自身抗体在原发性胆汁性肝硬化诊治中临床价值.pdf

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1、自身抗体在原发性胆汁性肝硬化诊治中临床价值自身抗体在原发性胆汁性肝硬化诊治中临床价值摘要】：目的:探讨检测多种自身抗体在原发性胆汁性肝硬化(primary biliarycirrhosis,PBC)诊断中的价值。方法:回顾性分析中南大学湘雅二医院风湿免疫科330 例拟诊或需除外 PBC 的患者(最后确诊 34 例 PBC,296 例非 PBC)病例资料,采用欧蒙免疫印记法半定量检测血清中的抗线粒体抗体 M2 亚型抗体(anti-mitochondrial antibo-dies-M2,AMA-M2)、抗三联体抗体(anti-BCOADC-E2 PDC-E2OGDC-E2 antibodies,

2、anti-3E/BPO)、抗可溶性酸性磷酸化核蛋白 SP100 抗体(anti-SP100 antibodies,anti-SP100)、抗早幼粒细胞白血病抗体(anti-promyelocyticleukemia,anti-PML)、抗核包膜蛋白 gp210 抗体(anti-gp210 antibodies,anti-gp210)及抗 Ro-52,并对以上抗体进行诊断价值评估及临床意义探讨。结果:(1)34 例确诊 PBC患者 AMA-M2、抗 3E/BPO、抗 SP100、抗 PML、抗 gp210 和抗 Ro-52 抗体灵敏度(sensitivity,Sen)/特异度(specifici

3、ty,Spe)分别为 85.3%/84.8%、79.4%/93.2%、35.3%/98.0%、41.2%/96.3%、44.1%/96.6%和 61.8%/68.6%;AMA-M2 分别与抗3E/BPO、抗 SP100、抗 PML、抗 gp210 和抗 Ro-52 抗体串联检测(series test)特异度分别为 94.9%、99.3%、99.3%、98.3%和 92.2%,并联检测(parallel test)灵敏度分别为 91.2%、94.1%、94.1%、94.1%和 91.2%;(2)PBC 患者中 AMA-M2 阳性组和阴性组、抗 3E/BPO 阳性组和阴性组、抗 SP100 阳性

4、组和阴性组、抗 PML 阳性组和阴性组、抗 gp210 阳性组和阴性组、抗 Ro-52 阳性组和阴性组的各项生化指标、临床症状相比,差异均无统计学意义(P0.05);(3)AMA-M2 阳性的 PBC 患者中41.3%(12/29)抗 gp210 阳性,31.3%(9/29)抗 SP100 抗体阳性,37.9%(11/29)抗 PML 抗体阳性;而 AMA-M2 阴性的 PBC 患者中 60%(3/5)出现抗 gp210,抗 SP100,抗 PML 抗体阳性,两组间差异具有统计学意义(P=0.003、P=0.00、P=0.00)。结论:(1)AMA-M2和抗 3E(BPO)诊断 PBC 的敏感

5、度高于抗 SP100、抗 PML 和抗 gp210 抗体,可作为诊断 PBC 的筛选试验抗体;(2)抗 gp210、抗 SP100 和抗 PML 抗体诊断 PBC 的特异度高于 AMA-M2,有助于 AMA-M2 阴性的 PBC 患者的确诊;(3)AMA-M2 与抗 3E/BPO、抗 SP100、抗 PML、抗 gp210、抗 Ro-52 并联检测,诊断 PBC 敏感度显著提高,有助于提高 PBC 的诊断符合率;(4)AMA-M2 与抗 3E/BPO、抗 SP100、抗 PML、抗 gp210和抗 Ro-52 串联检测,诊断 PBC 特异度显著提高,有助于 PBC 的排除诊断。【关键词】肝硬化

