二、人免疫缺损病.ppt

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1、二、人免疫缺二、人免疫缺损病毒病毒HIVHIV1人免疫缺损病毒(HIV)，俗称艾滋病毒(HIV-associatedimmunodeficiencysyndrome，AIDS)，诱发人类获得性免疫缺损综合症。属逆转录病毒科（Retroviridae）慢病毒属灵长类免疫缺陷病毒亚属。本亚属另一成员是猴免疫缺陷病毒（simianimmunodeficiencyvirus，SIV）。感染猕猴可导致与人艾滋病相似的疾病。2 HIV有1，2两型。HIV1是引起全球AIDS流行的病原体；HIV2主要局限于西部非洲，毒力较弱，引起的AIDS病程长，症状轻。3HIV-HIV-病毒粒子病毒粒子结构模型构模型图内

2、膜蛋白内膜蛋白外壳蛋白外壳蛋白反反转录酶外壳蛋白外壳蛋白核衣壳核衣壳1 HIV病毒粒子的形态结构和传染4通通过血液、血液制品及人体分泌液等血液、血液制品及人体分泌液等进行行传播；播；感染感染T4T4淋巴淋巴细胞及其他淋巴胞及其他淋巴细胞，形成多核巨胞，形成多核巨细胞，胞，导致致细胞死亡；胞死亡；HIVHIV病毒可以通病毒可以通过所感染所感染细胞胞扩散到全身，已在散到全身，已在淋巴淋巴细胞、胞、脑、胸腺、脾等、胸腺、脾等组织发现了了该病毒病毒;自然界中广泛存在突自然界中广泛存在突变株。株。52 HIV基因基因组及其及其编码的蛋白的蛋白HIV基因基因组由两条由两条单链正正链RNA组成，每个成，每个

3、RNA基因基因组约为9.7kb。在。在RNA5端有一帽子端有一帽子结构构（m7G5GmpNp）,3端有端有poly(A)尾巴。尾巴。HIV的主要基因的主要基因结构和构和组织形式与其他反形式与其他反转录病毒相病毒相同。均由同。均由5末端末端LTR、结构蛋白构蛋白编码区（区（gag）、）、蛋白蛋白酶编码区区（pro）、具有多种）、具有多种酶活性的蛋白活性的蛋白编码区（区（pol）、）、外膜蛋白外膜蛋白（erv）和，）和，3末端末端LTR组成。成。67gagp55p24（外壳蛋白，CA）pP17（内膜蛋白，MA）p15p9和p7（核衣壳蛋白，NC）polp66（逆转录酶）p22（整合酶）prop22

4、，切割，促进蛋白质成熟envgp160糖蛋白gp120（外膜蛋白），与CD4受体结合gp41（跨膜蛋白）插入寄主细胞膜P3538Gp120是外膜蛋白，感染细胞时可与细胞的CD4受体蛋白相结合，并与G蛋白偶联受体(GPCR)家族中的一个跨膜蛋白发生相互作用。Gp41是跨膜蛋白(TM)，嵌入病毒包膜脂质中，对HIV的侵染和致病有非常重要的作用。9HIV-HIV-基因基因结构和所构和所编码的主要蛋白的主要蛋白10受体识别和膜融合过程:gp120非共价键结合gp41三聚体gp120与CD4结合后，构象变化形成共受体的结合位点gp41的H1螺旋从中央拉出gp120进一步与趋化因子受体CKR的结合使之与g

5、p41完全脱离，随即H1伸展出来，使N末端的融膜肽到达宿主细胞表面并牢固地插入细胞膜中11HIVI感染小神经质细胞和巨噬细胞过程中信号传导及与其受体CD4和辅助趋化因子受体(chemokinerecepterCKR)相互作用示意图。CKR：7次跨膜G蛋白偶联受体超家族（GPCRs，G-proteincoupledreceptors）12HIV膜蛋白gp120的主要功能区P354（1）主要抗原决定簇；（2）T细胞决定簇；（3）CD4受体结合区(423-427位,C4区）133HIV的复制HIVHIV主要侵染主要侵染T T淋巴淋巴细胞及巨噬胞及巨噬细胞。胞。通通过病毒膜蛋白病毒膜蛋白gp120gp

