第三章 外周神经系统药物.ppt

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1、第三章第三章 外周神经系统药物外周神经系统药物学习要求学习要求授课内容授课内容学习小结学习小结重点难点重点难点外周神经系统药物大部分外周神经系统药物大部分作用于传出神经系统，药作用于传出神经系统，药物作用于这些神经，产生物作用于这些神经，产生拟似或拮抗作用。拟似或拮抗作用。本章将本章将讨论讨论胆碱能神经系统药物胆碱能神经系统药物和影响肾上腺素能神经系和影响肾上腺素能神经系统药物、统药物、H1受体拮抗拟剂、受体拮抗拟剂、局部麻醉药。局部麻醉药。第三章第三章 外周神经系统药物外周神经系统药物学学 习习 要要 求求掌握掌握硫酸阿托品、溴新斯的明、肾上腺素、盐酸麻硫酸阿托品、溴新斯的明、肾上腺素、盐酸

2、麻黄碱、马来酸氯苯那敏、盐酸普鲁卡因、盐酸利多黄碱、马来酸氯苯那敏、盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因的名称、化学结构、理化性质、临床用途；卡因的名称、化学结构、理化性质、临床用途；熟悉熟悉拟肾上腺素药和肾上腺素受体拮抗剂的分类、拟肾上腺素药和肾上腺素受体拮抗剂的分类、组胺组胺H1受体拮抗剂和局部麻醉药的结构类型；熟悉受体拮抗剂和局部麻醉药的结构类型；熟悉常用影响胆碱能神经系统药物、影响肾上腺素能神常用影响胆碱能神经系统药物、影响肾上腺素能神经系统药物、组胺经系统药物、组胺H1受体拮抗剂和局部麻醉药的结受体拮抗剂和局部麻醉药的结构特点、作用特点；熟悉局部麻醉药的构效关系；构特点、作用特点；熟悉局部麻醉

3、药的构效关系；了解了解外周神经系统药物的发展概况。外周神经系统药物的发展概况。学学 习习 要要 求求熟练应用熟练应用典型药物的理化性质解决该类药物的调剂、典型药物的理化性质解决该类药物的调剂、制剂、分析检验、贮存保管、使用等问题；制剂、分析检验、贮存保管、使用等问题；学会认识学会认识药物的结构特点及疗效之间的关系。药物的结构特点及疗效之间的关系。v难点：难点：典型药物的典型药物的化学结构和结构特点化学结构和结构特点。局部麻局部麻醉药的构效关系醉药的构效关系。重重 点点 难难 点点授授 课课 内内 容容v第一节第一节影响胆碱能神经系统药物影响胆碱能神经系统药物v第二节第二节影响肾上腺素能神经系统

4、药物影响肾上腺素能神经系统药物v第三节第三节组胺组胺H1受体拮抗剂受体拮抗剂v第四节第四节局部麻醉药局部麻醉药传出神经分类传出神经分类植物神经植物神经胆碱能神经胆碱能神经解剖解剖递质递质运动神经运动神经去甲肾上能去甲肾上能神经神经第一节第一节 影响胆碱能神经系统药物影响胆碱能神经系统药物植物神经是内脏运动神经植物神经是内脏运动神经的别名，又称为自主神经。的别名，又称为自主神经。主要分布在内脏，控制与主要分布在内脏，控制与调协内脏、血管、腺体等调协内脏、血管、腺体等功能。因不受人意志支配，功能。因不受人意志支配，故称自主神经，也称植物故称自主神经，也称植物神经。神经。交感神经交感神经副交感神经副

5、交感神经u植物神经分类植物神经分类传出神经递质和受体传出神经递质和受体传出神经受体分类及分布传出神经受体分类及分布胆胆碱碱能能受受体体N1神经节N2骨骼肌M1眼睛、腺体M2心脏M3平滑肌、腺体平滑肌、腺体肾肾上上腺腺素素能能受受体体1血管平滑肌2突触前膜1心脏2支气管支气管血管平滑肌血管平滑肌肾上腺素能神经兴奋的生理功能肾上腺素能神经兴奋的生理功能受体类型生理效应1 1心脏兴奋1 1皮肤黏膜内脏血管收缩2 2冠脉和骨骼肌血管舒张2 2支气管扩张胆碱能神经兴奋的生理功能胆碱能神经兴奋的生理功能受体类型生理效应M1腺体分泌缩瞳M2心脏抑制M3腺体分泌空腔器官平滑肌收缩N2骨骼肌收缩传出神经药物作用

6、的原理传出神经药物作用的原理直接作用于受体直接作用于受体影响递质影响递质（1）影响递质生物合成（2）影响递质生物转化（3）影响递质转运与存储传出神经药物分类拟胆碱药拟胆碱药l节后拟胆碱药节后拟胆碱药 毒蕈碱、毛果芸香碱毒蕈碱、毛果芸香碱l完全拟胆碱药完全拟胆碱药 乙酰胆碱、新斯的明乙酰胆碱、新斯的明抗胆碱药抗胆碱药 lM-M-胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药 阿托品、东莨菪碱阿托品、东莨菪碱lN-N-胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药 琥珀酰胆碱、筒箭毒琥珀酰胆碱、筒箭毒碱碱传出神经药物分类拟肾上腺素药l-受体激动剂 去甲肾上腺素、去氧肾上腺素l-受体激动剂 异丙肾上腺素、克伦特罗l、-受体激动剂 肾上

