体液肿瘤标志物.pptx

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1、教学目标教学目标掌握：肿瘤标志物的概念；常见肿瘤标志物的英文缩写、临床意义及其应用评价熟悉：肿瘤标志物的分类；肿瘤标志物的临床应用了解：肿瘤标志物的发展史；肿瘤标志物临床应用中注意的问题第1页/共100页关于肿瘤关于肿瘤肿瘤肿瘤肿瘤肿瘤是严重威胁人类健康的头号杀是严重威胁人类健康的头号杀手。手。是失去了正常生物调控的异常是失去了正常生物调控的异常生长、分化的细胞和组织。生长、分化的细胞和组织。特征特征1 1肿瘤具有肿瘤具有转移特性转移特性，转移是大多数，转移是大多数肿瘤治疗失败的原因。肿瘤治疗失败的原因。特征特征2 2早、中期无症状早、中期无症状，有临床症状而来，有临床症状而来就诊者，或肿瘤已

2、太大，无法切除就诊者，或肿瘤已太大，无法切除或已经转移，或已经转移，病属晚期病属晚期。第2页/共100页 主要内容主要内容 概述概述 1酶类肿瘤标志物酶类肿瘤标志物 2激素类肿瘤标志物激素类肿瘤标志物3 胚胎抗原类肿瘤标志物胚胎抗原类肿瘤标志物4第3页/共100页 主要内容主要内容 特殊蛋白质类肿瘤标志物特殊蛋白质类肿瘤标志物 5糖蛋白抗原类肿瘤标志物糖蛋白抗原类肿瘤标志物6癌基因蛋白类肿瘤标志物及其他癌基因蛋白类肿瘤标志物及其他78临床应用的几个问题临床应用的几个问题第4页/共100页 第一节第一节 概述概述 一一二二三三四四肿肿瘤瘤标标志志物物的的概概念念肿肿瘤瘤标标志志物物发发展展史史什

3、什么么是是肿肿瘤瘤肿肿瘤瘤的的诊诊断断第5页/共100页 第一节第一节 概述概述 五五六六七七肿肿瘤瘤标标志志物物应应用用范范围围肿肿瘤瘤标标志志物物检检测测方方法法肿肿瘤瘤标标志志物物的的分分类类第6页/共100页肿瘤的定义肿瘤的定义肿瘤肿瘤肿瘤的分类肿瘤的分类一、什么是肿瘤一、什么是肿瘤第7页/共100页肿瘤肿瘤肿瘤在各种肿瘤在各种致瘤因素致瘤因素长期作用长期作用局部组织的细胞异常分化或过度增局部组织的细胞异常分化或过度增生形成的新生物生形成的新生物特征特征异质性、浸润和转移异质性、浸润和转移 内在因素内在因素?外因因素外因因素癌细胞癌细胞（一）肿瘤的定义（一）肿瘤的定义第8页/共100页

4、（二）肿瘤的分类（二）肿瘤的分类分类分类良性肿瘤和恶性肿瘤良性肿瘤和恶性肿瘤良性良性良性肿瘤逐渐增长仅是压迫周围组织良性肿瘤逐渐增长仅是压迫周围组织恶性恶性恶性肿瘤除了压迫以外还可以向周恶性肿瘤除了压迫以外还可以向周围浸润和转移，这种恶性肿瘤就是围浸润和转移，这种恶性肿瘤就是“癌癌”第9页/共100页癌症的定义癌症的定义癌症癌症是一组疾病，为异常细胞的失控生长由是一组疾病，为异常细胞的失控生长由原发部位向其它部位播散这种播散如无原发部位向其它部位播散这种播散如无法控制，将侵犯要害器官而引起衰竭，法控制，将侵犯要害器官而引起衰竭，最后导致死亡。最后导致死亡。第10页/共100页1.1.临床诊断临

5、床诊断病史、体征、临床表现病史、体征、临床表现影像学：影像学：X X 线、线、B B 超、超、CTCT、MRIMRI、PETPET等等实验室：实验室：肿瘤标志物肿瘤标志物2.2.病理学诊断：组织病理学、细胞病理学、病理学诊断：组织病理学、细胞病理学、分子病理学分子病理学即即正电子发射型计算机断层正电子发射型计算机断层用解剖形态学方式进行功能用解剖形态学方式进行功能代谢和受体显像并提供分子代谢和受体显像并提供分子水平信息的医学显像术水平信息的医学显像术 二、肿瘤的诊断二、肿瘤的诊断第11页/共100页肿瘤肿瘤辅助检查示意图辅助检查示意图第12页/共100页Tumor Tumor 明确诊断明确诊断

6、肿瘤诊断流程肿瘤诊断流程第13页/共100页肿瘤诊断目的肿瘤诊断目的定位定位即发现和明确恶性肿瘤所在组织或器即发现和明确恶性肿瘤所在组织或器官的位置官的位置定性定性即确定是否为恶性肿瘤，明确其组织即确定是否为恶性肿瘤，明确其组织学类型和分化程度，病理组织学诊断学类型和分化程度，病理组织学诊断是最有权威性的定性诊断是最有权威性的定性诊断第14页/共100页肿瘤诊断目的肿瘤诊断目的分期分期即了解病变范围，确定局限于原发部位即了解病变范围，确定局限于原发部位还是已发生浸润转移，以便初步判断预还是已发生浸润转移，以便初步判断预后并决定治疗原则后并决定治疗原则标志物标志物寻找出一种有助于肿瘤诊断，反映病

