第四十五章 抗结核病药.ppt

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1、 第四十五章第四十五章 抗结核病药及抗麻风病药抗结核病药及抗麻风病药 药理教研室药理教研室 吴尚魁吴尚魁 授课要点授课要点1.第一线和第二线抗结核病药各有什么特点？第一线和第二线抗结核病药各有什么特点？2.常用的一线和二线抗结核药有哪些？常用的一线和二线抗结核药有哪些？3.异烟肼、利福平、异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺作乙胺丁醇和吡嗪酰胺作 用特点和主要不良反应用特点和主要不良反应4.抗结核药的应用原则抗结核药的应用原则 第一节第一节 抗结核病药抗结核病药概述：概述：结核病是结核杆菌引起的慢性传染病。第一结核病是结核杆菌引起的慢性传染病。第一 个成功用于临床的抗结核药是链霉素，在链个成功用

2、于临床的抗结核药是链霉素，在链 霉素之后霉素之后1952年异烟肼用于临床，使结核病年异烟肼用于临床，使结核病 的治疗又向前跨进一大步。抗结核病药在结核的治疗又向前跨进一大步。抗结核病药在结核 病的治疗中起着相当重要的作用。病的治疗中起着相当重要的作用。1919年美国统计资料，年美国统计资料，1299例排菌肺结核例排菌肺结核 病人，单靠住院治疗（当时无化疗药物），四病人，单靠住院治疗（当时无化疗药物），四 年死亡率为年死亡率为66%。北京市结核病防治所资料，采用化疗，如北京市结核病防治所资料，采用化疗，如 果疗程在果疗程在18个月以上，复发率仅为个月以上，复发率仅为0.7%。目前临床上把抗结核药

3、分为第一线和第二线两类：目前临床上把抗结核药分为第一线和第二线两类：第一线抗结核药第一线抗结核药 药物：异烟肼，链霉素，利福平，乙胺丁醇，药物：异烟肼，链霉素，利福平，乙胺丁醇，吡嗪酰胺等。吡嗪酰胺等。特点：疗效好，毒性小。特点：疗效好，毒性小。第二线抗结核药第二线抗结核药 药物：药物：PAS，卡那霉素，阿米卡星，环丝氨酸等。卡那霉素，阿米卡星，环丝氨酸等。特点：疗效不及第一线抗结核药，毒性大。主要特点：疗效不及第一线抗结核药，毒性大。主要 用于对第一线抗结核药耐药或不能耐受，用于对第一线抗结核药耐药或不能耐受，或与其它抗结核药合用。或与其它抗结核药合用。近年来某些喹诺酮类（环丙沙星，氧氟沙星

4、等）近年来某些喹诺酮类（环丙沙星，氧氟沙星等）药物也用于结核病的治疗，已取得了较好疗效。药物也用于结核病的治疗，已取得了较好疗效。异烟肼（异烟肼（isoniazid,INH）抗结核杆菌作用强、毒性小、口抗结核杆菌作用强、毒性小、口 服方便、价格便服方便、价格便宜等优点，是目前临床最主要一线抗结核病药。宜等优点，是目前临床最主要一线抗结核病药。一、一、抗菌作用抗菌作用 1.特点特点 （1）对结核杆菌有高度选择性）对结核杆菌有高度选择性 试管实验，低浓度抑菌（试管实验，低浓度抑菌（0.025-0.05mg/L）高浓度对繁殖期结核菌有杀菌作用。高浓度对繁殖期结核菌有杀菌作用。（2）穿透力强）穿透力强

5、 可渗入细胞内、纤维空洞、干酪病灶、关节可渗入细胞内、纤维空洞、干酪病灶、关节 腔等，对细胞内外结核菌有同等杀灭作用。腔等，对细胞内外结核菌有同等杀灭作用。2.易产生抗药性易产生抗药性 单独应用易产生抗药性，联合用药可延缓单独应用易产生抗药性，联合用药可延缓 抗药性发生。抗药性发生。如：如：细菌从敏感到不敏感一般只须细菌从敏感到不敏感一般只须 9 周时周时 间，一般说来间，一般说来 106 个结核菌中就有一个结核菌中就有一 个是耐药的，而每个结核空洞中就有个是耐药的，而每个结核空洞中就有 107-109个结核菌，如单独应用异烟肼，个结核菌，如单独应用异烟肼，就等于将这些耐药菌筛选出来。就等于将

