中国甲状腺疾病诊治指南.pdf

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1、中国甲状腺疾病诊治指南中华医学会内分泌学分会甲状腺激素（TT4、TT3、FT4和 FT3）测定TSH 测定甲状腺自身抗体（TPOAb、TgAb 和 TRAb）测定甲状腺球蛋白（Tg）测定降钙素测定尿碘测定血清甲状腺激素测定血清甲状腺激素测定TTTT4、TTTT3、FTFT4和和 FTFT3甲状腺素（T4）全部由甲状腺分泌三碘甲腺原氨酸（T3）20%直接来自甲状腺,80%在外周组织中由 T4经脱碘代谢转化而来T3是甲状腺激素在组织中的生物活性形式循环 T4约 99.98%与特异的血浆蛋白相结合甲状腺素结合球蛋白（TBG）6075%甲状腺素结合前白蛋白(TBPA)1530%白蛋白(ALB)10%游

2、离 T4（FT4）仅约 0.02%循环中 T3约 99.7%特异性与 TBG 结合游离 T3(FT3）约 0.3%结合型甲状腺激素是激素的贮存和运输形式游离型甲状腺激素是甲状腺激素的活性部分直接反映甲状腺功能状态不受血清 TBG 浓度变化影响总 T4（TT4）、总 T3（TT3）为结合型与游离型之和。正常成人血清TT4水平为 64154 nmol/L（512 g/dl）TT3为 1.22.9 nmol/L（80190 ng/dL）不同实验室及试剂盒略有差异多采用竞争免疫测定法趋势非核素标记（标记物为酶、荧光或化学发光物质）替代核素标记正常成人血清FT4为 925 pmol/L（0.71.9 n

3、g/dL）FT3为 2.15.4 pmol/L（0.140.35ng/dL）1不同方法及实验室差异较大将游离型激素与结合型激素进行物理分离后高敏免疫测定被认为是本测定的金标准，仅少数实验室能完成，一般仅用作制定参考值目前尚无可行的测定 FT4的标准参照方法目前大多数临床实验室测定FT4和FT3所采用方法(免疫测定或指数法)并非直接测定游离激素，测定结果仍受甲状腺激素结合蛋白浓度的影响称为“游离激素估计值”更为合适即 FT4E 和 FT3E蛋白质浓度高时FT4E 过高估计 FT4蛋白质浓度低时FT4E 过低估计 FT4*强调各实验室应有自己的正常参考值范围并列于化验单上应参加全国或相应各省市的中

4、心质控TT4、TT3反映甲状腺功能状态最佳指标甲亢时增高，甲减时降低，一般平行变化甲亢TT3增高常较 TT4增高出现更早TT3对轻型甲亢、早期甲亢及甲亢治疗后复发诊断更敏感T3型甲亢诊断主要依赖于TT3，TT4可不增高T4型甲亢诊断主要依赖于TT4，TT3可不增高甲减TT4降低更明显，早期 TT3可正常许多严重的全身性疾病可有TT3降低TT4在甲减诊断中起关键作用凡是能引起血清 TBG 水平变化的因素均可影响TT4、TT3测定结果，对 TT4的影响较大使 TBG 增高而导致 TT4和 TT3测定结果假性增高的因素：妊娠、病毒性肝炎、遗传性TBG 增多症某些药物（雌激素、口服避孕药、吩噻嗪、三苯

5、氧胺等）使 TBG 降低而导致 TT4和 TT3测定结果假性降低的因素：低蛋白血症、遗传性 TBG 缺乏症多种药物（雄激素、糖皮质激素、生长激素、利福平等）有上述情况时应测定游离甲状腺激素血清 FT4和 FT3测定敏感性和特异性较好，稳定性较差2目前临床应用的任何一种检测方法都未能完全准确地反映真正的游离激素水平疾病影响：血清 TBG 明显异常、家族性异常白蛋白血症、内源性 T4抗体及某些 NTI(如肾衰）等药物影响：胺碘酮、肝素等FT4苯妥英钠、利福平等FT4TT4、TT3测定仍是判断甲状腺功能的主要指标血清血清 TSHTSH 测定测定TSH 测定方法主要方法灵敏度功能（mU/L）第一代RI