7、情寻找出一种有助于肿瘤诊断，反映病情变化，并能判断疗效、预测复发和预后变化，并能判断疗效、预测复发和预后的的标志物标志物 第15页/共100页为了提高对肿瘤的早期检测、鉴别诊断、疗效观察以及预后判断。人们从肿瘤细胞的化学特性、细胞病理、免疫反应和基因表达产物等诸多方面寻找各种特异性强、灵敏度高的肿瘤标志物，并取得了较快的进展。第16页/共100页 三、肿瘤标志物的发展史三、肿瘤标志物的发展史三、肿瘤标志物的发展史三、肿瘤标志物的发展史 本周氏蛋白本周氏蛋白 激素、酶、同功酶、蛋白激素、酶、同功酶、蛋白 胚胎蛋白胚胎蛋白 高灵敏高特异标志物高灵敏高特异标志物 第一阶段第一阶段 186418641

8、928 1928 第第二阶段阶段 192919291962 1962 第三阶段第三阶段 196319631975 1975 第四阶段第四阶段 19761976至今至今 第17页/共100页 近年来，随着分子遗传学的理论和技术的发展，近年来，随着分子遗传学的理论和技术的发展，分子探针的使用，单克隆抗体的筛选成功，基分子探针的使用，单克隆抗体的筛选成功，基因的定位，包括肿瘤基因和抑癌基因的测定，因的定位，包括肿瘤基因和抑癌基因的测定，使肿瘤标志物的检测内容更广，技术更先进。使肿瘤标志物的检测内容更广，技术更先进。第18页/共100页 主要肿瘤标志物的发现阶段主要肿瘤标志物的发现阶段第19页/共10

9、0页四、什么是肿瘤标志物四、什么是肿瘤标志物定义定义 肿瘤标志物肿瘤标志物（tumor markerstumor markers）是指特）是指特 征性存在于恶性肿瘤细胞或由恶性肿瘤征性存在于恶性肿瘤细胞或由恶性肿瘤 细胞异常产生的物质或是宿主对肿瘤反细胞异常产生的物质或是宿主对肿瘤反 应而产生的物质。应而产生的物质。特点特点这些物质存在于肿瘤细胞和组织中，也这些物质存在于肿瘤细胞和组织中，也可进入可进入血液和其他体液血液和其他体液，当肿瘤发生、，当肿瘤发生、发展时，这些物质明显异常。发展时，这些物质明显异常。第20页/共100页广谱广谱肿瘤标志物肿瘤标志物广谱广谱肿瘤标肿瘤标志物志物 广谱肿瘤

10、标志物广谱肿瘤标志物（nonspecific tumor nonspecific tumor marker marker）可在多种肿瘤呈阳性的肿瘤可在多种肿瘤呈阳性的肿瘤 标志物，称为广谱肿瘤标志物。标志物，称为广谱肿瘤标志物。特点特点除除少少数数肿肿瘤瘤外外，大大部部分分肿肿瘤瘤往往往往会会有有多多个个肿瘤标志物阳性。肿瘤标志物阳性。第21页/共100页 理想的理想的肿瘤标志物肿瘤标志物具备具备条件条件 敏感性高；特异性高；浓度与肿瘤大小敏感性高；特异性高；浓度与肿瘤大小 相关；浓度与肿瘤转移、恶性程度有相关；浓度与肿瘤转移、恶性程度有 关；存在体液易于检测。关；存在体液易于检测。第22页/

11、共100页通过对这类物质的分析，能帮助人们从正常组通过对这类物质的分析，能帮助人们从正常组织中区别肿瘤或测定肿瘤细胞核、细胞质以及织中区别肿瘤或测定肿瘤细胞核、细胞质以及对细胞膜上的特性进行分析，以此作为辨认肿对细胞膜上的特性进行分析，以此作为辨认肿瘤细胞的标志。瘤细胞的标志。第23页/共100页一些常用肿瘤标志物及其主要应用范围一些常用肿瘤标志物及其主要应用范围一些常用肿瘤标志物及其主要应用范围一些常用肿瘤标志物及其主要应用范围 肿瘤标志物肿瘤标志物 主要应用范围主要应用范围甲胎蛋白甲胎蛋白AFPAFP肝癌肝癌和精原细胞瘤和精原细胞瘤CA125CA125卵巢癌卵巢癌CA19-9CA19-9胰

12、腺癌胰腺癌CA15-3CA15-3乳腺癌乳腺癌CA72-4CA72-4胃癌胃癌降钙素降钙素(Calcitonin)(Calcitonin)髓性甲状腺癌髓性甲状腺癌癌胚抗原癌胚抗原CEACEA直结肠癌直结肠癌绒毛膜促性激素绒毛膜促性激素hCGhCG非精原细胞瘤非精原细胞瘤,绒毛膜上皮细胞癌绒毛膜上皮细胞癌,葡萄胎葡萄胎,精原细胞癌精原细胞癌雌激素受体雌激素受体乳腺癌内分泌治疗的疗效估计和预后判断乳腺癌内分泌治疗的疗效估计和预后判断孕激素受体孕激素受体乳腺癌内分泌治疗的疗效估计和预后判断乳腺癌内分泌治疗的疗效估计和预后判断前列腺特异抗原前列腺特异抗原PSAPSA前列腺癌前列腺癌鳞状细胞癌抗原鳞状细