6、这些耐药菌筛选出来。与其它抗结核药之间无交叉抗药性。与其它抗结核药之间无交叉抗药性。3.抗菌原理抗菌原理 （1）抑制结核杆菌细胞壁特有重要成分）抑制结核杆菌细胞壁特有重要成分 分枝菌酸分枝菌酸合成，因此对结核杆菌具合成，因此对结核杆菌具 有高度选择性，而对其他细菌无作有高度选择性，而对其他细菌无作 用。用。（2）抑制结核杆菌脱氧核糖核酸（）抑制结核杆菌脱氧核糖核酸（DNA）合成。合成。（3）与结核菌体内的一种酶结合。）与结核菌体内的一种酶结合。二、体内过程二、体内过程 1.口服吸收快而完全，口服吸收快而完全，12小时血药浓度达小时血药浓度达 高峰。高峰。2.分布广（分布于全身各组织及体液中）分

7、布广（分布于全身各组织及体液中）（1）能渗入巨噬细胞内，作用于结核杆菌。）能渗入巨噬细胞内，作用于结核杆菌。（2）能渗入干酪病灶，淋巴结，浆膜腔，）能渗入干酪病灶，淋巴结，浆膜腔，肺空洞病灶等。肺空洞病灶等。（3）能透过血脑屏障进入脑脊液；也可渗）能透过血脑屏障进入脑脊液；也可渗 入胸水，腹水等。入胸水，腹水等。3.主要在肝脏代谢主要在肝脏代谢 （1）经肝乙酰化酶作用转化为乙酰化物）经肝乙酰化酶作用转化为乙酰化物 （2）异烟肼乙酰化率受遗传基因控制，）异烟肼乙酰化率受遗传基因控制，乙酰化率乙酰化率 存在明显的人种和个体差异。存在明显的人种和个体差异。所以不同人种所以不同人种 乙酰化率不同，因此

8、异烟肼在肝代谢分为快乙酰化率不同，因此异烟肼在肝代谢分为快 代谢型和慢代谢型。代谢型和慢代谢型。中国人：中国人：快代谢型：快代谢型：50%慢代谢型：慢代谢型：26%中间型：中间型：24%黑种人及白种人：黑种人及白种人：慢代谢型约占慢代谢型约占5060%根据以上情况，临床用药应该注意：根据以上情况，临床用药应该注意：口服相同剂量的异烟肼（口服相同剂量的异烟肼（9.8mg kg d），），1）快乙酰化者血药浓度为快乙酰化者血药浓度为1 g ml,2）慢乙酰化型者为慢乙酰化型者为4.5g ml 。快乙酰化者形成较多乙酰化物，快乙酰化者形成较多乙酰化物，肝中进一步代谢为肝中进一步代谢为 毒性较强物质，

9、快乙酰化者肝损坏发生率较高；慢毒性较强物质，快乙酰化者肝损坏发生率较高；慢 乙酰化者，药物作用时间长，周围神经炎发生率高。乙酰化者，药物作用时间长，周围神经炎发生率高。了解异烟肼在肝中代谢可帮助理解了解异烟肼在肝中代谢可帮助理解（1）影响药物疗效：）影响药物疗效：慢乙酰化者疗效明显高于快乙慢乙酰化者疗效明显高于快乙 酰化者，这与异烟肼血药浓度高低有关。酰化者，这与异烟肼血药浓度高低有关。（2）与不良反应有关）与不良反应有关 快乙酰化者：肝损坏发生率高。快乙酰化者：肝损坏发生率高。慢乙酰化者：周围神经炎发生率高。慢乙酰化者：周围神经炎发生率高。三、三、临床应用临床应用 各种类型的结核病。是治疗结