7、腺素、多巴胺、麻黄碱 抗肾上腺素药l-受体阻断剂 酚妥拉明、酚苄明l-受体阻断剂 普萘洛尔 机体中的胆碱能神经兴奋时，其末梢释机体中的胆碱能神经兴奋时，其末梢释放神经递质乙酰胆碱（放神经递质乙酰胆碱（acetylcholine，ACh）,它与胆碱受体结合，使受体兴奋，它与胆碱受体结合，使受体兴奋，产生一系列生理反应。影响胆碱能神经系产生一系列生理反应。影响胆碱能神经系统的药物，包括统的药物，包括拟胆碱药和抗胆碱药。拟胆碱药和抗胆碱药。v拟胆碱药拟胆碱药（cholinergicdrugs）是一类）是一类与乙酰胆碱作用与乙酰胆碱作用相似的药物相似的药物。根据作用机制的不同，临床使用的拟胆。根据作用

8、机制的不同，临床使用的拟胆碱药可分为胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂碱药可分为胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂。v胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂分为分为M受体激动剂和受体激动剂和N受体激动剂。受体激动剂。v抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药按其与胆碱酯酶结合程度不同，分为可按其与胆碱酯酶结合程度不同，分为可逆性抗胆碱酯酶药和不可逆性抗胆碱酯酶药。逆性抗胆碱酯酶药和不可逆性抗胆碱酯酶药。v常用药物有常用药物有：卡巴胆碱、氯贝胆碱、毛果芸香碱、溴：卡巴胆碱、氯贝胆碱、毛果芸香碱、溴新斯的明新斯的明、溴吡斯的明、苄吡溴铵等、溴吡斯的明、苄吡溴铵等。一、拟胆碱药一、拟胆碱药一、胆碱受体激动剂一、胆碱受体激动剂

9、氯贝胆碱氯贝胆碱(Bethanechol Chloride)v()-氯化氯化N,N,N-三甲基三甲基-2-氨基甲酰氧基氨基甲酰氧基-1-丙丙铵铵vS构型活性构型活性R构型构型发现发现1.乙酰胆碱是神经化学递质，具有十分重要的乙酰胆碱是神经化学递质，具有十分重要的生理作用生理作用.但在胃、血液中易水解但在胃、血液中易水解对对M-受体和受体和N-受体均有作用受体均有作用选择性、稳定性不高，生物利用度低。选择性、稳定性不高，生物利用度低。乙酰胆碱乙酰胆碱无临床实用价值无临床实用价值。v希望得到：性质稳定，较高选择性希望得到：性质稳定，较高选择性“五原子规则”v活性随链长度增加而迅速下降活性随链长度增

10、加而迅速下降v在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五个在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五个原子才能获得最大拟胆碱活性原子才能获得最大拟胆碱活性v（HCCOCCN）卡巴胆碱：可以口服，且作用强而持久卡巴胆碱：可以口服，且作用强而持久作用及临床用途作用及临床用途:v氯贝胆碱为氯贝胆碱为M胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂v对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性高，对心对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性高，对心血管系统几乎无影响，且作用时间延长。血管系统几乎无影响，且作用时间延长。v用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。所致的胃肠道或膀胱功能异常。毛果芸香碱毛果芸

11、香碱(Pilocarpine)*又名：匹鲁卡品，又名：匹鲁卡品，3S,4R*M-R激动剂激动剂:汗腺、唾液腺分泌汗腺、唾液腺分泌瞳孔缩小瞳孔缩小,眼内压眼内压*临床用其临床用其硝酸硝酸盐，用于盐，用于原发性青光眼原发性青光眼。毒蕈碱毒蕈碱(Muscarine)3个手性碳个手性碳M-R激动剂激动剂M-R激动剂开发前景激动剂开发前景vAD(Alzheimerdisease)阿尔茨海默病阿尔茨海默病v认知障碍疾病认知障碍疾病v老年性痴呆老年性痴呆:大脑胆碱能神经元变性大脑胆碱能神经元变性中枢乙酰胆中枢乙酰胆碱释放减少碱释放减少M1受体刺激不足受体刺激不足认知减认知减退退v选择性选择性中枢中枢拟胆碱药

12、是较有前途的药物拟胆碱药是较有前途的药物之一之一（二）（二）乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂:(AChE inhibitors)v抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药间接拟胆碱药间接拟胆碱药v经典经典:用于重症肌无力和青光眼用于重症肌无力和青光眼v非经典非经典:用于抗老年性痴呆用于抗老年性痴呆1、可逆性抗胆碱酯酶药、可逆性抗胆碱酯酶药v此类药物能与乙酰胆碱竞争胆碱酯酶的活此类药物能与乙酰胆碱竞争胆碱酯酶的活性中心，使胆碱酯酶暂时失活，但因结合性中心，使胆碱酯酶暂时失活，但因结合的并不牢固，经过一定时间之后，胆碱酯的并不牢固，经过一定时间之后，胆碱酯酶能恢复活性。酶能恢复活性。v第一个可逆性抗胆碱酯酶药

13、：第一个可逆性抗胆碱酯酶药：毒扁豆碱毒扁豆碱毒扁豆碱毒扁豆碱(Physostigmine）v又名：依色林（又名：依色林（Iserine)v西非洲出产的毒扁豆中提取的一种生物碱，是临西非洲出产的毒扁豆中提取的一种生物碱，是临床上第一个抗胆碱酯酶药。曾用于青光眼的治疗。床上第一个抗胆碱酯酶药。曾用于青光眼的治疗。v因为分子中没有季铵离子，易透过因为分子中没有季铵离子，易透过血脑屏障血脑屏障中中枢枢拟胆碱作用拟胆碱作用,现急诊用于中枢抗胆碱药中毒的现急诊用于中枢抗胆碱药中毒的解毒剂解毒剂.v可能对可能对AD有效有效溴新斯的明（掌握）溴新斯的明（掌握）(NeostigmineBromide)化学名：溴