13、胞癌抗原 SCCASCCA鳞状细胞癌鳞状细胞癌组织多肽性抗原组织多肽性抗原TPATPA膀胱癌和肺癌膀胱癌和肺癌第24页/共100页五、肿瘤标志物的分类五、肿瘤标志物的分类 酶和同功酶类酶和同功酶类 癌基因蛋白及其他肿瘤标志癌基因蛋白及其他肿瘤标志 激素类激素类 胚胎抗原类胚胎抗原类 糖蛋白类糖蛋白类 特殊蛋白质类特殊蛋白质类 561432标志物标志物性质性质第25页/共100页(一一)临床化学法临床化学法（examination of examination of clinical chemistryclinical chemistry）（酶类标志物）（酶类标志物）全自动生化分析仪全自动生化分

14、析仪六、肿瘤标志物的检测方法六、肿瘤标志物的检测方法第26页/共100页(二二)免疫检测法免疫检测法 （examination of immunodiagnostic examination of immunodiagnostic）1.1.放射免疫分析（放射免疫分析（RIARIA）2.2.酶免疫分析（酶免疫分析（EIAEIA）3.3.时间分辨荧光免疫分析（时间分辨荧光免疫分析（TFIATFIA）4.4.化学发光免疫分析（化学发光免疫分析（CLIACLIA）5.5.免疫电化学发光分析（免疫电化学发光分析（IECL)IECL)六、肿瘤标志物的检测方法六、肿瘤标志物的检测方法第27页/共100页基本

15、原理：抗原、抗体反应基本原理：抗原、抗体反应主要模式：双抗体夹心法主要模式：双抗体夹心法 双抗原夹心法双抗原夹心法 固相抗原竞争法固相抗原竞争法 抗原或抗体上标记物不同，检测信号不同。抗原或抗体上标记物不同，检测信号不同。相同点相同点不同点不同点第28页/共100页化学发光免疫分析化学发光免疫分析（chemiluminescencesimmunoassay，CLIA）原理：原理：化学发光免疫分析反应模式图化学发光免疫分析反应模式图+H2O2OH-+H2O洗去多余洗去多余抗原抗体抗原抗体第29页/共100页特点：特点：使用使用甲基吖啶酯甲基吖啶酯标记抗体，不必加催化剂，干扰标记抗体，不必加催化剂

16、，干扰少，操作简单，稳定性高，标记蛋白后不影响发少，操作简单，稳定性高，标记蛋白后不影响发光信号的产生；光信号的产生；全自动化程度高，在临床上得到了普及推广。全自动化程度高，在临床上得到了普及推广。鲁米诺、洛粉碱鲁米诺、洛粉碱反应慢反应慢催化剂：催化剂：金属离子金属离子有机化合物有机化合物第30页/共100页七、临床应用范围七、临床应用范围 肿瘤由单一肿瘤细胞克隆、分化而来。直径1cm的肿瘤，大约含有109个肿瘤细胞，是原始肿瘤细胞倍增30次的结果。一个实体瘤从1个肿瘤细胞到109细胞约需818年。物理仪器的最低检测限是1cm（109个肿瘤细胞），生化标志最低检测限为108个细胞。1.1.肿瘤

17、的早期诊断肿瘤的早期诊断 第31页/共100页肿瘤生长、肿瘤大小和方法的关系示意图肿瘤生长、肿瘤大小和方法的关系示意图肿瘤生长、肿瘤大小和方法的关系示意图肿瘤生长、肿瘤大小和方法的关系示意图 第32页/共100页筛查的定义筛查的定义筛查筛查筛查筛查（screeningscreening）是指用快速的）是指用快速的试验，将表面健康的人区分为可能试验，将表面健康的人区分为可能患病者（试验阳性者）和可能无病患病者（试验阳性者）和可能无病者（试验阴性）。者（试验阴性）。特点特点筛查不具有诊断意义，阳性者必需筛查不具有诊断意义，阳性者必需进一步经临床确诊。对人群的筛查进一步经临床确诊。对人群的筛查称普查

18、。称普查。特点特点在所有的标志中，能用于普查无症在所有的标志中，能用于普查无症状肿瘤病人的标志只有两个，状肿瘤病人的标志只有两个，前列前列腺特异抗原和甲胎蛋白腺特异抗原和甲胎蛋白。第33页/共100页肿瘤标志物常用于鉴别良恶性肿瘤，此时临床己获得足够证据证明患者可能患某脏器肿瘤。肿瘤标志物的升高水平常和肿瘤的大小和恶性程度有关，肿瘤标志物的定量检测可以有助于临床分期，能判断疾病处于稳定期、进展期或恶化期。2.2.肿瘤的鉴别诊断肿瘤的鉴别诊断 第34页/共100页治疗前肿瘤标志物浓度明显异常，表明肿瘤较大，患病较长，可能已有转移，预后较差。另有一些指标专用于观察预后，如乳腺癌的雌激素受体和孕激素