10、核各种类型的结核病。是治疗结核 病的首选药物。病的首选药物。四、不良反应四、不良反应 不良反应发生率与剂量大小有关。不良反应发生率与剂量大小有关。1.神经系统毒性神经系统毒性 （1）周围神经炎）周围神经炎 症状：四肢麻木，震颤，肌肉萎缩等。症状：四肢麻木，震颤，肌肉萎缩等。原因：异烟肼可降低维生素原因：异烟肼可降低维生素 B6 的利用，的利用，造成维生素造成维生素 B6缺乏。缺乏。处理：同服小剂量维生素处理：同服小剂量维生素 B6 可治疗和预防可治疗和预防 周围神经炎。周围神经炎。问题：同服小剂量维生素问题：同服小剂量维生素 B6 是否影响异烟肼是否影响异烟肼 的疗效的疗效？临床观察及药代动力

11、学研究，二药合临床观察及药代动力学研究，二药合 用与单用异烟肼相比无明显差异。用与单用异烟肼相比无明显差异。（2）中枢神经症状）中枢神经症状 症状：兴奋、失眠等，可诱发癫痫，大剂量长症状：兴奋、失眠等，可诱发癫痫，大剂量长 期用药可出现惊厥、昏迷。期用药可出现惊厥、昏迷。原因：与维生素原因：与维生素B6 缺乏有关。缺乏有关。维生素维生素B6在体内可转化为磷酸吡哆醛，在体内可转化为磷酸吡哆醛，而吡哆醛作为辅酶参与氨基酸的代谢。而吡哆醛作为辅酶参与氨基酸的代谢。谷氨酸脱氢酶谷氨酸脱氢酶 谷氨酸谷氨酸 氨基丁酸氨基丁酸 磷酸吡哆醛磷酸吡哆醛 当维生素当维生素B6缺乏时，缺乏时，氨基丁酸减少，氨基丁酸

12、减少，发生中枢神经兴奋症状，所以有癫痫发生中枢神经兴奋症状，所以有癫痫 病史、精神病史者不用或慎用。病史、精神病史者不用或慎用。2.肝毒性：肝毒性：肝细胞损害，黄疸，转氨酶升高肝细胞损害，黄疸，转氨酶升高 原因：可能与异烟肼在肝脏的乙酰化物有原因：可能与异烟肼在肝脏的乙酰化物有 关，所以快代谢型者发生率较多。关，所以快代谢型者发生率较多。注意：定期检查肝功能，肝病者慎用。注意：定期检查肝功能，肝病者慎用。五、临床评价五、临床评价 异烟肼是目前治疗各种类型结核病首选药物，异烟肼是目前治疗各种类型结核病首选药物，尽管有一些毒副作用（肝，神经系统），但尽管有一些毒副作用（肝，神经系统），但 通过仔细

13、地检测患者情况，预防性地同服维通过仔细地检测患者情况，预防性地同服维 生素生素B6，可以减少到能接受的水平，注意必可以减少到能接受的水平，注意必 须与其它抗结核药合用。须与其它抗结核药合用。利福平（利福平（rifanpicin,RFP）半合成抗生素，具有高效，低毒，口服方便等优点，半合成抗生素，具有高效，低毒，口服方便等优点，是目前最有效抗结核药之一。是目前最有效抗结核药之一。一、一、抗菌作用抗菌作用 1.抗菌作用特点抗菌作用特点 （1）抗结核杆菌作用强）抗结核杆菌作用强 1）对静止期、繁殖期结核杆菌均有作用。）对静止期、繁殖期结核杆菌均有作用。2）能杀灭巨噬细胞内、纤维空洞内、干酪病灶）能杀

14、灭巨噬细胞内、纤维空洞内、干酪病灶 中的结核杆菌。中的结核杆菌。3）抗结核杆菌作用与异烟肼相近。）抗结核杆菌作用与异烟肼相近。（2）对）对G+菌、菌、G-菌均有抗菌作用，对沙眼衣原体菌均有抗菌作用，对沙眼衣原体 也有抑制作用。也有抑制作用。（2）抗菌机制）抗菌机制 选择性抑制细菌依赖于选择性抑制细菌依赖于DNA的的RNA多聚多聚 酶酶，阻碍菌体，阻碍菌体RNA合成。合成。2.耐药性耐药性 （1）单用，结核杆菌易产生耐药性，必须）单用，结核杆菌易产生耐药性，必须 联合用药。联合用药。（2）与其他抗结核药之间无交叉抗药性。）与其他抗结核药之间无交叉抗药性。（3）与异烟肼，乙胺丁醇合用有协同作用。）