14、化化学名：溴化-N,N,N-三甲基三甲基-3-(二甲氨基二甲氨基)甲酰甲酰基氧基基氧基苯铵苯铵结构特点结构特点 -发现发现:vNeostigmine来自于对毒扁豆碱的结构简化来自于对毒扁豆碱的结构简化:-*芳香胺代替芳香胺代替三环结构三环结构,合成更为容易。合成更为容易。*并引入季铵离子并引入季铵离子*N,N-N,N-二甲基氨基甲酸酯取代二甲基氨基甲酸酯取代N-N-甲基氨基甲酸酯甲基氨基甲酸酯Neostigmine溴新斯的明：理化性质溴新斯的明：理化性质1、性状、性状白色结晶性粉末，无臭，味苦。白色结晶性粉末，无臭，味苦。极易溶于水极易溶于水,水溶液中性，易溶于水溶液中性，易溶于乙醇和氯仿，几

15、乎不溶于乙醚乙醇和氯仿，几乎不溶于乙醚2、酸碱性、酸碱性本品属于季铵碱，碱性较强与一元本品属于季铵碱，碱性较强与一元酸可形成稳定的盐。酸可形成稳定的盐。生物碱的碱性大小：生物碱的碱性大小：季铵碱季铵碱N-烷杂环烷杂环脂肪胺脂肪胺芳芳胺胺N-放杂环放杂环酰胺基酰胺基吡咯吡咯2、水解性:碱性下水解(酯)红色红色本品为溴化物，与硝酸银试液反应，可生成淡本品为溴化物，与硝酸银试液反应，可生成淡黄色凝乳状沉淀；此沉淀微溶于氨试液，而不黄色凝乳状沉淀；此沉淀微溶于氨试液，而不溶于硝酸。溶于硝酸。氨水臭味氨水臭味的二甲胺可使红色石蕊试纸变蓝的二甲胺可使红色石蕊试纸变蓝体内代谢体内代谢:*口服剂量口服剂量注射

16、剂量注射剂量(口服被破坏口服被破坏)(溴新斯的明溴新斯的明)(甲硫酸新斯的明甲硫酸新斯的明)*代谢产物：代谢产物：溴化溴化3-羟基苯基三甲铵羟基苯基三甲铵临床用途临床用途v溴新斯的明为可逆性胆碱酯酶抑制剂。溴新斯的明为可逆性胆碱酯酶抑制剂。v用于重症肌无力、手术后腹气胀、尿潴用于重症肌无力、手术后腹气胀、尿潴留。留。v大剂量时可引起恶心呕吐腹泻流泪等大剂量时可引起恶心呕吐腹泻流泪等可用阿托品对抗可用阿托品对抗2、不可逆的胆碱酯酶抑制剂、不可逆的胆碱酯酶抑制剂v通过共价键结合，酰化酶水解过程非常缓慢通过共价键结合，酰化酶水解过程非常缓慢胆碱酯酶抑制剂若与胆碱酯酶成为胆碱酯酶抑制剂若与胆碱酯酶成为

17、不可逆结合不可逆结合，将，将在很长时间内造成在很长时间内造成AChE的全部抑制，如有机磷毒的全部抑制，如有机磷毒剂，使体内乙酰胆碱浓度长时间异常升高，剂，使体内乙酰胆碱浓度长时间异常升高，主要表主要表现平滑肌痉挛及腺体分泌亢进、瞳孔缩小、视物模现平滑肌痉挛及腺体分泌亢进、瞳孔缩小、视物模糊、光反应消失、面色苍白、多汗、流涎、恶心、糊、光反应消失、面色苍白、多汗、流涎、恶心、呕吐、腹泻、支气管痉挛、胸闷、呼吸困难，肺水呕吐、腹泻、支气管痉挛、胸闷、呼吸困难，肺水肿。最后导致死亡。肿。最后导致死亡。除个别作为眼科用药局部使用外，一般用做除个别作为眼科用药局部使用外，一般用做杀虫剂杀虫剂和和战争毒剂

18、战争毒剂。案例分析案例分析1v某男，某男，55岁，农作物喷药工，肌肉震颤无岁，农作物喷药工，肌肉震颤无法控制，出现视力模糊，胃肠道与膀胱失法控制，出现视力模糊，胃肠道与膀胱失禁（大小便失禁）等症状。禁（大小便失禁）等症状。v问题问题v1、分析该男子出现上述症状的原因？、分析该男子出现上述症状的原因？v2、你建议应该如何处理、你建议应该如何处理二、二、抗胆碱药抗胆碱药AnticholinergicDrugs用于治疗因胆碱能神经系统过度兴奋造成用于治疗因胆碱能神经系统过度兴奋造成的病理状态的病理状态阻断阻断Acetylcholine与胆碱受体的相互作用与胆碱受体的相互作用v抗胆碱药（抗胆碱药（an

19、ticholinergicdrugs）是能抑制乙酰）是能抑制乙酰胆碱的生物合成或释放，或者与胆碱受体结合，胆碱的生物合成或释放，或者与胆碱受体结合，阻止乙酰胆碱同受体的结合而产生抗胆碱作用的阻止乙酰胆碱同受体的结合而产生抗胆碱作用的胆碱受体拮抗剂。胆碱受体拮抗剂。按作用部位及对受体亚型的选择按作用部位及对受体亚型的选择1、M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂2、N1胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂(神经节阻断剂神经节阻断剂)3、N2胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂(神经肌肉阻断剂神经肌肉阻断剂)（一）（一）M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂v可逆性可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上阻断节后胆碱能神经支配的效