19、受体，上皮生长因子受体（EGFR）、癌基因c-erbB-2编码蛋白(c-erbB-2)3.3.肿瘤的预后判断肿瘤的预后判断 第35页/共100页大部分肿瘤标志物的检测值和肿瘤治疗效果相关。标志物下降程度反映了治疗成功程度。在成功的治疗，如肿瘤的完全切除和有效的放化疗后，肿瘤标志物应明显下降。如手术或放化疗后肿瘤标志物未能如预期的下降，说明治疗失败。4.4.肿瘤的疗效监测肿瘤的疗效监测 第36页/共100页U/ml CA153CA153CA153CA153在治疗监测中的应用在治疗监测中的应用在治疗监测中的应用在治疗监测中的应用 第37页/共100页 关于直肠癌和乳腺癌肿瘤标志应用中建议：手术后的

20、病人每隔23个月测定一次肿瘤标志，连续至少两年。在未再给予治疗时，至少连续二次（两个时间间期）肿瘤标志物呈直线上升，可认为肿瘤复发。正在治疗的病人，肿瘤标志物升高，意味疾病的恶化。恶化定义为肿瘤标志物测定值增加25，为了可靠，24周应再复查一次。5.5.肿瘤的复发预报肿瘤的复发预报 第38页/共100页CA15-3CA15-3出现异常出现异常CA15-3CA15-3CA15-3CA15-3水平与乳腺癌疾病进程水平与乳腺癌疾病进程水平与乳腺癌疾病进程水平与乳腺癌疾病进程 第39页/共100页第二节第二节 酶类肿瘤标志物酶类肿瘤标志物 酶类肿瘤标志酶类肿瘤标志酶类肿瘤标志酶类肿瘤标志物的特点物的特

21、点物的特点物的特点 酶类酶类常用的酶类肿常用的酶类肿常用的酶类肿常用的酶类肿瘤标志物瘤标志物瘤标志物瘤标志物第40页/共100页(一一)酶类肿瘤标志物的特点酶类肿瘤标志物的特点 存在广泛存在广泛特异性不高特异性不高敏感性较高敏感性较高同功酶的应同功酶的应用提高了酶用提高了酶标志的敏感标志的敏感性和脏器特性和脏器特异性异性123影响因素多影响因素多稳定性差稳定性差以酶质量测以酶质量测定代替酶活定代替酶活性测定为好性测定为好第41页/共100页(二二)常用的酶类肿瘤标志物常用的酶类肿瘤标志物 碱性磷酸酶（碱性磷酸酶（ALPALP）1乳酸脱氢酶（乳酸脱氢酶（LDLD）2神经元特异性烯醇化酶（神经元特

22、异性烯醇化酶（NSENSE）3 前列腺特异抗原前列腺特异抗原(PSA)(PSA)4第42页/共100页(二二)常用的酶类肿瘤标志物常用的酶类肿瘤标志物 -L-L-岩岩藻藻糖糖苷苷酶酶（AFUAFU）5谷胱甘肽谷胱甘肽S S转移酶（转移酶（GSTGST）6 谷氨酸转肽酶谷氨酸转肽酶(-GT)(-GT)7基质金属蛋白酶（基质金属蛋白酶（MMPs)MMPs)8第43页/共100页1.1.碱性磷酸酶碱性磷酸酶（alkaline phosphatasealkaline phosphatase，ALPALP）生化特性：生化特性：ALPALP是一组底物特异性很低，在碱性环是一组底物特异性很低，在碱性环境中能

23、水解很多磷酸单酯化合物的酶。境中能水解很多磷酸单酯化合物的酶。测定方法：速率法测定方法：速率法 参考值范围：成人男性：参考值范围：成人男性：20-11520-115 U/L U/L 成年女性：成年女性：20-105 U/L20-105 U/L主要临床意义：协助诊断主要临床意义：协助诊断肝癌肝癌、卵巢癌；骨肉瘤、卵巢癌；骨肉瘤等等 。判断损伤程度；估计预后。判断损伤程度；估计预后。第44页/共100页2.2.乳酸脱氢酶乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenaselactate dehydrogenase，LDLD）p生化特性：生化特性：LDHLDH是一种糖酵解酶，广泛存在于人体是一种糖

24、酵解酶，广泛存在于人体组织中。特异性差、灵敏度较高。组织中。特异性差、灵敏度较高。p测定方法：速率法测定方法：速率法p参考值范围：参考值范围：114-240U/L 114-240U/L p主要临床意义：协助肝癌、白血病等诊断；估计癌主要临床意义：协助肝癌、白血病等诊断；估计癌症是否转移。症是否转移。第45页/共100页3.3.神经元特异性烯醇化酶神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase,NSE)neuron specific enolase,NSE)生化特性：生化特性：又称磷酸烯醇转化酶。是糖孝解中的又称磷酸烯醇转化酶。是糖孝解中的关键酶。存在于神经组织和神经内分泌

25、。关键酶。存在于神经组织和神经内分泌。测定方法：测定方法：CLIACLIA参考值范围：参考值范围：12.5 12.5 /L/L 主要临床意义：协助小细胞肺癌、神经母细胞瘤主要临床意义：协助小细胞肺癌、神经母细胞瘤的诊断。的诊断。第46页/共100页4.4.前列腺特异性抗原前列腺特异性抗原（prostate specific antigenprostate specific antigen，PSAPSA）生化特性：生化特性：存在于精液中的蛋白酶，正常人含量极微，存在于精液中的蛋白酶，正常人含量极微，是前列腺癌的主要标志物，有高度器官特异性。是前列腺癌的主要标志物，有高度器官特异性。测定方法：测定

