ITP诊治中国专家共识 (1).ppt

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1、 免疫性血小板减少症免疫性血小板减少症 治疗进展治疗进展 张凤春张凤春 2014-4-9 2014-4-9原发免疫性血小板减少性（primary immune thrombocytopenia,ITP；）既往称为特发性血小板减少性紫癜，idiopathic thrombocytopenic purpura,ITP)国际工作组新命名关注关注ITPITPv原发免疫性血小板减少性（primary immune thrombocytopenia,ITP；以往也称为特发性血小板减少性紫癜，idiopathic thrombocytopenic purpura,ITP)是一种获得性自身免疫性出血性疾病。I

2、ncidence:3newcasesx100,000person-yearsPrevalence:20casesx100,000person-years121086420181824 2534 3544 4554 5559 5964 6574 7584 85100 TotalAge(years)Meanannualincidence(per100,000person-years)FemalesMalesSchoonenWM,et al.Br J Haematol2009;92:11651171.Average annual ITP incidence by age group Average

3、annual ITP incidence by age group and gender(nand gender(n=1145)1145)Eventsperpatient-yearFatal0.4%1.2%13%0.350.300.250.200.150.100.050.0060Non-fatal2.5%7.3%1.751.501.251.000.750.500.250.006072%CohenYC,et al.Arch Intern Med2000;160:16301638.Estimated annual rate of bleeding Estimated annual rate of

4、bleeding according to age groupaccording to age group慢性慢性ITPITP患者生活质量低于患者生活质量低于癌症癌症患者患者American Journal of Hematology DOI 10.1002/ajh 2008与与ITP患者比较：患者比较：高血压高血压(P0.0001)关节炎关节炎(P=0.0014)癌症癌症(P=0.0003)糖尿病糖尿病(P=0.52)健康人健康人普通人普通人癌癌症症高血压高血压关节炎关节炎慢性慢性ITP 糖尿病糖尿病慢性心衰慢性心衰截肢或瘫痪病人截肢或瘫痪病人内容提要内容提要 ITPITP命名、诊断、分型国

5、际工作组报告命名、诊断、分型国际工作组报告ITPITP治疗进展治疗进展ITPITP诊断治疗中国专家共识诊断治疗中国专家共识国际背景国际背景v为规范ITP的命名、分期和疗效评价标准，2007年成立了由来自意大利、美国、法国、英国、加拿大、澳大利亚、西班牙、奥地利和瑞士的20位知名专家组成的ITPITP国际工作组国际工作组。v该工作组于2007年10月在意大利的维琴察（Vincenza）举行了为期两天的共识会议。v工作报告于2007第49届ASH期间正式成文，并发表于（Blood 2009 12;113(11):2386-93）vStandardizationofterminology,defin

6、itionsandoutcomecriteriainimmunethrombocytopenicpurpuraofadultsandchildren:reportfromaninternationalworkinggroup.Blood 2009,March 12;113(11):2386-93ITPITP国际工作组报告国际工作组报告ITPITP命名命名v建议使用“immune(免疫性)”以强调本病由免疫介导而发病，避免使用“idiopathic(特发性)”v“purpura(紫癜)”一词认为不合适，因为许多患者仅有血小板减少，并无出血体征v“ITP”的缩写仍然保留，但它代表的是“immune

7、 thrombocytopenia(免疫性血小板减少症)”ITPITP国际工作组报告国际工作组报告 ITP ITP定义定义v将血小板减少的阈值标准定为PLT100109/L（过去欧美均为150109/L）v其依据有以下三点：1.前瞻性队列研究显示，血小板介于（100150）109/L无其他疾病者10年内发生严重血小板减少（持续小于100109/L）概率仅为6.9%；2.有色人种健康人血小板常介于（100150）109/L；3.新阈值可避免纳入多数欧美妊娠相关血小板减少妇女。ITPITP国际工作组报告国际工作组报告 ITP ITP病因分类病因分类v原发性原发性ITPITP：是一种自身免疫性疾病，