20、应器上的的M受体受体:临床用于治疗消化性溃疡临床用于治疗消化性溃疡散瞳散瞳平滑肌痉挛导致平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等的内脏绞痛等抑制腺体抑制腺体(唾液腺、唾液腺、汗腺、胃液汗腺、胃液)分泌分泌散大瞳孔散大瞳孔加速心律加速心律松弛支气管和胃肠松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用道平滑肌等作用M胆碱受体拮抗剂按来源分类：胆碱受体拮抗剂按来源分类：(1)茄科生物碱类胆碱受体拮抗剂茄科生物碱类胆碱受体拮抗剂:阿托品阿托品(2)合成合成M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂:溴丙胺太林溴丙胺太林1、茄科生物碱类、茄科生物碱类M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂:v阿托品阿托品v氢溴酸东莨菪碱氢溴酸东莨菪碱v氢溴酸山莨菪碱氢溴

21、酸山莨菪碱v丁溴东莨菪碱丁溴东莨菪碱v茄科生物碱类抗胆碱药物发源于茄科植物的神话茄科生物碱类抗胆碱药物发源于茄科植物的神话与巫术，茄科植物的生物活性早已被与巫术，茄科植物的生物活性早已被古罗马和古古罗马和古希腊希腊的学者所掌握。茄科植物中了解最早的是颠的学者所掌握。茄科植物中了解最早的是颠茄，它是生长在茄，它是生长在欧洲南部和中东欧洲南部和中东的一种植物，它的一种植物，它的毒性早已被贩毒者所认识，的毒性早已被贩毒者所认识，林奈林奈根据这一特点根据这一特点其学名定为其学名定为“Atropabelladonna”。Atropa是希是希腊神话中的司命运的三个女神中最年长的，她能腊神话中的司命运的三个

22、女神中最年长的，她能割断生命之线，主管人的生死。这一植物的扩瞳割断生命之线，主管人的生死。这一植物的扩瞳作用被西班牙女士冒险用于美化他们的眼睛，由作用被西班牙女士冒险用于美化他们的眼睛，由此得到此得到“belladonna（源于意大利语，意为（源于意大利语，意为“漂漂亮女人亮女人”）”这一俗称。莨菪在中东和欧洲民间这一俗称。莨菪在中东和欧洲民间使用具有悠长的历史，天方夜谭中曾将它描使用具有悠长的历史，天方夜谭中曾将它描述为述为巫师酿造的饮料。巫师酿造的饮料。硫酸阿托品硫酸阿托品(Atropine Sulfate)（掌握）（掌握）-(羟甲基羟甲基)苯乙酸苯乙酸-8-甲基甲基-8-氮杂双环氮杂双环

23、3.2.1-3-辛醇酯辛醇酯硫酸盐一水合物硫酸盐一水合物结构特点结构特点1、莨菪烷的骨架、莨菪烷的骨架:莨菪烷莨菪烷(Tropane):莨菪醇莨菪醇(托品托品Tropine):3-OH莨菪醇莨菪醇3-OH伪伪莨菪醇莨菪醇三个手性碳原子三个手性碳原子:C1、C3、C5内消旋而无旋光性内消旋而无旋光性2、莨菪酸、莨菪酸:莨菪酸莨菪酸(托品酸托品酸,Tropicacid)即即-羟甲基苯乙酸羟甲基苯乙酸天然的莨菪酸为天然的莨菪酸为S-(-)-构型构型3、莨菪碱、莨菪碱:S-(-)-莨菪酸与莨菪醇莨菪酸与莨菪醇酯酯称为称为S-(-)-莨菪碱莨菪碱亦称亦称天仙子胺天仙子胺4、外消旋体、外消旋体:Atrop

24、ine是莨菪碱的外消旋体是莨菪碱的外消旋体:莨菪酸在分离过程中莨菪酸在分离过程中极易发生消旋极易发生消旋化化抗胆碱活性主要来自抗胆碱活性主要来自S-(-)-莨菪碱，但临莨菪碱，但临床使用外消旋体床使用外消旋体阿托品的来源阿托品的来源v提取法和全合成法制备提取法和全合成法制备v我国主要是从我国主要是从茄科植物茄科植物颠茄、曼陀罗及颠茄、曼陀罗及莨菪中分离提取粗品后，经氯仿回流或莨菪中分离提取粗品后，经氯仿回流或冷稀碱处理使之消旋后制得。冷稀碱处理使之消旋后制得。硫酸阿托品：理化性质硫酸阿托品：理化性质1、性状：、性状：无色结晶或白色结晶性粉末，无臭，味苦无色结晶或白色结晶性粉末，无臭，味苦极易溶

25、于水，易溶于乙醇，不溶于乙醚或极易溶于水，易溶于乙醇，不溶于乙醚或氯仿氯仿.2、酸碱性：、酸碱性：水溶液呈中性反应水溶液呈中性反应阿托品阿托品碱性较强碱性较强(叔胺叔胺):水溶液可使酚酞水溶液可使酚酞呈呈红色红色3、稳定性：、稳定性：阿托品水解性阿托品水解性(酯酯):pH3.54.0最稳定最稳定,弱酸性、中性时较弱酸性、中性时较稳定稳定碱性时易水解碱性时易水解莨菪醇和消旋莨菪酸莨菪醇和消旋莨菪酸不可与碱性药物不可与碱性药物(如如硼砂硼砂)合用合用硫酸阿托品水溶液硫酸阿托品水溶液100下下30min下下(灭灭菌菌)稳定稳定4、特征反应：、特征反应：vVitali反应（反应（莨菪酸）莨菪酸）v氧化