26、方法：CLIACLIA参考值范围：参考值范围：4 4 g/Lg/L 临床意义：临床意义：协助诊断前列腺癌协助诊断前列腺癌及其治疗效果监测。及其治疗效果监测。FPSA/TPSA FPSA/TPSA比值比值鉴别前列腺癌或前列腺增生鉴别前列腺癌或前列腺增生前列腺癌患者的前列腺癌患者的FPSA/TPSAFPSA/TPSA比值明显偏低。比值明显偏低。良性的前列腺增生患者的良性的前列腺增生患者的FPSA/TPSAFPSA/TPSA比值显著增高。比值显著增高。第47页/共100页5.5.-L-L-岩藻糖苷酶岩藻糖苷酶（alpha alpha L-fucosidaseL-fucosidase，AFUAFU）生

27、化特性：生化特性：AFUAFU是原发性肝细胞性肝癌又一敏感、特异是原发性肝细胞性肝癌又一敏感、特异的新标志物。的新标志物。测定方法：速率法测定方法：速率法参考值范围：参考值范围：234234414 mol/L414 mol/L 主要临床意义：血清主要临床意义：血清AFUAFU活性动态曲线对判断肝癌治疗活性动态曲线对判断肝癌治疗效果、估计预后和预报复发有着极其重要的意义，甚至效果、估计预后和预报复发有着极其重要的意义，甚至优于优于AFPAFP。第48页/共100页 第三节第三节 激素类肿瘤标志物激素类肿瘤标志物 1激素升高的机激素升高的机制制2激素类肿瘤标激素类肿瘤标志物的特点志物的特点3常见激

28、素类标常见激素类标志物志物第49页/共100页（一）激素升高的机制（一）激素升高的机制1 1内内分分泌泌组组织织反反应应性性地地增增加加或或减减少少激素的分泌激素的分泌2 2异位激素的分泌异位激素的分泌第50页/共100页(二二)激素类肿瘤标志物的特点激素类肿瘤标志物的特点1 1恶性肿瘤异位激素分泌量少且不恶性肿瘤异位激素分泌量少且不恒定，临床应用较多的是恒定，临床应用较多的是hCGhCG2 2大部分肿瘤和激素关系并不固定大部分肿瘤和激素关系并不固定有时同一种肿瘤可分泌多种激素有时同一种肿瘤可分泌多种激素有时几种肿瘤分泌同一种激素；有时几种肿瘤分泌同一种激素；分泌激素最多的是肺癌分泌激素最多的

29、是肺癌3 3有些肿瘤发生时，激素本身并不有些肿瘤发生时，激素本身并不改变，但激素受体改变改变，但激素受体改变第51页/共100页1.1.人绒毛膜促性腺激素人绒毛膜促性腺激素 （humanm chorionicgonadotropinhumanm chorionicgonadotropin，hCGhCG）l生化特性：妊娠期由胎盘滋养细胞分泌的糖蛋白。生化特性：妊娠期由胎盘滋养细胞分泌的糖蛋白。l测定方法：化学发光法测定方法：化学发光法l参考值范围：参考值范围：5.0 U/L5.0 U/L l主要临床意义：正常妊娠；协助滋养体瘤、主要临床意义：正常妊娠；协助滋养体瘤、绒毛膜绒毛膜上皮细胞癌。上皮细

30、胞癌。(三三)常见激素类标志物常见激素类标志物第52页/共100页2.2.降钙素（降钙素（calcitonincalcitonin，CTCT）生化特性：甲状腺生化特性：甲状腺C C型细胞分泌的一种多肽激素。降型细胞分泌的一种多肽激素。降钙素测定对某些肿瘤的诊断有一定意义。钙素测定对某些肿瘤的诊断有一定意义。测定方法：免疫化学法测定方法：免疫化学法参考值范围：参考值范围：100ng/L100ng/L 主要临床意义：用于甲状腺髓样癌的筛查。主要临床意义：用于甲状腺髓样癌的筛查。(三三)常见激素类标志物常见激素类标志物第53页/共100页 第四节第四节 胚胎抗原类肿瘤标志物胚胎抗原类肿瘤标志物 19

31、60年Abeley在鼠肝，1964年Tatarinov在肝癌病人的血清中找到了AFP并用于临床。l965年Gold和Freeman发现了CEA。AFP和CEA都属胚胎抗原类物质，是胎儿期才有的蛋白，成人后逐渐下降、消失。这些胚胎抗原重新出现，可能和恶性细胞转化时激活了某些在成人已关闭了的基因所致。第54页/共100页(二二)常用的胚胎抗原类肿瘤标志物常用的胚胎抗原类肿瘤标志物 甲胎蛋白甲胎蛋白甲胎蛋白甲胎蛋白(AFP)(AFP)1癌胚抗原癌胚抗原癌胚抗原癌胚抗原(CEA)(CEA)2第55页/共100页1.1.甲胎蛋白（甲胎蛋白（alpha-fetoproteinalpha-fetoprote

