糖尿病口服药物治疗.pptx
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1、2型糖尿病:发展中的严重问题严重进展性疾病两大主要发病机制:胰岛素抵抗-细胞功能衰竭占全球糖尿病患者的90%常伴随有严重微血管和大血管合并症给患者带来严重的疾病负担给社会带来严重的经济负担Definition,Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and its Complications.World Health Organization,1999.Diabetes Mellitus.Fact Sheet No 138.World Health Organization,2002.第1页/共89页更新糖尿病治疗目标概念:由单纯强调
2、血糖控制全面治疗糖尿病病人的心血管危险因素DCCT证明控制高血糖可减少糖尿病微血管病变UKPDS及一系列后UKPDS临床试验证明:必须全面控制以T2DM-胰岛素抵抗为中心的代谢异常,即代谢综合征第2页/共89页糖尿病危险因素的全面控制糖尿病危险因素的全面控制危险因素危险因素 控制目标控制目标HbA1c 6.5%HbA1c 6.5%Bp 130/80mmHgBp 130/80mmHgLDL-c 2.5 mmol/l(95 mg/dl)LDL-c 2.5 mmol/l(95 mg/dl)TG 2.3 mmol/l(200 mg/dl)TG 2.3 mmol/l(1.0 mmol/l(39 mg/d
3、l)HDL-c 1.0 mmol/l(39 mg/dl)第3页/共89页高血糖发生机制高血糖发生机制胰腺胰腺胰岛素分泌受损胰岛素分泌受损葡萄糖葡萄糖 肠肠道道高血糖高血糖HGPHGP肝脏肝脏葡萄糖摄取葡萄糖摄取肌肌肉肉脂脂肪肪第6页/共89页Glucose(G)Adipose tissueGutStomachLiverSulphonylureas and meglitinidesThiazolidinedionesBiguanidesMusclePancreasInsulinAdapted from Kobayashi M.Diabetes Obes Metab 1999;1(Suppl 1)
4、:S3240;Nattrass M,Bailey CJ.Baillieres Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 1999;13:30929.-glucosidase inhibitorsGLP-1R agonistsDPP-4 inhibitor口服抗糖尿病药物作用位点第7页/共89页口服降糖药分类磺脲类胰岛素促泌剂第一代:氯磺丙脲第二代:格列本脲、格列喹酮、格列齐特、格列吡嗪 新一代:格列美脲非磺脲类胰岛素促泌剂(格列奈类):氯茴苯酸衍生物:瑞格列奈苯丙氨酸衍生物:那格列奈双胍类:二甲双胍-糖苷酶抑制剂:阿卡波糖、伏格列波糖胰岛素增敏剂(噻唑烷酮类):
5、吡格列酮、罗格列酮GLP-1(胰高糖素样多肽-1)相关药物:Exenatide(Byetta)Sitagliptin(Januvia)第8页/共89页口服药物分类胰岛素促泌剂磺脲类格列奈类胰岛素增效剂双胍类噻唑烷酮类胃肠道血糖调节剂-糖苷酶抑制剂GLP-1R兴奋剂和DPP-4抑制剂第9页/共89页磺脲类药物的作用机制磺脲类药物的作用机制磺脲类药物与细胞膜结合,影响钾离子通道 钾离子外流受阻,细胞去极化 钙离子内流 钙离子刺激胰岛素颗粒移动至细胞膜,并释放胰岛素葡萄糖ATP敏感的K+通道关闭GLUT-2胰岛素Ca2+通道开放 胰岛素葡萄糖6-磷酸葡萄糖葡萄糖激酶去极化细胞排颗粒作用颗粒转位K+通
6、道关闭糖酵解K+ATP去极化K+磺脲类药物磺脲类药物的受体第10页/共89页磺脲类降糖药适应症:单纯饮食不能控制的2型糖尿病病人 禁忌症:1型及胰岛功能不全者禁用肝肾功能异常禁用磺胺类药物过敏者慎用服用方法:餐前30分钟服用,每日13次 第11页/共89页磺脲类药物种类及特点 剂量 半衰期 作用持续 最大剂量 代谢产物 (mg)(小时)时间(小时)(mg)第一代 甲磺丁脲 500 4-5 6-10 3000 弱活性 氯磺丙脲 100 36 24-72 500 强活性 第二代 格列吡嗪 5 2-4 16-24 30 无活性 格列本脲 2.5 10-16 16-24 15 中度活性 格列齐特 80