26、氧化:v叔胺叔胺:显生物碱显色反应及沉淀反应显生物碱显色反应及沉淀反应v与氯化汞反应，可析出黄色氧化汞沉淀，与氯化汞反应，可析出黄色氧化汞沉淀，而而碱性弱的东莨菪碱无此反应碱性弱的东莨菪碱无此反应，可用以区，可用以区别。别。临床用途*对对M1、M2均有阻断均有阻断解除平滑肌痉挛解除平滑肌痉挛抑制腺体分泌抑制腺体分泌扩瞳扩瞳*用于胃肠道、肾、胆绞痛用于胃肠道、肾、胆绞痛;急性微循环障碍急性微循环障碍;有机磷中毒有机磷中毒;散瞳。散瞳。*副作用副作用:扩瞳、扩瞳、腺体分泌腺体分泌，心跳，心跳，兴奋、烦躁、惊厥。兴奋、烦躁、惊厥。(中枢兴奋中枢兴奋)氢溴酸山莨菪碱氢溴酸山莨菪碱:(Anisodami

27、ne Hydrobromide)(S)-(羟甲基羟甲基)苯乙酸苯乙酸6-羟基羟基-1H,5H8-甲基甲基-8-氮杂双环氮杂双环3.2.1-3-辛醇酯辛醇酯氢溴酸氢溴酸盐盐临床用途临床用途:*阻断阻断M受体作用与受体作用与Atropine相似或稍弱，松相似或稍弱，松弛平滑肌、解除血管痉挛、镇痛。弛平滑肌、解除血管痉挛、镇痛。扩瞳、抑制腺体分泌作用弱扩瞳、抑制腺体分泌作用弱*中枢作用弱中枢作用弱(6-OH)*临床用于治疗感染性休克、血管性疾病、神临床用于治疗感染性休克、血管性疾病、神经痛、平滑肌痉挛经痛、平滑肌痉挛氢溴酸东莨菪碱氢溴酸东莨菪碱:(Scopolamine Hydrobromide)临

28、床用途临床用途:*散瞳、抑制腺体分泌散瞳、抑制腺体分泌阿托品阿托品兴奋呼吸中枢，抑制大脑皮质兴奋呼吸中枢，抑制大脑皮质。改善微循环改善微循环:扩张毛细血管。扩张毛细血管。*临床用做镇静药，用于全麻醉前给药、临床用做镇静药，用于全麻醉前给药、预防晕动病预防晕动病、震颤麻痹、狂躁性精神病、震颤麻痹、狂躁性精神病、有机磷酸酯中毒等有机磷酸酯中毒等丁溴东莨菪碱:(Scopolamine Butylbromide)临床用途临床用途:*季铵碱季铵碱,无中枢作用无中枢作用*解除平滑肌痉挛解除平滑肌痉挛(M作用作用)阻断神经节阻断神经节(N1作用作用)阻断神经肌肉接头阻断神经肌肉接头(N2作用作用)*对对CN

29、S、唾腺、唾腺、眼作用眼作用阿托品阿托品*临床用于胃肠道痉挛，临床用于胃肠道痉挛，胆、胆、肾绞痛。及各肾绞痛。及各种内窥检查的术前用药。种内窥检查的术前用药。莨菪类结构与中枢作用的关系莨菪类结构与中枢作用的关系1.氧桥和羟基的存在与否，对药物的中枢作用氧桥和羟基的存在与否，对药物的中枢作用影响大。影响大。2.中枢作用由强至弱中枢作用由强至弱:东莨菪碱东莨菪碱阿托品阿托品樟柳碱樟柳碱山莨山莨菪碱菪碱(6,7-环氧环氧)(无无6,7-环氧环氧(6,7-环氧环氧(6-OH)无无6-OH)-OH)3.季铵化季铵化无无CNS作用作用用作解痉药用作解痉药(丁溴东莨菪碱丁溴东莨菪碱)Atopine等茄科生物

30、碱的缺点等茄科生物碱的缺点v由于药理作用广泛，临床应用中常引起多由于药理作用广泛，临床应用中常引起多种不良反应。种不良反应。v对对Atropine进行结构改造，以寻找选择性进行结构改造，以寻找选择性高，作用强，毒性低，具新适应症的新型高，作用强，毒性低，具新适应症的新型合成抗胆碱药。合成抗胆碱药。二二.合成合成M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂v溴丙胺太林盐酸苯海索盐酸苯海索盐酸贝那替嗪盐酸贝那替嗪格隆溴铵格隆溴铵溴丙胺太林溴丙胺太林:（熟悉）（熟悉）(Propantheline Bromide)化学名：溴化化学名：溴化N-甲基甲基-N-(1-甲基乙基甲基乙基)-N-2-(9H-呫吨呫吨-9-甲酰

31、氧基甲酰氧基)乙基乙基-2-丙丙铵铵又名：普鲁苯辛（又名：普鲁苯辛（Probanthine)v物理性质：白色或类白：白色或类白色结晶粉末，无臭，味色结晶粉末，无臭，味极苦。极易溶解于水、极苦。极易溶解于水、乙醇和氯仿。微有吸湿乙醇和氯仿。微有吸湿性。性。mp.157-164C（分（分解）。解）。占吨酸占吨酸v化学性质化学性质：本品与氢氧化钠试液煮沸，水解产生：本品与氢氧化钠试液煮沸，水解产生占吨酸钠占吨酸钠；用稀盐酸中和，析出固体，经稀乙醇；用稀盐酸中和，析出固体，经稀乙醇重结晶，重结晶，mp.213-219C（分解），（分解），遇硫酸显亮黄遇硫酸显亮黄色活橙黄色，并微有绿色荧光。色活橙黄色，