32、in，AFPAFP）生化特性：生化特性：AFPAFP在胎儿期分别由卵黄囊和胎肝合成。在胎儿期分别由卵黄囊和胎肝合成。是早期诊断原发性肝癌最敏感、最特异的指标。是早期诊断原发性肝癌最敏感、最特异的指标。测定方法：测定方法：CLIACLIA参考值范围：参考值范围：15ug/L15ug/L主要临床意义：主要临床意义：协助原发性肝癌协助原发性肝癌和精原细胞癌诊断。和精原细胞癌诊断。第56页/共100页2.2.癌胚抗原癌胚抗原 （carcinoembryonic antigencarcinoembryonic antigen，CEACEA）l生化特性：具有人类胚胎抗原族的酸性糖蛋白。生化特性：具有人类胚

33、胎抗原族的酸性糖蛋白。l测定方法：测定方法：CLIACLIAl参考值范围：参考值范围：5 ug/L5 ug/L l主要临床意义：协助消化道系统肿瘤的诊断；转移性主要临床意义：协助消化道系统肿瘤的诊断；转移性肝癌诊断指标；肝癌诊断指标；肿瘤治疗效果监测肿瘤治疗效果监测。第57页/共100页 第五节第五节 特殊蛋白质类肿瘤标志物特殊蛋白质类肿瘤标志物 角蛋白（角蛋白（角蛋白（角蛋白（CKCKCKCK）1组织多肽抗原组织多肽抗原组织多肽抗原组织多肽抗原2 鳞状细胞癌抗原鳞状细胞癌抗原鳞状细胞癌抗原鳞状细胞癌抗原3 铁蛋白铁蛋白铁蛋白铁蛋白 4第58页/共100页 鳞状上皮细胞癌抗原鳞状上皮细胞癌抗原

34、（squamous cell carcinoma antigensquamous cell carcinoma antigen，SCCASCCA）生化特性：生化特性：SCCASCCA是一种糖蛋白，特异性很好而且是一种糖蛋白，特异性很好而且是最早用于诊断鳞癌的肿瘤标志物。是最早用于诊断鳞癌的肿瘤标志物。测定方法：测定方法：CLIA CLIA 参考值范围：参考值范围：1.5 ug/L1.5 ug/L 主要临床意义：子宫颈癌、肺鳞癌主要临床意义：子宫颈癌、肺鳞癌 、食管鳞癌、食管鳞癌、鼻咽癌等辅助诊断和疗效监测鼻咽癌等辅助诊断和疗效监测 。第59页/共100页角蛋白角蛋白角蛋白角蛋白对肺癌特别是非小

35、细胞肺癌对肺癌特别是非小细胞肺癌（NSCLCNSCLC）有较高诊断价值）有较高诊断价值多肽抗原多肽抗原多肽抗原多肽抗原早期出现的敏感的广谱肿瘤标志早期出现的敏感的广谱肿瘤标志物，但特异性较低物，但特异性较低铁蛋白铁蛋白铁铁蛋蛋白白在在多多种种肿肿瘤瘤中中均均可可升升高高，是一广谱肿瘤标志物是一广谱肿瘤标志物 其他特殊蛋白质类肿瘤标志物其他特殊蛋白质类肿瘤标志物第60页/共100页 第六节第六节 糖蛋白抗原类肿瘤标志物糖蛋白抗原类肿瘤标志物 1特点特点2分类分类3常见肿瘤标志常见肿瘤标志物物第61页/共100页特点特点是是一一种种由由肿肿瘤瘤细细胞胞分分泌泌或或本本身身是是肿肿瘤表面抗原的含碳化

36、合物的蛋白，瘤表面抗原的含碳化合物的蛋白，较酶和激素类标志物特异。较酶和激素类标志物特异。分类分类分类分类妇科肿瘤标志物妇科肿瘤标志物消化道肿瘤标志物消化道肿瘤标志物(一一)糖蛋白抗原类肿瘤标志物特点及分类糖蛋白抗原类肿瘤标志物特点及分类第62页/共100页(二)常见糖蛋白抗原类糖蛋白抗原类肿瘤标志物 CAl25CAl25 1CAl5-3CAl5-3、CA27-29CA27-29、CA549CA5492 CAl9-9CAl9-9、CA19-5CA19-5、CA50CA50、CA242CA2423 CA72-4CA72-44第63页/共100页1.1.癌抗原癌抗原125125（cancer an

37、tigen 125cancer antigen 125，CA125CA125）生化特性：是一种大分子糖蛋白。主要来源于卵巢。生化特性：是一种大分子糖蛋白。主要来源于卵巢。测定方法：测定方法：CLIACLIA参考值范围：参考值范围：35 U/ml35 U/ml 主要临床意义：用于主要临床意义：用于卵巢癌的早期诊断卵巢癌的早期诊断、疗效观察、预、疗效观察、预后判断、监测复发及转移的最重要指标。后判断、监测复发及转移的最重要指标。CA125CA125与与CA72-4CA72-4联合检测，作为诊断原发性及复发性卵巢联合检测，作为诊断原发性及复发性卵巢肿瘤的标志，特异性可达肿瘤的标志，特异性可达100%

