出量增加 （见下图1） 。 2型糖尿病患者每天服用5或10mg达格列净连服12周后， 第12周发现尿液中葡萄糖排泄量约达70克/天。达格列净日剂量20mg下观察到相似的最大葡萄糖排泄量。上述尿糖排泄也导致尿量增加（

38、参见不良反应） 。 图图1： 健康受试者和健康受试者和2型糖尿病（型糖尿病（T2DM）受试者）受试者24小时尿糖量相对基线变小时尿糖量相对基线变化对应于达格列净剂量的散点图和拟合线（半对数曲线）化对应于达格列净剂量的散点图和拟合线（半对数曲线） 第14页，共36页 2型糖尿病型糖尿病 单药治疗单药治疗 在全球开展的达格列净单药治疗临床研究中， 共840例控制不良的2型糖尿病初治患者参加了这2项安慰剂对照研究，以评价达格列净单药治疗的安全性和疗效。 在一项单药治疗研究中，共558例糖尿病未完全控制的初治患者参加为期24周研究。 在2周饮食与锻炼的安慰剂导入期结束后， 485例HbA1c7%且10

39、%的患者随机接受达格列净5mg或达格列净10mg，每日一次，早上服用(QAM，主队列)或晚上服用(QPM)，或安慰剂治疗。 第24周，与安慰剂组相比，达格列净10mg QAM治疗组的HbA1c和空腹血糖(FPG)得到显著改善(见表5)。 表表 5：达格列净单药治疗安慰剂对照研究第：达格列净单药治疗安慰剂对照研究第 24 周的结果周的结果(LOCFa，主队列，主队列-早上早上服用组服用组) 第15页，共36页 单药治疗 达格列净 10mg 达格列净 5mg 安慰剂 Nb 70 64 75 糖化血红蛋白(%) 基线平均值 相对基线的变化c 与安慰剂的差异c (95% 置信区间) 8.0 -0.9

40、-0.7* (-1.0, -0.4) 7.8 -0.8 -0.5 (-0.8, -0.2) 7.8 -0.2 受试者(%)达到： 糖化血红蛋白 7% 经基线校正 50.8 44.2 31.6 空腹血糖(mg/dL) 基线平均值 166.6 157.2 159.9 相对基线的变化c -28.8 -24.1 -4.1 与安慰剂的差异c (95% 置信区间) -24.7* (-35.7, -13.6) -19.9 (-31.3, -8.5) 体重(kg) 基线平均值 相对基线的变化c 与安慰剂的差异c (95% 置信区间) 94.1 -3.2 -1.0 (-2.2, 0.3) 87.2 -2.8 -

41、0.7 (-1.9, 0.6) 88.8 -2.2 a LOCF：末次观察(挽救受试者于挽救前)结转法 b 在短期双盲研究期间，至少服用一次双盲研究药物的所有随机受试者 c 校正基线值的最小二乘法均数 * 与安慰剂比p值 0.0001 因为对次要终点进行了序贯检验分析，未评估统计学意义 在亚洲也进行了单药治疗3期临床研究，研究设计与全球开展的单药治疗相似。共计393例受试者随机接受治疗，其中326例为中国患者。在亚洲患者中，与对照组相比，达格列净5mg/天和10mg/天治疗24周后的HbA1c、血糖控制达标率及体重指标均发生显著变化。 达格列净5mg和10mg治疗组第24周HbA1c自基线平均

42、变化校正值(LOCF)分别为-1.04%和-1.11%，相比之下，安慰剂治疗组为-0.29%(表6)。 第16页，共36页 表表6：亚洲人群中达格列净单药治疗安慰剂对照研究第：亚洲人群中达格列净单药治疗安慰剂对照研究第24周的结果周的结果(LOCFa) 单药治疗 达格列净 10mg 达格列净 5mg 安慰剂 Nb 133 128 132 糖化血红蛋白(%) 基线平均值 相对基线的变化c 与安慰剂的差异c (95%置信区间) 8.3 -1.1 -0.8* (-1.0, -0.6) 8.2 -1.0 -0.8* (-0.9, -0.6) 8.3 -0.3 空腹血糖(mg/dL) 基线平均值 161

43、.8 154.2 166.6 相对基线的变化c -31.6 -25.1 -2.5 与安慰剂的差异c (95%置信区间) -34.2* (-40.4, -27.9) -27.7* (-34.0, -21.4) 餐后2小时血糖(mg/dL) 基线平均值 230.3 224.0 250.4 相对基线的变化c -54.9 -46.8 1.1 与安慰剂的差异c (95%置信区间) -56.0* (-68.7, -43.3) -47.9* (-60.8, -35.0) 体重(kg) 基线平均值 相对基线的变化c 与安慰剂的差异c (95%置信区间) 70.8 -2.3 -2.0* (-2.6, -1.3)