6、A12诊断临床甲减无法诊断甲亢第二代IRMA0.10.2可以诊断甲亢第三代ICMA0.010.02第四代TRIFA0.001*第二代敏感 TSH（sTSH）测定第三、四代超敏 TSH（uTSH）测定建议选择第三代以上的TSH 测定方法TSH 正常值参考范围0.3-5.0mIU/L95%严格筛选的甲状腺功能正常志愿者TSH 值 0.42.5 mIU/L建议将血清 TSH 上限降低到 2.5 mIU/L（未达成共识）TSH 值 0.10.4 mIU/L老年人心房纤颤和心血管疾病危险性可能增加需关注 TSH 正常值参考范围的调整及变化各实验室应当制定自己的TSH 正常范围美国临床生物化学学会（NAC

7、B）建议:正常人：120 例、严格筛选甲状腺自身抗体阴性（TPOAb、TgAb）无甲状腺疾病的个人史和家族史3未触及甲状腺肿未服用除雌激素外的药物滕卫平等：通过大样本的前瞻性研究发现，1.0-1.9 mIU/L是TSH 的最安全范围TSH 测定的临床应用甲状腺疾病的筛选：TSH-first strategy诊断亚临床甲状腺疾病监测原发性甲减 L-T4替代治疗TSH 靶值0.22.0 mIU/L0.53.0（老年人）监测分化型甲状腺癌（DTC）L-T4抑制治疗TSH 靶值低危患者0.10.5 mIU/L高危患者0.1美国甲状腺学会（ATA）甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊断和治疗指南(2006)低危

8、患者指手术及131I 清除治疗后无局部或远处肿瘤转移，肿瘤切除完全，无局部浸润，无恶性度较高的组织学特点及血管浸润，治疗后第一次行131I 全身扫描（WBS）时未见甲状腺外131I 摄取。高危患者指肉眼可见肿瘤浸润，肿瘤切除不完全，有远处转移，或131I 清除治疗后131I 全身扫描（WBS）时可见甲状腺外131I 摄取。甲状腺功能正常的病态综合征（euthyroid sick syndrome，ESS）患者 TSH 检测：建议采用较宽的 TSH 参考范围(TSH0.0210mIU/L)并联合应用 FT4/TT4测定中枢性甲减的诊断：原发性甲减当 FT4低于正常时，血清 TSH 值应大于 10

9、mIU/L，若 TSH 正常或轻度增高，应疑及中枢性甲减不适当 TSH 分泌综合征的诊断：甲状腺激素水平增高而TSH 正常或增高的患者需考虑本病，但首先要排除结合蛋白异常和测定技术问题。甲状腺自身抗体测定甲状腺自身抗体测定TPOAb、TgAb 和 TRAb4国际推荐的命名甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）甲状腺球蛋白抗体（TgAb）TSH 受体抗体（TRAb）甲状腺抗体测定的标准化主张采用 MRC 国际参考试剂TPOAb一组针对不同抗原决定簇的多克隆抗体（IgG 型为主）诊断自身免疫性甲状腺疾病可能对于甲状腺细胞有细胞毒性作用参与组织破坏过程，与甲状腺功能低下有关高度纯化的天然/重组的人 TP

10、O 作为抗原RIA、ELISA 及 ICMA，敏感性和特异性明显提高阳性切点值（cut-off value）变化很大各实验室方法不同、试剂盒敏感性、特异性不同而有差异美国临床生物化学学会（NACB）建议：甲状腺抗体的参考范围应由120 名无任何甲状腺疾病病史的正常人确定，并应尽可能排除有自身免疫性甲状腺疾病倾向的个体。“正常人”选择条件：男性年龄小于 30 岁血清 TSH 水平 0.52.0 mIU/L无甲状腺肿大无甲状腺疾病的个人史或家族史无非甲状腺的自身免疫性疾病（如SLE 或糖尿病）TPOAb 测定的临床应用诊断自身免疫性甲状腺疾病自身免疫性甲状腺疾病的危险因素在干扰素、白介素-2 或锂

11、治疗期间出现甲减的危险因素在胺碘酮治疗期间出现甲状腺功能异常的危险因素Downs综合征患者出现甲减的危险因素妊娠期间甲状腺功能异常或产后甲状腺炎的危险因素流产和体外授精失败的危险因素TgAb一组针对 Tg 不同抗原决定簇的多克隆抗体认为 TgAb 对甲状腺无损伤作用5Tg 和 TgAb 均是高度异质性的，测定方法的标准化极其困难测定方法经历与 TPOAb 相似的改进，敏感性显著增高TgAb 测定的临床应用自身免疫甲状腺疾病的诊断意义与 TPOAb 基本相同抗体滴度变化与 TPOAb 具有一致性分化型甲状腺癌(DTC)血清 TgAb 测定主要用作血清 Tg 测定的辅助检查血清中即使存在低水平Tg