8、以没有原因的单纯性血小板减少为特征。原发性ITP的诊断仍为排除性诊断。v继发性继发性ITPITP：是指除了原发性ITP以外的所有形式的免疫介导的血小板减少症。在诊断继发性ITP时，应在括号内说明原因，比如：继发性ITP（药物诱导的）、继发性ITP（狼疮相关性）、继发性ITP（HIV相关性）ITPITP国际工作组报告国际工作组报告继发性继发性ITPITPv胎儿和新生儿同种免疫性血小板减少性紫癜、输血后紫癜等保留原命名v如要诊断继发性ITP（幽门螺杆菌相关性），必须要证明清除细菌后ITP缓解方能诊断v对于药物诱导的ITP，如确定药物，须明确，比如：继发性ITP（奎宁诱导的）v如果没有其他证据支持S

9、LE或APS，ITP患者ANA和/或aPL阳性不能诊断为继发性ITPITP国际工作组报告国际工作组报告 ITP ITP的分期的分期v新诊断的新诊断的ITPITP：指诊断后3个月以内的血小板减少的所有患者v持续性持续性ITPITP：指诊断后3-12个月血小板持续减少的所有患者。包括没有自发缓解的患者或停止治疗后不能维持完全缓解的患者v慢性慢性ITPITP：指血小板减少持续超过12个月的所有患者ITPITP国际工作组报告国际工作组报告 ITP ITP的分期的分期v重症重症ITPITP：在就诊时存在需要治疗的出血症状或者发生了新的出血症状，需要用其他提高血小板的药物治疗或者需要增加现有治疗的药物剂量

10、v难治性难治性ITPITP：指满足以下所有三个条件的患者：脾切除无效或复发；需要治疗以降低出血风险；除外其他引起血小板减少症的原因，确诊为原发性ITPITPITP国际工作组报告国际工作组报告 ITP ITP的疗效评价的疗效评价 v完全反应完全反应(CR)(CR)：治疗后血小板数100109/L且没有出血v有效有效(R)(R)：治疗后血小板数30109/L并且至少比基础血小板数增加两倍，且没有出血v无效无效(NR)(NR)：治疗后血小板数 30109/L或者血小板数增加不到基础值的两倍或者有出血v复发：复发：有以下情况之一者：若患者原来为CR，当血小板数低于100109/L 或出血；若患者原来为

11、R，当血小板数低于30109/L或者血小板数增加不到基础值的两倍或者有出血ITPITP国际工作组报告国际工作组报告 ITP ITP的疗效评价的疗效评价v糖皮质激素依赖：糖皮质激素依赖：指患者需要继续或反复给予糖皮质激素至少2个月，以维持血小板数在30109/L以上和/或以避免出血v治疗起效时间，治疗起效时间，指从开始治疗到达到CR或R的时间，并建议在定义CR或R时，应至少检测两次，其间至少间隔7天。在定义NR或复发时，应至少检测两次，其间至少间隔1天内容提要内容提要 ITPITP命名、诊断、分型国际工作组报告命名、诊断、分型国际工作组报告ITPITP治疗进展治疗进展ITPITP诊断治疗中国专家

12、共识诊断治疗中国专家共识新型新型TPO受体激动剂治疗受体激动剂治疗ITPHou et al.Br J Haematol 1998;101:420-4rhTPOrhTPO治疗治疗ITPITP多中心随机对照试验总结多中心随机对照试验总结病病例例筛筛选选随随机机入入组组试试验验组组对对照照组组达那唑达那唑达达那那唑唑+rhTPO0天7天14天21天28天第第1阶段阶段第第2阶段阶段主要评价终点主要评价终点次要评价终点次要评价终点 42天35天达达那那唑唑+rhTPO达那唑达那唑达那唑达那唑试验方案流程图试验方案流程图治疗治疗1414天内（第天内（第1 1阶段）有效率阶段）有效率指标FASPPS达那唑

13、+rhTPO达那唑达那唑+rhTPO达那唑N（例）73636050有效(显效+良效)44(60.27%)23(36.51%)38(63.33%)16(32.00%)无效(进步+无效)29(39.73%)40(63.49%)22(36.67%)34(68.00%)P值0.01040.0040达那唑治疗达那唑治疗1414天后无效者加用天后无效者加用rhTPOrhTPO项目FASPPSN（例）（例）4542 显效显效 14(31.11%)14(33.33%)良效良效 16(35.56%)16(38.10%)进步进步 12(26.67%)10(23.81%)无效无效 3(6.67%)2(4.76%)有