15、与异烟肼，乙胺丁醇合用有协同作用。二、体内过程二、体内过程 1.食物可延缓吸收，食物可延缓吸收，空腹给药。空腹给药。2.吸收后分布广，可进入细胞内、痰液内、结核空吸收后分布广，可进入细胞内、痰液内、结核空 洞及脑脊液等。洞及脑脊液等。3.主要在肝脏代谢（主要在肝脏代谢（肝药酶诱导剂肝药酶诱导剂）治疗开始治疗开始14天利福平血浆半衰期缩短天利福平血浆半衰期缩短40%，同时，同时 加速其它一些药物代谢（糖皮质激素，双香豆加速其它一些药物代谢（糖皮质激素，双香豆 素，甲磺丁脲），故可降低其它药物疗效。素，甲磺丁脲），故可降低其它药物疗效。4.排泄排泄 由于药物及代谢物呈橘红色，可使尿、粪、泪液由于药

16、物及代谢物呈橘红色，可使尿、粪、泪液 唾液、汗及痰均呈唾液、汗及痰均呈桔红色桔红色，应事先告诉病人。，应事先告诉病人。三、临床应用三、临床应用 1.各型结核病，必须和其它抗结核药合用。各型结核病，必须和其它抗结核药合用。2.耐药金葡菌和其它敏感菌引起的感染。耐药金葡菌和其它敏感菌引起的感染。四、不良反应四、不良反应 1.胃肠道反应常见胃肠道反应常见 2.肝损害肝损害，可出现黄疸。，可出现黄疸。3.“流感综合征流感综合征”，大剂量间歇疗法引起。，大剂量间歇疗法引起。4.其他其他五、临床评价五、临床评价 1.利福平与异烟肼均为目前治疗结核病最有效的利福平与异烟肼均为目前治疗结核病最有效的 药物，易

17、产生抗药性，不宜单独应用。药物，易产生抗药性，不宜单独应用。2.不良反应虽多，但发生率不高，很少中断治疗。不良反应虽多，但发生率不高，很少中断治疗。利福喷汀与利福定利福喷汀与利福定1.均为利福霉素衍生物，抗菌谱与利福平相似，但均为利福霉素衍生物，抗菌谱与利福平相似，但 抗菌作用强：抗菌作用强：*利福喷汀比利福平强利福喷汀比利福平强 24 倍倍 *利福定比利福平强利福定比利福平强 3倍倍 这两个药我国居世界领先。这两个药我国居世界领先。利福喷汀系意大利利福喷汀系意大利 Lepetit公司公司首先报告，我国于首先报告，我国于 1990年率先完成研制，居世界领先水平，国产利年率先完成研制，居世界领先

18、水平，国产利 福喷汀抗菌作用比利福平强，口服吸收良好，血福喷汀抗菌作用比利福平强，口服吸收良好，血 浆半衰期比利福平长浆半衰期比利福平长45倍，临床观察每周服药倍，临床观察每周服药 一次与每日服用利福平疗效一致，无严重不良反一次与每日服用利福平疗效一致，无严重不良反 应，是一个高效、低毒、低廉的药物。应，是一个高效、低毒、低廉的药物。利福定系我国独有产品，用量是利福平的利福定系我国独有产品，用量是利福平的 1/3。利福定是新药，疗效和毒性有待进一步观利福定是新药，疗效和毒性有待进一步观 察。察。2.与异烟肼，乙胺丁醇等合用有协同作用。与异烟肼，乙胺丁醇等合用有协同作用。3.用于治疗结核病和麻风