12、Ab 也可干扰大多数方法所进行Tg 测定，视所用 Tg 测定方法，可引起 Tg 水平假阴性、假性偏低或增高送到实验室进行 Tg 测定的每一份血清标本均应同时测定TgAb分化型甲状腺癌(DTC)对于 TgAb 阳性的 DTC 患者随访时采用同一种药盒和方法系列测定TgAb，可作为肿瘤标志物监测 DTC 治疗，具有预后意义。TgAb 水平增高常为这种患者肿瘤复发的第一个指征。TRAb广义的 TRAb 至少有三大类：TSH 受体抗体（狭义TRAb）：也称TSH 结合抑制免疫球蛋白（TBII)。TRAb 阳性提示存在针对 TSH 受体的自身抗体，不能说明抗体具有刺激或抑制功能。TSH 刺激抗体（TSA

13、b)：具有刺激 TSH 受体、引起甲亢的功能，是 Graves 病的致病性抗体。TSH 刺激阻断抗体（TSBAb)：具有占据TSH 受体、阻断TSH 与受体结合而引起甲减的功能，是部分自身免疫甲状腺炎的致病性抗体。个别自身免疫性甲状腺疾病患者可以出现TSAb 和 TSBAb 交替出现的现象，临床表现为甲亢与甲减的交替变化。TRAb 测定方法：测定 TRAb(指 TBII)）采用放射受体分析法(RRA)，为目前大多数临床实验室常规检测的项目6测定 TSAb 和 TSBAb 采用生物分析法，通常仅用于研究工作检测方法的敏感性、特异性均不够理想预测 Graves 病缓解的敏感性和特异性均不高TRAb

14、 测定的临床应用有助于初发 Graves 病及“甲状腺功能正常的 Graves 眼病”的诊断。对预测抗甲状腺药物治疗后甲亢复发有一定意义，抗体阳性者预测复发的特异性和敏感性为50%，抗体阴性的预测意义不大。对于有 Graves 病或病史的妊娠妇女，有助于预测胎儿或新生儿甲亢的可能性。甲状腺球蛋白测定甲状腺球蛋白测定甲状腺球蛋白（Tg）由甲状腺滤泡上皮细胞分泌，是甲状腺激素合成和储存的载体。血清 Tg 水平升高与以下因素有关：甲状腺肿甲状腺组织炎症和损伤TSH、hCG 或 TRAb 对甲状腺刺激Tg 测定用于血清、甲状腺囊液及针刺活检标本血清 Tg 测定技术比较困难，受TgAb 存在影响IMA

15、应用多于 RIAIMA 有许多优点，但比较容易受TgAb 干扰，使结果偏低建议：TgAb 阳性患者选择 RIAIMA 仅用于 TgAb 阴性患者任何方法均不能完全避免TgAb 对测定的干扰，使结果过高或过低。IMA 在标准化、特异性，敏感性方面尚待改进，批间变异较大，有可能出现大剂量时的“hook”现象“hook”现象：当血清 Tg 浓度很高超过 1000 g/L（ng/mL)时，由于抗原量过多，远远超过了抗体的结合能力，可使Tg 测定结果假性偏低。主要见于 IMA。常见于甲状腺癌晚期广泛转移时。血清 Tg 正常参考范围7甲状腺体积TSH（mIU/L）Tg(g/L,ng/ml)正常0.4 4.

16、03 40 0.11.5 20单叶切除术后 0.1 10近全切除术后0.130 mIU/LTSH 刺激后血清 Tg 增加幅度可用于判断肿瘤对TSH敏感性：分化好的肿瘤Tg 水平可增高 10 倍，分化差的肿瘤则反应迟钝。8重组人 TSH(rhTSH）刺激后测定血清 Tg 的方法：维持甲状腺激素抑制治疗的同时，给予hTSH(Thyrogen)0.9 mg肌肉注射，每天 1 次，连续 2 天。第 2 次注射后 72 小时测定血清 Tg 和 TSH。随着 Tg 测定方法不断改进以及测定敏感性提高，有认为rhTSH 刺激试验对发现 DTC 复发只能提供有限的额外价值。若手术前血清 Tg 水平并不升高，手