14、效（显效有效（显效+有效）有效）30(66.67%)30(71.43%)无效（进步无效（进步+无效）无效）15(33.33%)12(28.57%)提示：提示：达那唑达那唑1414天治疗无效情况下天治疗无效情况下rhTPOrhTPO治疗是有效的，且有效率与第治疗是有效的，且有效率与第1 1阶段阶段rhTPOrhTPO治疗相近。治疗相近。总结总结v在给药在给药1414天内，天内，rhTPO rhTPO 1.01.0g/kg/dg/kg/d、皮下注射，可明显升、皮下注射，可明显升高高ITPITP患者的血小板计数，显效率、总有效率明显高于对照患者的血小板计数，显效率、总有效率明显高于对照组，达到有效标

15、准的时间明显短于对照组。组，达到有效标准的时间明显短于对照组。v达那唑治疗达那唑治疗1414天无效的患者，天无效的患者，rhTPOrhTPO依然有效。依然有效。vrhTPOrhTPO治疗对治疗对HbHb、WBCWBC、肝肾功能和凝血功能无明显影、肝肾功能和凝血功能无明显影响。个别患者可出现轻微嗜睡、头晕、过敏样反应、乏力响。个别患者可出现轻微嗜睡、头晕、过敏样反应、乏力及注射部位疼痛等不良反应。及注射部位疼痛等不良反应。v此次试验再次证实了此次试验再次证实了rhTPOrhTPO是治疗成人慢性难治性是治疗成人慢性难治性ITPITP的安的安全、有效药物。全、有效药物。Rituximab治疗治疗IT

16、PRituximab+地塞米松 Vs 单用地塞米松治疗ITP的前瞻性随机研究长期随访和最终分析结果Francesco Zaja,et al.ItalyASH 2008Materialandmethodsv随机分组-arm A：口服：口服Dex 40 mg/d，d1-4；-arm B：口服：口服Dex 40 mg/d，d1-4，rituximab 375 mg/m2 iv，d7,14,21,28;-arm A患者中疗效未能持续者（从患者中疗效未能持续者（从d30至至6个月末个月末 PLT 20109/L）可接受挽救治疗，方案同）可接受挽救治疗，方案同 arm B(Dex+rituximab)。T

17、able1ITT和和PP两种统计学方法计算的有效率两种统计学方法计算的有效率 早期有效率早期有效率持续有效率持续有效率 分析分析意向处理分析意向处理分析(ITT)按方案分析按方案分析(PP)意向处理分析意向处理分析(ITT)按方案分析按方案分析(PP)治疗治疗Arm A Arm BP 值值Arm A Arm BP 值值Arm A Arm BP 值值Arm A Arm BP 值值可评价可评价患者数患者数4425321352493826PLT50 x109/L27%68%.00131%69%.00936%63%.00439%85%.001 PLT100 x109/L23%48%.01528%46%

18、.12233%53%.01937%77%0.05)。v治疗第治疗第3、5、7天时，天时，HDS组血小板计数的增加量显著高于组血小板计数的增加量显著高于CDS组组(p 0.05)。vHDS可缩短患者住院时间，降低威胁患者生命的血小板计可缩短患者住院时间，降低威胁患者生命的血小板计数减低的发生率。数减低的发生率。两组间的副反应发生率无显著差异两组间的副反应发生率无显著差异Bilqir O,et al.Transfus Apher Sci 2011;44(3):239-42Conclusion静脉免疫球蛋白 Vs 大剂量甲基强的松治疗ITP的随机多中心临床试验Godeau B,et al.Lance

19、t 2002;359(9300):23-9 入组标准入组标准IVIg=intravenous immunoglobulin;HDMP=high-dose methylprednisolone;pred=prednisone.Bilqir O,et al.Transfus Apher Sci 2011;44(3):239-42短期和长期预后短期和长期预后HDMP=high-dose methylprednisolone;IVIg=intravenous immunoglobulin;pred=prednisone.NA=not available.Data are median(IQR)for

20、continuous variables and number of patients(%)for discrete variables(unless otherwise stated).*Test for interaction between the two randomisation procedures,based on generalised linear modelling with F-test logistic model or Coxs model with likehood ratio test.Comparison of outcome between IVIg-pred