7、 10-12 24 320 无活性 格列喹酮 30 1-2 8 180 无活性第12页/共89页磺脲类降糖药单独应用疗效平均空腹血糖下降5070mg/dl平均GHbA1c下降1.01.5%第13页/共89页磺脲类药物的不良反应低血糖:最常见、严重消化道不适:1-3皮肤及血液学反应:200-300mg/dl时,较大剂量开始,随血糖下降逐渐减少用量。注意监测血糖(SMCBG),避免低血糖事件。第15页/共89页磺脲类降糖药物使用比较短效作用:降餐后血糖为主 格列喹酮、格列吡嗪。中长效作用:同时降餐后和空腹血糖 优降糖、达美康、格列吡嗪控释片、格列美脲等。第16页/共89页磺脲类药物的选药原则磺脲类
8、药物的选药原则 老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类(格列吡嗪、格列喹酮短效类(格列吡嗪、格列喹酮 )病程较长,空腹血糖较高的病程较长,空腹血糖较高的2 2型糖尿病可选型糖尿病可选用中用中-长效类药物(格列吡嗪控释片、格列长效类药物(格列吡嗪控释片、格列美脲、格列齐特)美脲、格列齐特)轻轻-中度肾功能不全患者可选用格列喹酮中度肾功能不全患者可选用格列喹酮 第17页/共89页磺磺 脲脲 类类 药药 物物 失失 效效 u 磺脲药物原发性失效:磺脲药物原发性失效:大约大约10%10%的糖尿病患者在开始使用磺脲药物治疗时血的糖尿病患者在开始使用磺脲药物治疗时血
9、糖不能控制(糖不能控制(FPG250mg/dl,FPG250mg/dl,或或FPGFPG下降下降20mg/dl1.4mg/dl;严重心功能衰竭;肝功能损害或酗酒者;缺氧性疾病;静脉使用造影剂当天。第25页/共89页v 胃肠道反应 -多发生在服药早期 -轻度、短暂、自限 -与食物同服可减轻v 维生素B12吸收减少 -长期治疗产生,无显著临床意义v 乳酸酸中毒 -发生率极低,仅为 0.03/年 -多发生在有肾功能损害的患者中 -当排除有禁忌征的病人时,发生率接近于零二甲双胍的不良反应第26页/共89页双胍类降糖药禁忌症肾功能不全Scr1.4mg/dl;严重心功能衰竭;肝功能损害或酗酒者;缺氧性疾病
10、;静脉使用造影剂当天。第27页/共89页二甲双胍:对心血管危险因素的益处高血糖下降50-70mg/dl;胰岛素抵抗改善15-30%;甘油三酯下降20%;胆固醇下降5-8%;体重下降或不增加;纤溶缺陷改善。第28页/共89页二甲双胍单独应用的降糖作用二甲双胍单独应用的降糖作用空腹血糖下降5070mg/dl糖化血红蛋白下降1.01.5%第29页/共89页 -葡萄糖酐酶抑制剂作用机制:抑制小肠上皮细胞的葡萄糖酐酶,抑制或减少饮食中碳水化合物吸收,降低餐后血糖。药物:阿卡波糖(拜糖平):不溶性 伏格列波糖(倍欣):水溶性第30页/共89页-糖苷酶抑制剂的作用机理糖苷酶抑制剂的作用机理正常糖吸收的模式糖
11、吸收延迟的模式十二指肠空肠回肠大肠十二指肠空肠回肠大肠快速的消化吸收缓慢的消化吸收糖糖饭后血糖不升得过高且不残留糖质而完全吸收血糖血糖饭后急骤的血糖升高时间时间第31页/共89页-糖苷酶抑制剂的作用机理糖苷酶抑制剂的作用机理糖吸收障碍的模式十二指肠空肠回肠大肠未吸收的糖糖由于肠内细菌的分解产生二氧化碳(CO2)气体产生氧气(02)产生有机酸PH降低 渗透压增高水份贮留排气、腹部鼓胀、腹泻时间第32页/共89页-葡萄糖苷酶抑制剂作用机制抑制小肠-葡萄糖苷酶,延迟葡萄糖的吸收药物:阿卡波糖(Acarbose)、米格列醇(Miglitol)、伏格列波糖(Voglibose)和乙格列酯(Emiglit
12、ate)等可单独或与其他口服降糖药单独使用能拉平餐后血糖高峰继而降低空腹血糖水平适用于以餐后血糖增高为主,空腹血糖轻中度增高的患者第33页/共89页葡萄糖酐酶抑制剂适应症2型糖尿病,单用或与其它降糖药合用尤其适合餐后血糖升高的老年人副作用:胃肠道反应:腹胀、排气、腹泻偶见转氨酶升高使用方法:50-100mg t.I.d,餐时服用小剂量起始,减少胃肠道反应第34页/共89页葡萄糖酐酶抑制剂单独应用的降糖效果空腹血糖下降20-35mg/dl;餐后血糖下降 50mg/dl;糖化血红蛋白降低0.6-1.0%第35页/共89页胰岛素增敏剂(噻唑烷二酮类降糖药)作用机制:刺激细胞核过氧化物酶增殖激活受体(