19、病，也可用于其用于治疗结核病和麻风病，也可用于其 它敏感菌（它敏感菌（G+，G-菌）引起的感染，沙菌）引起的感染，沙 眼，急性结膜炎，病毒性结膜炎等。眼，急性结膜炎，病毒性结膜炎等。4.肝肾功能不良者慎用肝肾功能不良者慎用 乙胺丁醇（乙胺丁醇（ethambotol）1.对细胞内外结核菌均有较强抑制作用，可能是乙对细胞内外结核菌均有较强抑制作用，可能是乙 胺丁醇与菌体胺丁醇与菌体Mg2+结合，结合，干扰菌体干扰菌体RNA合成。合成。2.对异烟肼、链霉素耐药的结核菌仍有效，与其它对异烟肼、链霉素耐药的结核菌仍有效，与其它 抗结核药之间无交叉抗药性，单用可产生抗药抗结核药之间无交叉抗药性，单用可产生

20、抗药 性，但产生抗药性较慢。性，但产生抗药性较慢。3.主要用于治疗各型结核病。由于治疗量毒性小，主要用于治疗各型结核病。由于治疗量毒性小，抗药性产生较慢，目前已基本上取代了抗药性产生较慢，目前已基本上取代了PAS作为作为 一线药物用于临床。一线药物用于临床。4.不良反应：剂量较大可引起视神经炎。不良反应：剂量较大可引起视神经炎。5.临床评价临床评价：疗效好，疗效好，毒性低。毒性低。吡嗪酰胺吡嗪酰胺(pyrazinamide)1.对结核杆菌有抑制或杀灭作用，对细胞内结核杆对结核杆菌有抑制或杀灭作用，对细胞内结核杆 菌有较强抗菌作用。菌有较强抗菌作用。2.抗结核杆菌作用不及异烟肼、利福平，但比抗结

21、核杆菌作用不及异烟肼、利福平，但比PAS、环丝氨酸作用强。环丝氨酸作用强。3.易产生抗药性，与其它抗结核药之间无交叉抗药性易产生抗药性，与其它抗结核药之间无交叉抗药性4.大剂量应用可引起肝损害。大剂量应用可引起肝损害。临床评价：在多种药物短程（临床评价：在多种药物短程（6个月）联合治疗结核个月）联合治疗结核 病时，吡嗪酰胺已成为重要药物之一。病时，吡嗪酰胺已成为重要药物之一。链霉素（链霉素（streptomycin）1.抗结核杆菌作用不及异烟肼、利福平，抗结核杆菌作用不及异烟肼、利福平，与乙氨丁醇相似。与乙氨丁醇相似。2.不良反应主要是第八对脑神经损害。不良反应主要是第八对脑神经损害。3.可用

22、于各种类型结核病，但主要是用于可用于各种类型结核病，但主要是用于 重症或急性期病例。重症或急性期病例。4.临床评价临床评价 目前主要在三联中应用，用于治疗较严重目前主要在三联中应用，用于治疗较严重 的结核病。的结核病。对氨水杨酸（对氨水杨酸（PAS）1.对结核杆菌作用较弱，单用无治疗价值，优点对结核杆菌作用较弱，单用无治疗价值，优点 是产生抗药性较慢，与其它抗结核药合用可延是产生抗药性较慢，与其它抗结核药合用可延 缓抗药性发生。缓抗药性发生。2.为二线药物，主要与其它抗结核药合用治疗各为二线药物，主要与其它抗结核药合用治疗各 种类型结核病。种类型结核病。3.临床评价临床评价 为二线药物，为二线

23、药物，在治疗结核病中的重要性在治疗结核病中的重要性 已大大降低。已大大降低。喹诺酮类喹诺酮类 氟喹诺酮类中有一些具有良好的抗结核杆菌作用。氟喹诺酮类中有一些具有良好的抗结核杆菌作用。氟嗪酸：氟嗪酸：日本研制，该药在日本对耐多种抗日本研制，该药在日本对耐多种抗 结核药的慢性空洞型肺结核，取得结核药的慢性空洞型肺结核，取得 了很好疗效。目前我国对耐药结核了很好疗效。目前我国对耐药结核 菌感染亦试用此药。菌感染亦试用此药。环丙氟哌酸：环丙氟哌酸：德国研制，对结核杆菌最低抑菌德国研制，对结核杆菌最低抑菌 浓度稍优于氟嗪酸。浓度稍优于氟嗪酸。司帕沙星司帕沙星 抗结核药的治疗原则抗结核药的治疗原则 1.早