21、 and HDMP-pred(ie,effect of randomisation A in the subset of patients who received pred after randomisation B),based on non-parametric Wilcoxons rank sum test or Fishers exact test.Platelet count.Estimated by the Kaplan-Meier method(95%CI).Bilqir O,et al.Transfus Apher Sci 2011;44(3):239-42随机分组随机分组A

22、 A中，静脉使用大剂量甲基强的松治疗患者血小板计数超中，静脉使用大剂量甲基强的松治疗患者血小板计数超过过50 x109/L50 x109/L和和20 x109/L20 x109/L的天数显著短于静脉使用免疫球蛋白的患者；的天数显著短于静脉使用免疫球蛋白的患者；而第而第1 1天和第天和第2121天最高血小板计数的分布、更换治疗方案的人数和第天最高血小板计数的分布、更换治疗方案的人数和第2121天血小板计数分布均无显著差异；天血小板计数分布均无显著差异；短期预后比较短期预后比较HDMP=high-dose methylprednisolone;IVIg=intravenous immunoglob

23、ulin;Pred=prednisone.Data are median(IQR)for continuous variables and number of patients(%)for discrete variables.*Based on F test,with generalised linear model incorporating both treatment effects and interaction term between randomisations.Godeau B,et al.Lancet 2002;359(9300):23-9 在进行在进行B B分组前，第分组

24、前，第2-52-5天静脉使用大剂量甲基强的松组的平均血天静脉使用大剂量甲基强的松组的平均血小板计数显著低于静脉使用免疫球蛋白组小板计数显著低于静脉使用免疫球蛋白组随机分组随机分组A A中第中第2-52-5天的治疗反应天的治疗反应HDMP=high-dose methylprednisolone;IVIg=intravenous immunoglobulin.Data are median(IQR)or number of responders(%).*Based on F test by repeated measures analysis of variance that incorpora

25、ted interaction between time and treatment effect on mean platelet count or on percentage of responders(after angular transformation).Bilqir O,et al.Transfus Apher Sci 2011;44(3):239-42HDMP=high-dose methylprednisolone;IVIg=intravenous immunoglobulin;Pred=prednisone.Non-parametric Kaplan-Meier estim

26、ates were calculated,with p based on likelihood ratio test on the basis of Coxs model incorporating both randomisation effects and interaction term.入组后改变治疗方案的时间（上图，入组后改变治疗方案的时间（上图，A A组；下图，组；下图，B B组）组）Bilqir O,et al.Transfus Apher Sci 2011;44(3):239-42HDMP=high-dose methylprednisolone;IVIg=intravenou

27、s immunoglobulin;Pred=prednisone;NA=not available.Data are number(%)for discrete variables amd median(95%CI)for censored variables.*Platelet count.Failure was defined as any treatment change whatever the date or as a platelet count 50109/L between day 21 and month 12.Median time to failure was estim

28、ated by the Kaplan-Meier method,with 95%CI calculated from the 95%bounds of the Kaplan-Meier curve obtained by applying the Greenwood formula of variance.p values were calculated by regression models(either generalised linear model after arc sinus transformation or Coxs model)incorporating randomisa

29、tion A and B effects and interaction term.长期预后比较长期预后比较四组患者的治疗后缓解率无显著差异四组患者的治疗后缓解率无显著差异(p=058)Bilqir O,et al.Transfus Apher Sci 2011;44(3):239-42内容提要内容提要 ITPITP命名、诊断、分型国际工作组报告命名、诊断、分型国际工作组报告ITPITP治疗进展治疗进展ITPITP诊断治疗中国专家共识诊断治疗中国专家共识ITPITP诊断治疗专家共识诊断治疗专家共识 (2012(2012年版年版)ITPITP的定义的定义v国际ITP工作组新近提出将ITP定义为免

30、疫性血小板减少（immune thrombocytopenia），以凸显其免疫发病机制，并以原发免疫性血小板减少（原发性ITP）取代特发性血小板减少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura,ITP）的建议。v1至少2次化验血小板计数减少，血细胞形态无异常。v2脾脏一般不增大。v3骨髓检查：巨核细胞数增多或正常、有成熟障碍。v4须排除其它继发性血小板减少症，如：如自身免疫性疾病、甲状腺疾病、药物诱导的血小板减少、同种免疫性血小板减少、淋巴系统增殖性疾病、骨髓增生异常再生障碍性贫血(AA)和骨髓增生异常综合征(MDS)、恶性血液病、慢性肝病脾功能亢进、血小板消