13、PPAR-),增加胰岛素的利用;降血脂,改善胰岛素抵抗。药物:吡格列酮、罗格列酮第36页/共89页噻唑烷二酮类降糖药适应症与磺脲类和双胍类降糖药合用(三联);大剂量应用胰岛素者,减少胰岛素用量;与磺脲类降糖药合用;与双胍类降糖药合用;单独应用。第37页/共89页噻唑烷二酮类降糖药 单独应用的降糖效果空腹血糖下降40-70mg/dl糖化血红蛋白降低1.0-1.5%第38页/共89页噻唑烷二酮类降糖药起始剂量:Actos 30mg/天;Avandia 4mg/天4周显效,8-12周达到最大疗效8-12周后增加剂量(肝功能检查正常)最大剂量:Actos 45mg/天;Avandia 8mg/天定期检
14、查肝功能监测血红蛋白、体重和水肿情况第39页/共89页文迪雅文迪雅 :单药治疗用药的长期疗效单药治疗用药的长期疗效 GHbA1c月数月数0612182430平均平均HbA1c(%)7.07.58.08.5完成完成30个月治疗的病人个月治疗的病人,n=171Data on file.SmithKline Beecham第40页/共89页非磺脲类胰岛素促泌剂(格列奈类)作用特点:促进胰岛素分泌,作用快而短暂;快速降低餐后血糖;减少食物吸收后的低血糖反应。药物:苯甲酸衍生物:Repaglinide 氨基酸衍生物:Nateglinide第41页/共89页诺合龙在细胞膜的结合位点ATPADP关闭诺合龙结
15、合位点磺脲类药物结合位点K+K+Ca+Ca+第42页/共89页基线=1 周胰岛素 AUC从基线的变化(012 小时)p0.05 格列本脲及那格列奈与安慰剂比较p0.05 格列本脲和那格列奈比较30025020015010050050胰岛素(pmol/L)时间(小时)0123456789101112那格列奈 120 mg(n=51)格列本脲10 mg(n=50)Hollander PA et al.Diabetes 2000;49(Suppl 1):449-P(Study B355)双盲,安慰剂对照,平行分组,152名2型糖尿病患者,共治疗8周安慰剂(n=51)唐力调节胰岛素分泌模式的作用第43
16、页/共89页平均BMIBMI:27.827.8Uchino H,et al;Endocr J:47:639-41,2000血糖水平胰岛素水平那格列奈那格列奈组组安慰安慰剂组剂组0 0 1515303060609090120120150150180(min)180(min)0 0100100200200300300(mg/dL)(mg/dL)B BS S*(n=10)(n=10)(U/mL)U/mL)0 0303060609090120120150150180(min)180(min)0 0404060608080I IR RI I20201515*(n=10)(n=10)那格列奈对肥胖2型糖尿
17、病患者的作用那格列奈有效控制肥胖那格列奈有效控制肥胖2 2型糖尿病患者的血型糖尿病患者的血糖,但并不增加胰岛素的分泌总量糖,但并不增加胰岛素的分泌总量第44页/共89页非磺脲类胰岛素促泌剂适应症:2型糖尿病禁用于1型糖尿病和胰岛素缺乏者服用方法:餐时服用降低餐后血糖为主副作用:低血糖、胃肠道反应第45页/共89页诺和龙比磺脲类药物的低血糖发生率低2.8倍Meta analysis based on 4 one year comparative,double blind studies*诺和龙 vs.vs.磺脲类:p0.03:p6.5%正常体重的正常体重的2型糖尿病患者型糖尿病患者肥胖的肥胖的2
18、型糖尿病患者型糖尿病患者无肾功能损伤危险无肾功能损伤危险当有肾损伤危险或当有肾损伤危险或二甲双胍不能耐受时二甲双胍不能耐受时仍控制不佳仍控制不佳HbA1c 6.5%开始二甲双胍治疗开始二甲双胍治疗加用加用磺脲类药物磺脲类药物治疗治疗开始开始磺脲类药物磺脲类药物磺脲类药物磺脲类药物及及/或或二甲双胍治疗二甲双胍治疗采用一天一次采用一天一次磺脲类药物磺脲类药物以改善依从性或采用格列奈类以改善依从性或采用格列奈类以适应生活方式的灵活性以适应生活方式的灵活性OA3OA2第52页/共89页初始单药治疗常用一线基础药磺脲类:胰岛素缺乏患者双胍类:超重或高脂血症患者其它可选择药物:糖苷酶抑制剂:餐后高血糖或
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