6、120与与细胞表面胞表面CD4CD4受体蛋白受体蛋白结合。合。HIVHIV与受体与受体结合后，病毒核心蛋白和两条合后，病毒核心蛋白和两条RNARNA链进入入细胞。胞。反反转录酶以病毒以病毒RNARNA为模板合成模板合成单链DNADNA，并由宿，并由宿主主细胞胞DNADNA聚合聚合酶合成双合成双链DNA(DNA(原病毒原病毒)，进入入细胞核并整合到染色体上，随胞核并整合到染色体上，随细胞的分裂胞的分裂传代可代可长期期潜伏。潜伏。14HIV-在人体细胞内的复制和侵染过程示意图在人体细胞内的复制和侵染过程示意图3 HIV的复制的复制原病毒整合到宿主染色体上无症状新的病毒颗粒从寄主细胞中释放出来侵染其

7、它健康细胞寄主细胞瓦解死亡154 HIV-基因的表达基因的表达调控控与大多数反与大多数反转录病毒相比，病毒相比，HIV的最大特点就的最大特点就是含有是含有许多多调控基因控基因。这些基因些基因编码相相应的的调控蛋白，它控蛋白，它们在病毒在病毒RNA的的转录、转录后加工、蛋白后加工、蛋白质翻翻译包装以及病包装以及病毒毒颗粒的粒的释放等各个放等各个过程中程中发挥重要作用。重要作用。164.1LTR4.1LTR序列序列HIVHIV基因基因组两端，在两端，在HIVIHIVI与与HIVIIHIVII及及SIVSIV之之间的保的保守性达守性达95%95%以上。以上。LTR5LTR5 端含有端含有HIVHIV

8、基因基因调控所必需的多个特定控所必需的多个特定调控区（真核控区（真核类增增强子和启子和启动子子单位），位），根据各区根据各区调控功能的异同分控功能的异同分为调控控单位、核心位、核心单位和反式激活效位和反式激活效应元件元件单位，位，在在LTRLTR中中发现了了许多多细胞胞转录因子因子结合位点。合位点。17鸡卵蛋白卵蛋白转录因子因子COUP（负）上游激活因子上游激活因子USF（负）激活蛋白激活蛋白1（正）（正）激活激活T细胞核因子胞核因子NFAT（正）（正）T细胞因子胞因子TCF（正）（正）核因子核因子NFkB（正）（正）（1 1）核心）核心调控元件控元件该元件从元件从LTRLTR起始延伸到起始延

9、伸到-78-78位核苷酸，至少包含位核苷酸，至少包含6 6个可与个可与细胞胞转录调控因子控因子结合的区域。合的区域。（2 2）核心）核心转录单位位有有TATATATA区和区和SP1SP1结合位点，合位点，对转录的激活具有重要作用，一旦缺失将使的激活具有重要作用，一旦缺失将使LTRLTR失去启失去启动子子活性。活性。（3 3）反式激活因子）反式激活因子应答元件（答元件（TRATRA）在在HIVHIV基因基因组+1+1+60+60位的核苷酸序列是反式激活因子（位的核苷酸序列是反式激活因子（TatTat）激活）激活HIVIHIVI转录所必需的，所必需的，称称为反式激活反式激活应答元件。是答元件。是H

10、IVHIV复制所不可缺少的重要复制所不可缺少的重要调控位点。控位点。184.2调控蛋白Tat蛋白蛋白：转录激活因子，促激活因子，促进RNA聚合聚合酶转录起始复合物的起始复合物的组装。装。Rev蛋白蛋白：反式激活因子，：反式激活因子，对结构基因起正构基因起正调控作用，增加未控作用，增加未编辑的基的基因因组全全长转录产物。物。Nef蛋白蛋白：负调控因子和磷酸化蛋白，非复制必需，抑制前病毒基因的控因子和磷酸化蛋白，非复制必需，抑制前病毒基因的表达，提高表达，提高HIV的含量。的含量。Vpr蛋白蛋白：R蛋白，作用于蛋白，作用于LTR，提高，提高HIV的复制速度，在早期中起作的复制速度，在早期中起作用。