31、耗性减少、妊娠血小板减少、感染等所致的继发性血小板减少、假性血小板减少以及先天性血小板减少等。ITPITP诊断治疗专家共识诊断治疗专家共识 (2012(2012年版年版)ITPITP的诊断的诊断v5 5诊断诊断ITPITP的特殊实验室检查：的特殊实验室检查：v（1）血小板膜抗原特异性自身抗体检测：MAIPA（Monoclonal antibody immobilization of platelet antigen assay）法检测抗原特异性自身抗体的特异性高，可以鉴别免疫性与非免疫性血小板减少，有助于ITP的诊断。主要应用于下述情况：骨髓衰竭合并免疫性血小板减少、一线及二线治疗无效的ITP

32、患者、药物性血小板减少及罕见的复杂疾病（如单克隆丙种球蛋白血症和获得性自身抗体介导的血小板无力症）。血小板抗体的检测不能鉴别原发与继发性免疫性血小板减少症。实验方法尚待标准化。ITPITP诊断治疗专家共识诊断治疗专家共识 (2012(2012年版年版)ITPITP的诊断的诊断v（2）血小板生成素（TPO）不作为ITP的常规检测，可以鉴别血小板生成减少（TPO水平升高）和血小板破坏增加（TPO正常），有助于ITP与不典型AA或低增生性MDS的鉴别。v（3）幽门螺杆菌检测、HIV、HCVITPITP诊断治疗专家共识诊断治疗专家共识 (2012(2012年版年版)ITPITP的诊断的诊断v新诊断的I

33、TP：指诊断后3个月以内的血小板减少的所有患者。v持续性ITP：确诊后312个月血小板持续减少的ITP患者，包括没有自发缓解和停止治疗后不能维持完全缓解的患者。v慢性ITP：指血小板减少持续超过12个月的所有患者。v难治性ITP：指满足以下所有三个条件的患者：脾切除后无效或者复发；需要（包括小剂量肾上腺皮质激素及其他治疗）治疗以降低出血的危险；除外了其他引起血小板减少症的原因，确诊为ITP。v重症ITP：血小板计数低于10109/L，且就诊时存在需要治疗的出血症状或常规治疗中发生了新的出血而需要加用其他升高血小板药物治疗或增加现有治疗药物剂量。ITPITP诊断治疗专家共识诊断治疗专家共识 (2

34、012(2012年版年版)ITPITP的分型的分型病史、查体、血常规、血涂片、X线胸片、B超、风湿系列、APA、HIV/HCV、抗甲状腺抗体、骨髓等ITP观察紧急治疗：血小板输注、IVIg、大剂量激素、F VIII a一线治疗：糖皮质激素（HD-Dex或泼尼松）或IVIg观察诊断再评估骨髓、MAIPA二线治疗：硫唑嘌呤、环孢素、达那唑 抗CD20单克隆抗体、脾切除 促血小板生成素、长春新碱非常规治疗：环磷酰胺、联合化疗、霉酚酸酯、干细胞移植观察PLT30 x109/LPLT10 x109/L无出血严重出血或存在出血风险PLT30 x109/L，无出血PLT30 x109/L，有出血PLT30

35、x109/L，无出血PLT30 x109/L，有出血PLT10E9/L，无出血ITPITP诊断治疗诊断治疗专家共识专家共识(2012(2012年版年版)治疗流程图治疗流程图PLT30 x109/L，有出血v1、完全反应(CR)：治疗后血小板数100109/L且没有出血。v2、有效(R)：治疗后血小板数30109/L并且至少比基础血小板数增加两倍，且没有出血。v3、无效(NR)：治疗后血小板数 30109/L或者血小板数增加不到基础值的两倍或者有出血。v在定义CR或R时，应至少检测两次，其间至少间隔7天。ITPITP诊断治疗专家共识诊断治疗专家共识 (2012(2012年版年版)ITPITP的疗效判断的疗效判断