38、100%。第64页/共100页2.2.癌抗原癌抗原15-315-3 （cancer antigen 15-3cancer antigen 15-3，CA15-3CA15-3）u生化特性：生化特性：CA15-3CA15-3是乳腺癌的重要的特异性标志物是乳腺癌的重要的特异性标志物 u测定方法：测定方法：CLIACLIAu参考值范围：参考值范围：25 U/ml25 U/ml u主要临床意义：乳腺癌患者诊断和监测术后复发观察主要临床意义：乳腺癌患者诊断和监测术后复发观察疗效的最佳指标。疗效的最佳指标。第65页/共100页3.3.糖链抗原糖链抗原19-919-9（carbohydrate antigen

39、carbohydrate antigen，CA19-9CA19-9）生化特性：是大分子糖蛋白抗原。生化特性：是大分子糖蛋白抗原。测定方法：测定方法：CLIACLIA参考值范围：参考值范围：27 U/ml27 U/ml 主要临床意义：主要临床意义：CA19-9CA19-9是胰腺癌，胃癌，结、直肠癌、是胰腺癌，胃癌，结、直肠癌、胆囊癌的相关标志物胆囊癌的相关标志物 。特异性不高特异性不高。第66页/共100页标志名标志名标志名标志名抗体抗体抗体抗体癌症癌症CA125CA125CA125CA125oc125oc125卵巢癌卵巢癌CA153CA153DF3,115D8DF3,115D8卵巢癌卵巢癌 乳

40、腺癌乳腺癌CA549CA549BC4E549,BC4N154BC4E549,BC4N154乳腺癌，卵巢癌乳腺癌，卵巢癌CA27-29CA27-29B27,29B27,29乳腺癌，卵巢癌乳腺癌，卵巢癌DU-PAN-2DU-PAN-2DU-PAN-2DU-PAN-2胰腺癌，卵巢癌，胃肠道肿瘤，肺癌胰腺癌，卵巢癌，胃肠道肿瘤，肺癌CA19-9CA19-919-919-9胰腺癌，肝癌，胃癌胰腺癌，肝癌，胃癌CA19-5CA19-519-519-5胰腺癌，卵巢癌，胃癌胰腺癌，卵巢癌，胃癌CA50CA50c50c50胰腺癌，直肠癌，胃癌胰腺癌，直肠癌，胃癌CA72-4CA72-4B27.3B27.3，CC

41、49CC49胰腺癌，卵巢癌，胃癌胰腺癌，卵巢癌，胃癌CA242CA242C242C242胰腺癌，胃癌胰腺癌，胃癌糖蛋白抗原类肿瘤标志物特性一览表糖蛋白抗原类肿瘤标志物特性一览表糖蛋白抗原类肿瘤标志物特性一览表糖蛋白抗原类肿瘤标志物特性一览表 第67页/共100页 第七节第七节 癌基因蛋白类肿瘤标志物癌基因蛋白类肿瘤标志物 bclbclbclbcl基因蛋白基因蛋白基因蛋白基因蛋白 rasrasrasras基因蛋白基因蛋白基因蛋白基因蛋白其他其他mycmycmycmyc基因蛋白基因蛋白基因蛋白基因蛋白erbB-2erbB-2erbB-2erbB-2基因蛋白基因蛋白基因蛋白基因蛋白p53p53p53

42、p53抑癌基因蛋白抑癌基因蛋白抑癌基因蛋白抑癌基因蛋白 561432基因基因蛋白类蛋白类第68页/共100页常见癌基因肿瘤标志物常见癌基因肿瘤标志物第69页/共100页 常见抑癌基因肿瘤标志物常见抑癌基因肿瘤标志物第70页/共100页 第八节第八节 其他肿瘤标志物其他肿瘤标志物 唾液酸唾液酸唾液酸唾液酸1 多胺多胺多胺多胺2第71页/共100页其他肿瘤标志物其他肿瘤标志物多胺是一个比多胺是一个比较敏感的广谱较敏感的广谱肿瘤标志物，肿瘤标志物，但因测定方法但因测定方法的受限，难以的受限，难以在临床推广。在临床推广。是是广广谱谱肿肿瘤瘤标标志志物物，常常和和其其他他标标志志结结合合，以以提提高高肿

43、肿瘤瘤诊诊断断的的敏敏感感性性和和特异性。特异性。唾液酸唾液酸唾液酸唾液酸多胺多胺多胺多胺第72页/共100页 第九节第九节 临床应用的几个问题临床应用的几个问题 肿瘤标志物的评估肿瘤标志物的评估肿瘤标志物的评估肿瘤标志物的评估 1 标志物检测方法和质量控制标志物检测方法和质量控制标志物检测方法和质量控制标志物检测方法和质量控制 2 多种标志肿瘤标志物联合应用多种标志肿瘤标志物联合应用多种标志肿瘤标志物联合应用多种标志肿瘤标志物联合应用3第73页/共100页一、肿瘤标志物的评估一、肿瘤标志物的评估 ROCROC曲线法曲线法要求要求要求要求统计指标统计指标统计指标统计指标实验设计实验设计第74页

44、/共100页1 1设立健康人群组，非肿瘤病人组，不同设立健康人群组，非肿瘤病人组，不同分期的病人组，每亚组病例应分期的病人组，每亚组病例应200200人人2 2试验应为结合临床治疗观察的前瞻性研试验应为结合临床治疗观察的前瞻性研究究3结论要用结论要用metameta分析，如做回顾性研究分析，如做回顾性研究须用多因素分析须用多因素分析（一）肿瘤标志物的实验设计（一）肿瘤标志物的实验设计第75页/共100页前瞻性研究前瞻性研究 前瞻性研究就是把研究对象选定，研究方式预定好，在这些条件下，去做研究追踪，最后在原计划的时间内评估，把符合原来设计方法的所有病人都列入统计，(不是只选有效的来统计)，全部结