32、并微有绿色荧光。本品对胃肠道本品对胃肠道M胆碱受体的选择性较高，治疗量即可明显抑制胃胆碱受体的选择性较高，治疗量即可明显抑制胃肠平滑肌，并能不同程度地减少胃液分泌。肠平滑肌，并能不同程度地减少胃液分泌。作用作用:*季铵碱，无中枢作用。季铵碱，无中枢作用。*有较强的外周抗有较强的外周抗M胆碱作用，及弱的神胆碱作用，及弱的神经节阻断作用经节阻断作用*用于胃、十二指肠溃疡的辅助治疗；胃、用于胃、十二指肠溃疡的辅助治疗；胃、胰腺炎、胆汁排泄障碍。胰腺炎、胆汁排泄障碍。案例分析案例分析2v患者，男性，患者，男性，51岁，患胃溃疡岁，患胃溃疡1年余，上腹部年余，上腹部经常疼痛，就诊前经常疼痛，就诊前1年交

33、替口服普鲁本辛，胃年交替口服普鲁本辛，胃服康和服康和654-2等解痉药。近日感到双眼胀，视等解痉药。近日感到双眼胀，视物模糊而就诊。无青光眼史。经过检查左右物模糊而就诊。无青光眼史。经过检查左右眼视力分别为眼视力分别为0.2和和0.3，双瞳孔中度放大。医，双瞳孔中度放大。医生诊断为：双眼急性窄角性青光眼。生诊断为：双眼急性窄角性青光眼。v问题：问题：v1、你建议如何处理？、你建议如何处理？v2、试分析导致该患者出现急性青光眼的原因、试分析导致该患者出现急性青光眼的原因M受体拮抗剂的结构特点受体拮抗剂的结构特点vM受体拮抗剂的分子结构由一定长度的受体拮抗剂的分子结构由一定长度的结构单结构单元元(

34、如酯基如酯基)将一端的将一端的正离子基团正离子基团和另一端的和另一端的环环状基团状基团连接起来，分子中存在连接起来，分子中存在羟基羟基利于与受体利于与受体的结合。的结合。（二）（二）N胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂vN1-R拮抗剂拮抗剂(神经节阻断剂神经节阻断剂):v在交感和副交感神经节选择性拮抗在交感和副交感神经节选择性拮抗N1胆碱胆碱受体受体:稳定突触后膜稳定突触后膜,阻断神经冲动在神经节阻断神经冲动在神经节中的传递中的传递呈现降低血压的作用呈现降低血压的作用v临床用于治疗重症高血压临床用于治疗重症高血压N2胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂(神经肌肉阻断剂神经肌肉阻断剂)v与骨骼肌运动终板膜上的

35、与骨骼肌运动终板膜上的N2受体结合受体结合:阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递递表现为骨骼肌松弛作用表现为骨骼肌松弛作用v临床上用做麻醉辅助药临床上用做麻醉辅助药，与全麻药合用可，与全麻药合用可减少全麻药用量，在较浅的全身麻醉状态减少全麻药用量，在较浅的全身麻醉状态下使肌肉松弛，便于手术。下使肌肉松弛，便于手术。N2胆碱受体拮抗剂分类胆碱受体拮抗剂分类(1)外周肌松药外周肌松药:a.去极化型去极化型:氯琥珀胆碱氯琥珀胆碱b.非去极化型非去极化型:右旋氯筒箭毒碱右旋氯筒箭毒碱c.去极化和非去极化双重作用：溴己氨胆碱去极化和非去极化双重作用：溴己氨胆碱(2)中枢肌松

36、药中枢肌松药:氯唑沙宗氯唑沙宗v去极化型肌松药与去极化型肌松药与N2胆碱受体结合并激动受体，胆碱受体结合并激动受体，使使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛，由于多数去极经冲动的传递，导致骨骼肌松弛，由于多数去极化型肌松药化型肌松药不易被乙酰胆碱酯酶分解破坏不易被乙酰胆碱酯酶分解破坏，其作，其作用类似过量的用类似过量的乙酰胆碱长时间作用于受体乙酰胆碱长时间作用于受体，因此，因此本类药物过量时，不能用抗胆碱酯酶解救，此缺本类药物过量时，不能用抗胆碱酯酶解救，此缺点妨碍了去极化型肌松药在临床上的应用。点妨碍了去极化型肌松药在临

37、床上的应用。v非去极化型肌松药和乙酰胆碱非去极化型肌松药和乙酰胆碱竞争竞争，与，与N2胆碱受胆碱受体结合，体结合，不能激活受体不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱，但是又阻断了乙酰胆碱与与N2胆碱受体的结合，使骨骼肌松弛，因此又称胆碱受体的结合，使骨骼肌松弛，因此又称为为竞争性肌松药竞争性肌松药。当给予抗胆碱酯酶药后，随着。当给予抗胆碱酯酶药后，随着终板膜处乙酰胆碱水平增高，可以使神经肌肉阻终板膜处乙酰胆碱水平增高，可以使神经肌肉阻断作用逆转，使用过程中容易控制，断作用逆转，使用过程中容易控制，比较安全，比较安全，临床用肌松药多为此类临床用肌松药多为此类。氯琥珀胆碱氯琥珀胆碱(Suxametho

38、niumChloride)v去极化去极化型肌松药型肌松药v起效快，易被胆碱酯酶水解，起效快，易被胆碱酯酶水解，作用时间作用时间2min，易于控制。，易于控制。v适用于气管插管术，缓解破伤风的肌肉适用于气管插管术，缓解破伤风的肌肉痉挛。痉挛。泮库溴铵泮库溴铵:(PancuroniumBromide)1,1-3,17-双双-(乙酰氧基乙酰氧基)-5-雄甾烷雄甾烷-2,16-二基二基双双-1-甲基哌啶鎓甲基哌啶鎓二溴化物二溴化物理化性质理化性质:v白色或近白色结晶或结晶性粉末，无臭白色或近白色结晶或结晶性粉末，无臭,味苦，有引湿性味苦，有引湿性v易溶于水，能溶于乙醇，氯仿，二氯甲易溶于水，能溶于乙醇