24、期用药早期用药 结核杆菌对药物敏感，疗效好。因早期病灶内血结核杆菌对药物敏感，疗效好。因早期病灶内血 液供应尚好，结核杆菌生长旺盛，对药物液供应尚好，结核杆菌生长旺盛，对药物 敏感；敏感；药物易渗入病灶内，药物易达到较高浓度，疗效药物易渗入病灶内，药物易达到较高浓度，疗效 好。好。如果成为慢性病灶，往往有纤维化、干酪化、厚如果成为慢性病灶，往往有纤维化、干酪化、厚 壁空洞等病变，病灶内血液供应差，药物难以透壁空洞等病变，病灶内血液供应差，药物难以透 入，影响药物作用的发挥。入，影响药物作用的发挥。2.联合用药联合用药 单用异烟肼或链霉素，结核菌由于基因突单用异烟肼或链霉素，结核菌由于基因突 变

25、而产生耐药机会分别为变而产生耐药机会分别为10-510-7及及 10-610-8，而二药联合，产生耐药机会，而二药联合，产生耐药机会 降至降至10-15，如三药联合，几乎不产生耐药。，如三药联合，几乎不产生耐药。3.适量适量 4.坚持全程规律用药坚持全程规律用药 结核化疗中的几个问题结核化疗中的几个问题 抗结核药在防治结核病中发挥重要作用，但目前仍抗结核药在防治结核病中发挥重要作用，但目前仍 然有一些问题需要解决。其中然有一些问题需要解决。其中HIV感染流行导致结感染流行导致结 核病发生率上升；结核菌多重耐药使治疗失败。核病发生率上升；结核菌多重耐药使治疗失败。1.艾滋病与结核病艾滋病与结核病

26、 艾滋病病毒破坏人体免疫系统。正常人能够预防艾滋病病毒破坏人体免疫系统。正常人能够预防 结核菌致病，当机体免疫系统遭到破坏则不能控结核菌致病，当机体免疫系统遭到破坏则不能控 制结核菌，使其在体内增殖而发病，机体无力抵制结核菌，使其在体内增殖而发病，机体无力抵 御结核菌而被感染，此种情况在艾滋病病毒感染御结核菌而被感染，此种情况在艾滋病病毒感染 流行的国家尤为突出。流行的国家尤为突出。2.关于结核菌耐药性问题关于结核菌耐药性问题（1）一般耐药性）一般耐药性 巴西、埃及、印度等对异烟肼耐药率为巴西、埃及、印度等对异烟肼耐药率为10.4 17.5，泰国为，泰国为22.9，萨摩依亚高达，萨摩依亚高达3

27、6.6 44.8。要防止耐药率进一步发展应采取异烟。要防止耐药率进一步发展应采取异烟 肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇联合。肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇联合。（2）多重耐药性）多重耐药性 多重耐药结核病的治疗是结核病治疗中的一大多重耐药结核病的治疗是结核病治疗中的一大 难题。必需采取以前没有用过并经药敏试验测难题。必需采取以前没有用过并经药敏试验测 定有效的三种或更多的药物进行治疗；也可采定有效的三种或更多的药物进行治疗；也可采 用五联化疗方案。用五联化疗方案。一个注射药物：阿米卡星，卷曲霉素，卡那霉素一个注射药物：阿米卡星，卷曲霉素，卡那霉素 一个喹诺酮类药物：氧氟沙星，环丙沙星一个喹诺酮类药物：氧氟沙星，环丙沙星 乙胺丁醇乙胺丁醇 吡嗪酰胺吡嗪酰胺 利福平或利福喷定利福平或利福喷定3.抗结核新药的研究抗结核新药的研究 目前正在研究的新要有目前正在研究的新要有 （1）利霉素类）利霉素类 （2）喹诺酮类）喹诺酮类 （3）大环内酯类：如甲红霉素（克拉霉素）大环内酯类：如甲红霉素（克拉霉素）