45、果都要呈现出。这就是前瞻性研究。第76页/共100页MetaMeta分析分析Meta分析是用统计学方法对收集的多个研究资料进行分析和概括,以提供量化的平均效果来回答研究的问题。其优点是通过增大样本含量来增加结论的可信度,解决研究结果的不一致性。meta分析是对同一课题的多项独立研究的结果进行系统的、定量的综合性分析。它是文献的量化综述，是以同一课题的多项独立研究的结果为研究对象，在严格设计的基础上，运用适当的统计学方法对多个研究结果进行系统、客观、定量的综合分析。第77页/共100页1 1在在应应用用肿肿瘤瘤标标志志物物作作定定量量检检测测时时最重要的是确定决定值。最重要的是确定决定值。2 2

46、在各种确定决定值的统计方法中在各种确定决定值的统计方法中当前最为提倡的是当前最为提倡的是ROCROC曲线法。曲线法。3不同的决定值画出不同的不同的决定值画出不同的ROCROC曲线曲线曲线下面积最大的相对应的决定值曲线下面积最大的相对应的决定值最好。最好。（二）（二）肿瘤标志物决定值的确定方法肿瘤标志物决定值的确定方法-ROC-ROC曲线法曲线法第78页/共100页不同的不同的不同的不同的cut-offcut-offcut-offcut-off值对各项评估指标的影响，图中健康人和患者各值对各项评估指标的影响，图中健康人和患者各值对各项评估指标的影响，图中健康人和患者各值对各项评估指标的影响，图中

47、健康人和患者各50505050人人人人 TNTNTNTN：真阴性：真阴性：真阴性：真阴性 TPTPTPTP：真阳性：真阳性：真阳性：真阳性 FNFNFNFN：假阴性：假阴性：假阴性：假阴性 FPFPFPFP：假阳性：假阳性：假阳性：假阳性F第79页/共100页 曲线下的面积越大标志物敏感性和特异性越高曲线下的面积越大标志物敏感性和特异性越高曲线下的面积越大标志物敏感性和特异性越高曲线下的面积越大标志物敏感性和特异性越高图中的肿瘤标志物应用价值大小依次为图中的肿瘤标志物应用价值大小依次为图中的肿瘤标志物应用价值大小依次为图中的肿瘤标志物应用价值大小依次为ABCDABCDABCDABCD第80页/

48、共100页（三）肿瘤标志物的统计指标（三）肿瘤标志物的统计指标计算公式计算公式敏感性敏感性真阳性真阳性/所有肿瘤病人所有肿瘤病人100%100%特异性特异性真阴性真阴性/所有非肿瘤病人所有非肿瘤病人100100阳性预测价值阳性预测价值真阳性真阳性/真阳性假阳性真阳性假阳性100%100%阴性预测价值阴性预测价值真阴性真阴性/真阴性假阴性真阴性假阴性100%100%准确率（有效率）准确率（有效率）(真阳性真阴性真阳性真阴性)/)/总病例数总病例数第81页/共100页（四）不同的应用对肿瘤标志物的要求（四）不同的应用对肿瘤标志物的要求特异性特异性敏感性敏感性精密度精密度浓度范围浓度范围筛查筛查筛查

49、筛查无特殊无特殊无特殊无特殊要求要求要求要求高高高高无特殊无特殊无特殊无特殊 要求要求要求要求无特殊无特殊无特殊无特殊 要求要求要求要求诊断诊断诊断诊断极高极高极高极高极高极高极高极高无特殊无特殊无特殊无特殊 要求要求要求要求无特殊无特殊无特殊无特殊 要求要求要求要求治疗监视治疗监视治疗监视治疗监视无特殊无特殊无特殊无特殊 要求要求要求要求高高高高严格严格严格严格范围宽范围宽范围宽范围宽复发复发复发复发重要重要重要重要极高极高极高极高无特殊无特殊无特殊无特殊 要求要求要求要求无特殊无特殊无特殊无特殊 要求要求要求要求恶化恶化恶化恶化无特殊无特殊无特殊无特殊 要求要求要求要求无特殊无特殊无特殊无

50、特殊 要求要求要求要求无特殊无特殊无特殊无特殊 要求要求要求要求无特殊无特殊无特殊无特殊 要求要求要求要求第82页/共100页检测仪器和方法二、肿瘤标志物的检测方法和质量控制二、肿瘤标志物的检测方法和质量控制二、肿瘤标志物的检测方法和质量控制二、肿瘤标志物的检测方法和质量控制 第83页/共100页1.标本的收集和保存 2.测定标本的注意事项室间质评和室内质控室间质评和室内质控免疫测定的结果很容易受到干扰免疫测定的结果很容易受到干扰 高浓度的钩状效应高浓度的钩状效应在用在用EIAEIA测定时，标本的冲洗不当常常是造成误差的原因。测定时，标本的冲洗不当常常是造成误差的原因。3结果分析质量控制质量控