39、，氯仿，二氯甲烷，几乎不溶于乙醚烷，几乎不溶于乙醚v水溶液呈右旋体水溶液呈右旋体v28密闭保存密闭保存临床用途临床用途:v为第一个甾类为第一个甾类长效非去极化型肌松药长效非去极化型肌松药v作用强，起效快，持续时间长作用强，起效快，持续时间长v为雄甾烷衍生物，无雄激素样作用为雄甾烷衍生物，无雄激素样作用v大手术辅助药的首选药物大手术辅助药的首选药物第二节第二节 影响肾上腺素能神经系统影响肾上腺素能神经系统药物药物一一.拟肾上腺素药拟肾上腺素药 Adrenergic Drugsv全部交感神经的节后纤维都属于去甲肾上腺素能全部交感神经的节后纤维都属于去甲肾上腺素能神经，简称为神经，简称为“肾上腺素能

40、神经肾上腺素能神经”。v肾上腺素能神经系统药物：肾上腺素能神经系统药物：v拟肾上腺素药拟肾上腺素药v抗肾上腺素药抗肾上腺素药肾上腺肾上腺早期肾上腺的研究：早期肾上腺的研究：v1895年，证明肾上年，证明肾上腺提取物有升压的腺提取物有升压的作用作用v1899年，将活性成年，将活性成分命名为肾上腺素分命名为肾上腺素v1946年，证实交感年，证实交感神经节后神经元的神经节后神经元的化学递质为去甲肾化学递质为去甲肾上腺素上腺素肾上腺左右各一，位于肾肾上腺左右各一，位于肾的上方，左肾上腺呈半月的上方，左肾上腺呈半月形，右肾上腺为三角形。形，右肾上腺为三角形。两侧共重两侧共重10-15克克-受体的亚型受体

41、的亚型v1-受体受体:收缩平滑肌收缩平滑肌增强心肌收缩力增强心肌收缩力增加自主活动。增加自主活动。v2-受体受体:抑制心血管活动抑制心血管活动抑制去甲肾上腺素、乙酰胆碱和胰岛素的抑制去甲肾上腺素、乙酰胆碱和胰岛素的释放释放减少去甲肾上腺素的更新减少去甲肾上腺素的更新使血小板聚集，也收缩平滑肌。使血小板聚集，也收缩平滑肌。-受体的亚型受体的亚型v1-受体受体:增强心肌收缩力增强心肌收缩力扩张冠状动脉和松弛肠肌。扩张冠状动脉和松弛肠肌。v2-受体受体:扩张血管和支气管扩张血管和支气管并使子宫肌松弛并使子宫肌松弛肾上腺素受体激动剂的用途肾上腺素受体激动剂的用途激动剂药物激动剂药物用途用途兴奋兴奋1-

42、受体受体升高血压和抗休克升高血压和抗休克兴奋中枢兴奋中枢-受体受体降血压降血压兴奋兴奋1-受体受体强心和抗休克强心和抗休克兴奋兴奋2-受体受体平喘和改善微循环平喘和改善微循环,及防止早产及防止早产拟肾上腺素药：拟肾上腺素药：v与肾上腺素受体结合，激动受体产生肾上腺与肾上腺素受体结合，激动受体产生肾上腺素样的作用。素样的作用。v这类药物的作用与兴奋交感神经而发挥效应这类药物的作用与兴奋交感神经而发挥效应相似，故又称为相似，故又称为拟交感神经药拟交感神经药。v因其结构中含胺，内源性的活性成分又具有因其结构中含胺，内源性的活性成分又具有儿茶酚（儿茶酚（1,2苯二酚）的结构称为苯二酚）的结构称为儿茶酚

43、胺或儿茶酚胺或拟交感胺拟交感胺肾上腺素受体的分类肾上腺素受体的分类v40年代，根据它们对不同拟交感胺类（去甲肾上年代，根据它们对不同拟交感胺类（去甲肾上腺素、肾上腺素、异丙肾上腺素工具药）的敏感腺素、肾上腺素、异丙肾上腺素工具药）的敏感性不同分为：性不同分为：-受体和受体和-受体受体v-受体受体去甲肾上腺素肾上腺素异丙肾上腺素去甲肾上腺素肾上腺素异丙肾上腺素v-受体受体异丙肾上腺素肾上腺素去甲肾上腺素异丙肾上腺素肾上腺素去甲肾上腺素拟肾上腺素药物的分类拟肾上腺素药物的分类v按其是否与按其是否与-受体或受体或-受体发生作用，分成三受体发生作用，分成三类类:1.直接作用药物直接作用药物:直接与受体

44、结合直接与受体结合2.间接作用药物间接作用药物:不与受体结合，能促进递质不与受体结合，能促进递质释放，增加受体周围的递质浓度释放，增加受体周围的递质浓度3.混合作用药物混合作用药物:兼有直接和间接作用兼有直接和间接作用肾上腺素肾上腺素(Adrenaline)v化学名：化学名：（R）-4-2-(甲氨基甲氨基)-1-羟基乙基羟基乙基-1,2-苯二酚苯二酚v又名：副肾碱又名：副肾碱(Epinephrine)vR（）（）肾上腺素的结构特点肾上腺素的结构特点:光学异构体与受体结合vR构型Adrenaline为左旋体，活性比右旋体12倍，消旋体活性为左旋体的1/2。理化性质理化性质:1、白色或类白色结晶性