17、术后未能测出血清 Tg 不说明没有肿瘤存在，测出 Tg 则提示肿瘤可能很大TgAb 阳性患者由于 TgAb 对 Tg 测定的干扰，Tg 测定结果往往不可靠，TSH刺激的血清 Tg 反应也无意义降钙素测定降钙素测定（calcitonin）甲状腺滤泡旁 C 细胞是循环成熟降钙素（32 氨基酸）主要来源，但某些甲状腺以外神经内分泌细胞也可分泌降钙素甲状腺髓样癌（MTC）是甲状腺滤泡旁C 细胞的恶性肿瘤，约占甲状腺癌的 5%。C 细胞增生（HCC）可以是 MTC 微小癌的早期组织学发现。成熟降钙素是 MTC 最重要的肿瘤标志物，与肿瘤大小正相关RET 原癌基因突变与本病有关，也是本病的标志物降钙素测定

18、的敏感性和特异性尚待改进，结果随不同方法而异双向免疫测定法，特异性测定成熟降钙素正常基础血清降钙素值应10 ng/L(pg/ml)激发试验（Provocative Test）协助早期诊断 C 细胞异常：当基础 CT 仅轻度增高（100 ng/L 提示存在 MTC9如有 MEN 2 基因突变家族史，峰值 30100 ng/L 提示 HCC 或MTC 微小癌可能出现暂时性恶心、呕吐、胸骨下紧束感、皮肤发红和肢端麻木等副作用钙激发试验静脉给予葡萄糖酸钙 2.5 mg/kg(30 秒钟内)，注射前和注射后 1、2、5 min 取血测定降钙素血浆降钙素100 ng/L(pg/ml)提示 C 细胞增生仅轻

19、度暂时性、全身性温暖感觉，无明显副作用认为本试验不如 Pg 激发试验敏感，经验也不足有认为两个试验联合应用可提高试验敏感性血清降钙素测定的临床应用主要用作肿瘤标志物，诊断MTC 及进行 MTC 术后随访监测MTC 手术前及手术后 2 周和 6 个月测定降钙素和CEA如果基础及激发后降钙素水平均测不出，才能排除存在残留组织或复发的可能性多发性内分泌腺瘤病（MEN）II 型（IIa 及 IIb 型）90%以上合并 MTC，而且是死亡的主要原因，故主张对所有嗜铬细胞瘤患者常规监测血清降钙素，以排除MTC 和 MENII 的可能性。鉴别 MTC 以外疾病所引起的降钙素水平增高：神经内分泌肿瘤：小细胞肺

20、癌、支气管和肠道类癌及所有神经内分泌肿瘤良性 C 细胞增生（HCC）：见于自身免疫性甲状腺疾病（桥本甲状腺炎或Graves 病）及分化型甲状腺癌其它疾病：肾病（严重肾功能不全）、高胃酸血症、高钙血症、急性肺炎、局部或全身性脓毒血症等。MTC 以外肿瘤分泌的是大量成熟降钙素和各种降钙素前体，神经内分泌肿瘤患者进行Pg 激发试验时，降钙素水平仅轻度增高。非甲状腺疾病常是血清完整降钙素前体（116 aa）明显增高，成熟降钙素水平正常或轻度增高，要求采取较特异性检测方法10尿碘测定（UI）碘是甲状腺合成甲状腺激素的主要原料之一碘储存甲状腺池：以甲状腺激素和碘化酪氨酸形式储存有机碘高达 810mg细胞外

21、液池：碘离子总量150g两池的储量相对恒定碘代谢动态平衡甲状腺每天从细胞外液池摄取碘离子120g其中 60g 用于合成甲状腺激素,60g 返回细胞外液池甲状腺每天释放 60g 激素碘，经激素酶作用在外周组织脱碘，60g 碘返回细胞外液池鉴于上述碘代谢特点，摄入的过量碘都经肾脏排出测定 UI 水平可评估机体碘摄入量尿碘的测定方法砷铈催化分光光度测定方法（国标WS/T 107-1999）温度影响大，反应温度 20-35之间，波动不超过 0.3尿样收集空腹单次尿样或全天 24 小时尿样（加适当防腐剂）尿样采集后严密封口室温保存 2 周，4保存 2 个月，-20保存 4 个月居民的碘营养状态通常用尿碘中位数（MUI）表示国际上规定采用学龄儿童的尿碘反映地区的碘营养状态UI 测定的应用流行病学研究对于某个特殊人群，观察群体（学龄儿童）UI 水平可反映该地区碘营养状况临床应用测定个体 UI 排出可提供碘摄入不足或过多的依据注意：影响因素多，仅仅反映近期碘摄入状况妊娠期肾小球滤过率增加，肾脏碘清除增加，尿碘增多，可使结果产生偏差11