11、用。Vpu蛋白蛋白：U蛋白，磷酸化蛋白，存在于蛋白，磷酸化蛋白，存在于细胞膜中，可能促胞膜中，可能促进HIV的的组装、成熟和装、成熟和释放。放。Vif蛋白蛋白：增加：增加HIV 的侵染性。的侵染性。19（1）Tat蛋白是一个转录激活因子，在HIVI、HIVII和SIV中高度保守，是病毒复制所必需的。HIVI的tat基因与env编码区有部分重叠，含有两个外显子（101aa）。第一个外显子所编码的67个氨基酸组成的多肽具有反式激活作用。2021Tat蛋白有3个功能域 酸性氨基酸区，酸性氨基酸区，与与TatTat激活激活HIVIHIVI基因表达有关；基因表达有关；富含富含CysCys区，区，有有7

12、7个个CysCys，与二价金属离子，与二价金属离子结合并形成合并形成TatTat二聚二聚体。其中有体。其中有6 6个是个是维持持TatTat活性所必需的。活性所必需的。第三个功能区第三个功能区由由带正正电的碱性氨基酸残基构成，行使两个功的碱性氨基酸残基构成，行使两个功能：能：1.1.+48+48+52+52位的位的GRKKRGRKKR序列序列，是，是核核-核仁定位信号核仁定位信号，可介，可介导自身或异种蛋白自身或异种蛋白进入入细胞核；胞核；2.2.与与TARRNATARRNA凸出部的特异性凸出部的特异性结合，通合，通过TatTat第第5252和第和第5353位位ArgArg残基与后者的磷酸基残

13、基与后者的磷酸基团相互作用得以相互作用得以实现。TatTat的主要作用可能是促的主要作用可能是促进RNARNA聚合聚合II II转录起始复合物的起始复合物的组装装22Tat与TAR对HIV复制的协同调控作用P359 TatTat和和TARTAR结合并不能有效地激活合并不能有效地激活HIVHIV基因表达基因表达 TatTat与与TARTAR对HIVHIV复制的复制的调控控还需需寄主寄主细胞胞编码白的白的协同作用、上游启同作用、上游启动子和增子和增强子的影响。子的影响。23（2）Rev蛋白rev基因由两个外显子组成，编码116个氨基酸的调控结构蛋白表达活性的Rev蛋白是一个重要的反式激活因子，调控

14、RNA剪切和运输，与RRE结合增加env的翻译。对HIV的许多调控蛋白编码基因有负调控作用，对其结构蛋白基因有正调控作用。2425Rev蛋白通过与env和gag/polmRNA上的Rev效应元件实现其功能，具有HIVI特异性。能增加含有Rev效应原件RNA的稳定性，促进它们向细胞质运转。通过阻碍剪接子的组装抑制RNA的编辑，增加这些mRNA的翻译，促进HIV基因表达由早期向晚期的转变。26（3）Nef蛋白 是负调控因子和磷酸化蛋白，不是HIV复制所必需的，但抑制由HIVLTR特异性转录的HIVI前病毒基因的表达。27（4）Vpr蛋白(病毒R蛋白)由由9696个氨基酸个氨基酸组成，存在于病毒成，

15、存在于病毒颗粒中但不粒中但不是是HIVHIV复制所必需的。复制所必需的。VprVpr蛋白可作用于蛋白可作用于HIVIHIVI的的LTRLTR区区，提高，提高HIVHIV复复制速度制速度2-32-3倍，在病毒早期侵染中有作用。倍，在病毒早期侵染中有作用。28（5）Vpu蛋白HIVI特有的膜定位蛋白，编码由81个氨基酸组成的磷酸化蛋白，称为病毒U蛋白。Vpu蛋白的翻译受Rev调控。有利于HIVI病毒粒子的组装、成熟和释放，有助于gp160/CD4复合体的解聚。29（6）Vif蛋白是相对分子质量为2.3104的病毒感染性因子，为HIVI侵染所必需。缺失vif基因的HIVI虽仍在细胞内正常复制并产生病