45、粉末，无臭，味苦。、白色或类白色结晶性粉末，无臭，味苦。在水中极微溶，在乙醇、氯仿、乙醚、脂在水中极微溶，在乙醇、氯仿、乙醚、脂肪油和挥发油中不溶。肪油和挥发油中不溶。2、酸碱性、酸碱性:*在矿酸和氢氧化钠溶液中易溶在矿酸和氢氧化钠溶液中易溶*在氨溶液和碳酸钠溶液中不溶在氨溶液和碳酸钠溶液中不溶*在中性和碱性水溶液中不稳定在中性和碱性水溶液中不稳定*饱和水溶液显弱碱性反应饱和水溶液显弱碱性反应3、还原性易氧化水溶液露置空气及日光中更易氧化变色水溶液露置空气及日光中更易氧化变色可加入抗氧化剂可加入抗氧化剂,避光密闭保存避光密闭保存邻二酚结构，遇空气中的氧或其他弱氧化剂，邻二酚结构，遇空气中的氧或

46、其他弱氧化剂，日光、热及微量金属匀能加速其氧化变质日光、热及微量金属匀能加速其氧化变质多聚体肾上腺素红肾上腺素红4、消旋化、消旋化:R构型构型Adrenaline为左旋体，活性比右旋体为左旋体，活性比右旋体12倍，消旋体活性为左旋体的倍，消旋体活性为左旋体的1/2。左旋左旋Adrenaline水溶液加热或室温放置后，水溶液加热或室温放置后，可发生消旋化而使活性降低可发生消旋化而使活性降低消旋化速度与消旋化速度与pH有关，有关，pH4以下，速度加快以下，速度加快故：注射剂应注意控制故：注射剂应注意控制pH体内代谢体内代谢:*不可口服不可口服:被胃酸分解。被胃酸分解。注射剂：盐酸肾上腺素和酒石酸肾

47、上腺素注射剂：盐酸肾上腺素和酒石酸肾上腺素*儿茶酚胺儿茶酚胺:被被COMT甲基化甲基化*仲胺仲胺:被被MAO氧化氧化醛醛醇醇(AR还原还原)酸酸(AD氧化氧化)临床用途临床用途:v同时兴奋同时兴奋-受体和受体和-受体受体v用于过敏性休克、心脏骤停、支气管哮喘的用于过敏性休克、心脏骤停、支气管哮喘的急救急救,制止鼻粘膜和牙龈出血。制止鼻粘膜和牙龈出血。v与局麻药合用，可减少其毒副作用，减少手与局麻药合用，可减少其毒副作用，减少手术部位的出血。术部位的出血。v制剂：制剂：注射剂注射剂（盐酸或酒石酸肾上腺素注）（盐酸或酒石酸肾上腺素注）因：易被消化液分解，因：易被消化液分解，不宜口服不宜口服拟肾上腺

48、素药物的结构改造拟肾上腺素药物的结构改造改造的目标改造的目标v药理作用均以激动药理作用均以激动-受体为主受体为主v血管收缩，血压升高血管收缩，血压升高v临床主要用于治疗休克和低血压临床主要用于治疗休克和低血压v或专门作用于或专门作用于受体v1、肾上腺素受体激动剂绝大多数都具有、肾上腺素受体激动剂绝大多数都具有-苯乙胺苯乙胺的基本结构，氨基的基本结构，氨基N上大多带有一个上大多带有一个烷基。烷基。v2、氨基上的取代基决定受体选择性氨基上的取代基决定受体选择性无取代基如去甲肾上腺素主要为无取代基如去甲肾上腺素主要为受体效应，受体效应，对对受体作用微弱。当取代基逐渐增大，受体作用微弱。当取代基逐渐增

49、大，受体效应减弱，则增强，如肾上腺素为受体效应减弱，则增强，如肾上腺素为N-甲基取代，兼作用于甲基取代，兼作用于和和受体，当取代基受体，当取代基增大为异丙基，如异丙肾上腺素主要为增大为异丙基，如异丙肾上腺素主要为受受体效应，体效应，受体效应极微。使受体效应极微。使受体效应增受体效应增强最有效的取代基为异丙基、叔丁基和环强最有效的取代基为异丙基、叔丁基和环戊基戊基v3、碳原子上可以带有甲基碳原子上可以带有甲基大多数肾上腺素受体激动剂大多数肾上腺素受体激动剂碳原子上没有碳原子上没有取代基，少数药物带有取代基，少数药物带有1个甲基，亦称为个甲基，亦称为苯苯异丙胺类异丙胺类，如麻黄碱。该甲基的存在，使

50、，如麻黄碱。该甲基的存在，使单胺氧化酶单胺氧化酶对药物代谢脱氨的对药物代谢脱氨的空间位阻增空间位阻增大大，所以体内作用时间延长。但，所以体内作用时间延长。但碳原子上碳原子上甲基亦使甲基亦使活性降低活性降低，中枢兴奋毒性增大中枢兴奋毒性增大，若甲基换以更大取代基，则活性更弱，毒若甲基换以更大取代基，则活性更弱，毒性更大性更大v4、苯环上酚羟基影响药物性质和作用、苯环上酚羟基影响药物性质和作用v苯环上酚羟基的存在一般使作用增强，尤苯环上酚羟基的存在一般使作用增强，尤其以其以3,4-二羟基化合物的活性最强。当苯二羟基化合物的活性最强。当苯环上环上3,4位带有位带有2个酚羟基时称为个酚羟基时称为儿茶酚