6、 胆汁性 自身抗体 诊断我国是慢性肝炎高发区，肝硬化在我国的年发病率约 17/10 万人，近年国内学者认为病毒性肝炎发病率在逐渐下降，但肝硬化的发病率并没有下降，其中一部分原因可能与自身免疫性肝病的发病率升高有关，而原发性胆汁性肝硬化(PBC)是一种较常见的自身免疫性肝病，美国正以年发病率 35 人/10 万的比例增长，而我国目前尚无相关的流行性病学调查。原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)是一种可累及多个器官的自身免疫性疾病，主要表现为肝内汇管区小胆管非化脓性进行性破坏，伴门脉区炎症性及肝实质性碎屑状改变，最终导致纤维化和肝硬化。本病目前缺乏令人满

7、意的治疗，研究显示在疾病的早期应用熊去氧胆酸可延缓病情进展，停药后易复发而再用药仍有效，至晚期则效果甚微，终末期唯一有效的治疗是肝移植。所以临床医师有必要加强对的认识。此病的病因尚未明了，目前多数学者认为可能是环境和遗传因素共同作用导致自身免疫反应所致。男女发病之比约为 110,平均发病年龄约 50 岁。杨晋辉等1的研究显示，PBC 平均发病年龄为 47 8 岁，发病年龄 55 岁者预后较差。该病一般早期症状轻微。随着病情进展，PBC 患者可出现不同程度的凝血酶原时间延长、低蛋白血症、碱性磷酸酶、r-转肽酶升高及电解质紊乱等。研究2显示，PBC 患者血清-谷氨酰转移酶水平明显升高。在正常肝细胞

8、内，碱性磷酸酶与脂性膜紧密结合，胆汁淤积时，胆汁酸刺激肝细胞合成碱性磷酸酶，使血清中该酶水平明显增高。研究3显示，对于 PBC 患者，碱性磷酸酶水平大于正常值的 2 6 倍是胆汁淤积的特征表现。严重低钠血症常诱发或加重肝硬化各种并发症如肝性脑病、肝肾综合征等。临床医师应提高对 PBC 的认识，使 PBC 患者尽早诊断，并在确诊后密切监控患者凝血酶原时间、凝血酶原时间活动度、血钠、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、血清总胆红素、血清白蛋白、-谷氨酰转移酶水平等指标，积极改善预后。文献报道该病无症状病例可达 70%80%4。超过 50%的该病患者缺乏特异临床症状5-6。故临床误诊率极高。该疾病的早期诊断

9、在一定程度上主要依靠实验室指标及肝组织病理活检。目前多数学者认为，诊断 PBC 最具价值的指标是AMA，其敏感性和特异性均在 95%以上6。在过去 40 余年里，关于 AMA 在诊断PBC 中作用的试验性研究数量众多，并且取得了很多有意义的成果。AMA 有 9 种亚型，其中 4 种和 PBC 相关，包括:AMA-M2、AMA-M4、AMA-M8、AMA-M9。已经证实 AMA-M2 识别位于线粒体内膜的靶抗原，而 AMA-M4、AMA-M8、AMA-M9 识别位于线粒体外膜的靶抗原。AMA-M9 在 AMA-M2 阳性或阴性的 PBC 患者中均可检测到，而 AMA-M4 仅在 AMA-M2 阳

10、性时才可以检测到7。这 4 种AMA 亚型对于 PBC 的诊断具有相对特异性。AMA-M2 是在 PBC 的常规诊断性检测中最重要的亚型，它在 PBC 患者的血清中水平较高，且存在于其他体液中如唾液和胆汁7-8。AMA 的靶抗原为双氧酸脱氢酶复合体 E2 亚单位，特别是丙酮酸脱氢酶复合体 E2 亚单位(pyruvate dehydrogenase complex-E2，PDC-E2)9。AMA 滴度在 PBC 患者中可能相差超过 200 倍，但是对于单个患者来说 AMA 滴度可以在数年内保持稳定，且无判断预后的价值21。典型症状者一般均有高水平 AMA 和 M2，多数患者 ANA 阳性，并有较