16、毒粒子，但其侵染性不及野生HIVI病毒粒子的1/1000。Vif蛋白是病毒在巨噬细胞扩散所必需的。30TatTat、RevRev和和NefNef对HIVHIV基因表达的影响分析基因表达的影响分析315HIV5HIV的感染及致病机理的感染及致病机理 HIV的主要靶细胞是细胞表面表达的主要靶细胞是细胞表面表达CD4分子的细胞，主要是分子的细胞，主要是CD4+T淋巴细胞淋巴细胞，还，还有有单核细胞单核细胞、巨噬细胞等巨噬细胞等。细胞表面细胞表面CD4分子是分子是HIV受体，通过受体，通过HIV膜蛋白膜蛋白gp120与细胞膜上与细胞膜上CD4结合后，结合后，由由gp41介导使病毒传入易感细胞内，造成介

17、导使病毒传入易感细胞内，造成细胞破坏。细胞破坏。32无症状潜伏期：无任何临床症状，外周血中HIV抗原含量很低甚至检测不到。随感染时间的延长，HIV重新开始大量复制并造成免疫系统损伤。临床上病人感染逐步发展到持续性全身性淋巴腺病（PGL）、艾滋病相关综合症（APC）等，直至发展到艾滋病。3334HIV感染后的发病机理如下感染后的发病机理如下 HIV侵入人体后首先与细胞表面含有侵入人体后首先与细胞表面含有CD4受体受体CD4+T淋巴细胞淋巴细胞结合，进入细胞进行复制，部分整合于细胞染色体结合，进入细胞进行复制，部分整合于细胞染色体DNA中成中成为潜伏型为潜伏型 机体细胞免疫和体液免疫对机体细胞免疫

18、和体液免疫对HIV的抵抗作用，使感染初期的的抵抗作用，使感染初期的 HIV低水平复制低水平复制 在其他因素的作用下，潜伏的在其他因素的作用下，潜伏的HIV被激活而大量复制，被激活而大量复制，广泛侵入广泛侵入CD4+T淋巴细胞，使淋巴细胞，使CD4+T淋巴细胞、单核淋巴细胞、单核 巨巨噬细胞、噬细胞、B淋巴细胞、淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞和淋巴细胞和NK细胞等功能受损，细胞等功能受损，最后导致整个免疫功能缺陷，最终发生一系列顽固性机会感最后导致整个免疫功能缺陷，最终发生一系列顽固性机会感染和肿瘤的发生。染和肿瘤的发生。35HIVHIV除在除在细胞内大量繁殖造成胞内大量繁殖造成细胞死亡外，胞死亡

19、外，还可通可通过以下几以下几种途径种途径导致免疫功能下降：致免疫功能下降：HIVHIV粒子表面的粒子表面的gp120gp120蛋白脱落，与正常蛋白脱落，与正常细胞膜上胞膜上CD4CD4受受体体结合，使合，使该细胞被免疫系胞被免疫系统误认为病毒感染病毒感染细胞而遭胞而遭杀灭；因因T T细胞胞CD4CD4受体被受体被gp120gp120封封闭，影响了其免疫，影响了其免疫辅助功能；助功能；HIVHIV的的gp120gp120蛋白可刺激机体蛋白可刺激机体产生抗生抗CD4CD4结合部位的特异合部位的特异性抗体，阻断性抗体，阻断T T细胞功能；胞功能；带有病毒包膜蛋白的有病毒包膜蛋白的细胞可与其他胞可与其他细胞融合形成多核巨胞融合形成多核巨细胞而胞而丧失功能失功能。366.艾滋病的治疗与预防迄今为止仍无任何药物可以完全抑制HIV在感染者体内的增殖并彻底治愈艾滋病。目前主要用核苷酸型和非核苷酸型反转录酶抑制来进行治疗。3738抗病毒治疗药物核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)：AZT、3TC、双汰芝 非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)：NVP 蛋白酶抑制剂(PI)：IDV 39有效药物的联合应用40