44、 68.9 -1.6 -1.4* (-2.0, -0.7) 72.2 -0.3 受试者(%)达到： 糖化血红蛋白 7% 经基线校正 49.8* 42.6* 21.3 a LOCF：末次观察(挽救受试者于挽救前)结转法 b 在短期双盲研究期间，至少服用一次双盲研究药物的所有随机受试者 c 最小二乘法 * 与安慰剂比p值 0.0001 在中国队列中，与对照组相比，达格列净5mg/天和10mg/天治疗24周后的HbA1c和FPG、餐后血糖(PPG)、血糖控制达标率及体重指标均发生显著变化。 达格列净5mg和10mg治疗组第24周HbA1c自基线平均变化校正值(LOCF)分别为-1.06%和-1.16

45、%，相比之下，安慰剂治疗组为-0.36%；第24周FPG自基线平均变化校正值(LOCF)分别为-24.8mg/dL和-32.9mg/dL，而安慰剂治疗组为2.0mg/dL。第24周餐后2小时血糖水平自基线平均变化校正值(LOCF)分别为-47.2mg/dL和-54.1mg/dL，安慰剂治疗组平均升高3.00mg/dL；第24周体重自基线平均变化校正值(LOCF)分别为-1.44kg和-2.33kg，而安慰剂治疗组为-0.23kg；血糖控制达标率分别为45.7%和52.5%，安慰剂治疗组为20.3%。 第17页，共36页 联合二甲双胍治疗 在全球的达格列净联合二甲双胍治疗的试验中， 共546例2

46、型糖尿病未完全控制（HbA1c7%且10%）患者入组1项为期24周、安慰剂对照研究，以评价达格列净与二甲双胍联合治疗的情况。 接受二甲双胍剂量1500mg/天的患者在完成为期2周、单盲、安慰剂导入期后随机分配治疗。导入期之后，除当前剂量的二甲双胍外，合格患者将随机接受达格列净5mg、达格列净10mg或安慰剂。 作为二甲双胍的添加治疗，与安慰剂相比，达格列净10mg治疗第24周，HbA1c和FPG得到有统计学显著意义的改善，体重出现有统计学显著意义的下降（见表7） 。 达格列净 5mg和10mg+二甲双胍治疗后， 收缩压相对基线的平均变化与安慰剂+二甲双胍组的差异具有统计学显著意义（2种剂量的p

47、值均小于0.05） ，分别为-4.5mmHg和-5.3mmHg。 表表7：达格列净联合二甲双胍治疗安慰剂对照研究第：达格列净联合二甲双胍治疗安慰剂对照研究第24周的结果（周的结果（LOCFa） 联合二甲双胍治疗 达格列净10mg +二甲双胍 达格列净5mg +二甲双胍 安慰剂 +二甲双胍 Nb 135 137 137 糖化血红蛋白（%） 基线平均值 7.9 8.2 8.1 相对基线的变化c -0.8 -0.7 -0.3 与安慰剂的差异c (95%置信区间) -0.5d (-0.7, -0.3) -0.4d (-0.6, -0.2) 受试者（%）达到： 糖化血红蛋白7% 经基线校正 40.6%e

48、 37.5%e 25.9% 空腹血糖（mg/dL） 基线平均值 156.0 169.2 165.6 第24周时相对基线的变化c -23.5 -21.5 -6.0 与安慰剂的差异c (95%置信区间) -17.5d (-25.0, 10.0) -15.5d (-22.9, -8.1) 第1周时相对基线的变化c -16.5d (N=115) -12.0d (N=121) 1.2 (N=126) 体重（kg） 基线平均值 86.3 84.7 87.7 相对基线的变化c -2.9 -3.0 -0.9 与安慰剂的差异c (95%置信区间) -2.0d (-2.6, -1.3) -2.2d (-2.8,

49、-1.5) a LOCF：末次观察（挽救受试者于挽救前）结转法 b 在短期双盲研究期间，至少服用一次双盲研究药物的所有随机受试者 c 校正基线值的最小二乘法均数 d 与安慰剂+二甲双胍比p值 0.0001 第18页，共36页 e 与安慰剂+二甲双胍比p值 0.05 在亚洲也进行了达格列净联合二甲双胍治疗3期临床研究，研究设计与全球开展的联合二甲双胍治疗相似。共444名受试者随机接受治疗，其中，382名受试者是中国人。在亚洲患者中，与对照组相比，达格列净5mg/天和10mg/天组的患者接受治疗24周后，HbA1c、空腹血糖、餐后血糖、血糖控制达标率及体重均有显著改善（表8） 。另外，第24周时，

50、达格列净+二甲双胍组的收缩压减少（-2.5至-4.1mmHg）而安慰剂+二甲双胍组的收缩压增加（+1.8mmHg） 。 表表8：亚洲人群达格列净联合二甲双胍安慰剂对照研究第：亚洲人群达格列净联合二甲双胍安慰剂对照研究第24周结果（周结果（LOCFa） 联合二甲双胍治疗 达格列净10mg +二甲双胍 达格列净5mg +二甲双胍 安慰剂 +二甲双胍 Nb 152 147 145 糖化血红蛋白（%） 基线平均值 8.17 8.09 8.10 相对基线的变化c -0.85 -0.82 -0.23 与安慰剂的差异c (95%置信区间) -0.62* (-0.79, -0.45) -0.59* (-0.7