11、典型荧光模式，体液免疫和细胞免疫的异常可能与发病机制相关。PBC 患者以 IgM 升高为主，AMA 阳性是 PBC 诊断的特征性免疫标志。M2 伴 M4、M8 阳性多见于 PBC严重类型，M2 伴 M9 阳性多见于轻型患者及 PBC 患者亲属。这些血清学指标均具潜在临床价值，可预示其预后情况。像其他 AIDs 一样，PBC 患者除 AMA 外也存在 ANA，约有 50%的 PBC ANA 和 ASMA 阳性，利用免疫荧光法：ANA 染色模式有多核点型、核膜型、抗着丝粒型、斑型、均质型、核仁型等，以前三者为多见。研究提示多核点型和核膜型的 ANA 是 PBC 患者特异性自身抗体。核周型和核点型A

12、NA 阳性对 PBC 诊断有重要意义。Sp100、gp210 抗体在 PBC 中具一定预测价值。抗 gp210 存在于 25%的 AMA/M2 阳性 PBC 血清中，在 M2 阴性 PBC 血清中达 50%。PBC 对抗 gp210 特异性接近 100%。与 M2 相比抗 gp210 有预警重要性，且与末期肝病有关。抗 gp210 可提示 PBC 患者有较严重的界面性肝炎、小叶炎症及易进展为肝衰竭等11。抗 gp210 可能作为一种独立预后指标，阳性提示患者预后不良。抗 Sp100 在 AMA 阴性 PBC 患者中的阳性率（60%）显著高于 AMA 阳性者（20%），有助 AMA 阴性 PBC

13、 患者诊断。M2、抗 M2-3E(2-酮酸脱氢酶复合物)、抗早幼粒细胞性白血病抗体（PML）、抗 gp210 等联检对 PBC 诊断有较高应用价值，对 AIH 诊断意义不大。抗核包膜(被)蛋白抗体对 PBC 诊断具重要临床价值。主要有核心蛋白 gp210 抗体，核孔蛋白 p62 抗体及核纤层蛋白 B 受体抗体(LBR)等。抗核孔蛋白 p62 又称抗 p62，其靶抗原为位于核孔复合物上的 Mr 62 000 跨膜蛋白。其为 PBC 另一高特异性自身抗体，在其它肝病或 AIDs 中未检出，其敏感性为 23%32%。抗 gp210 和抗 p62 倾向于相互独立，一般不同时阳性。抗 p62 可能与 P

14、BC 患者的病情进展有关。研究28证实 MND-ANA 是一种和核基质相关的多蛋白复合体，包括 Sp100、PML、NDP55、SUMO-1(smallubiquitin-mediatedprotein)、rfp(ret fingerprotein)等。Sp100 是被认为是 PBC 特异性自身抗体，PML是否也是 PBC 特异性自身抗体存争议12。其是否为判断 PBC 患者病情及预后的指标，需要对更多患者进行长期而详细的临床观察。除上述抗体外，抗 LBR、抗血小板抗体、抗甲状腺抗体、抗着丝粒抗体（anti-centromere antibody，ACA）、抗 SSA(Ro)/抗 SSB(La

15、)、抗 2A 烯醇化酶、淋巴细胞毒抗体等、抗肾抗体、抗 DNA等均可出现在 PBC 患者中，均具提示作用。1、杨晋辉，陈学平，唐映梅，等 18 例无症状期原发性胆汁性肝硬化诊断特点分析J 胃肠病学，2008，13(8):487-4902、周晓琳，覃慧敏，谢迎春，等 早期原发性胆汁性肝硬化临床特征分析J 中国全科医学，2013，16(6):2023-2024，20273、Kim KA，Jeong SH，Lee JI，et al Clinical features and prognosis of primarybiliary cirrhosis in KoreaJ Korean J Hepato

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