大环内酯类、氨基糖苷类等.ppt

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1、抗生素的分类抗生素的分类 -内酰胺抗生素内酰胺抗生素 大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素 氨基糖甙类抗生素氨基糖甙类抗生素 四环素类与氯霉素类抗生素四环素类与氯霉素类抗生素 其它类（万古霉素和去甲万古霉素、林可其它类（万古霉素和去甲万古霉素、林可霉素类）霉素类）第二节第二节 大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素一、其一、其基本结构基本结构是由一个多元碳的是由一个多元碳的内酯环内酯环大环附着一个或多个大环附着一个或多个脱氧糖脱氧糖所组成的一类抗生素所组成的一类抗生素。其其结结构构特特征征为为分分子子中中含含有有一一个个内内酯酯结结构构的的十十四四元元或或十十六六元元大环，也因此而得名。大环，也因此而得

2、名。碱性碱性内酯内酯14元环大环内酯：红霉素及半合成衍生物（克拉霉素、罗红霉素）15元环大环内酯：阿奇霉素16元环大环内酯：麦迪霉素、麦白霉素、吉他霉素、交沙霉素、乙酰螺旋霉素等罗红霉素，半合成罗红霉素，半合成1414元环元环阿奇霉素阿奇霉素：1515元环元环二、二、理化性质理化性质1、此类抗生素具有一般均为无色的碱性化合物，易溶于有机溶剂。可与酸成盐，其盐易溶于水、化学性质不稳定、在酸性条件下易发生苷键的水解、遇碱内酯环则易破裂的共性的化学特点。2、在碱性环境中抗菌活性增强，治疗尿路感染时常碱化尿液。3、大环内酯类抗生素在微生物合成过程中往往产生结构近似、性质相仿的多种成分。当菌种或生产工艺

3、不同时，常使产品中各成分的比例有明显不同，影响产品的质量。大大环环内内酯酯类类抗抗生生素素作作用用于于敏敏感感细细菌菌的的50S核核糖糖体体亚亚基基，通通过过阻阻断断转转肽肽作作用用和和mRNA转转位位而而抑抑制制细细菌菌的蛋白质合成的蛋白质合成。耐耐药药性性：完完全全交交叉叉耐耐药药性性，由由于于大大环环内内酯酯类类抗抗生生素素的的化化学学结结构构有有一一定定的的近近似似性性，故故交交叉叉耐耐药药关关系系较为密切。较为密切。三、三、作用机制作用机制四、抗菌作用四、抗菌作用1、属于快速抑菌剂及生长期抑菌剂，但在高浓度下对非常敏感的细菌也有杀菌作用。2、抗菌谱抗菌谱：G+菌：金葡、肺炎链球菌、白

4、喉杆菌等 部分G-菌：脑膜炎球菌、流感、百日咳杆菌、变形杆菌 厌氧球菌 非典型病原体：军团菌、弯曲菌、支原体、衣原体、弓形虫、立克次体、某些螺旋体及非典型分枝杆菌。对耐-内酰胺类及氨基糖苷类药物的细菌也有较好的作用。五、不良反应五、不良反应严重的很少见1.消化道反应：常见，如恶心、呕吐、腹胀、腹痛及腹泻等。其原因可能与其化学结构中的双甲基氨诱发释放胃肠蠕动素有关。2.血栓性静脉炎：静注其乳糖酸盐较易发生。3.肝损害：酯化物琥乙红霉素和依托红霉素较易发生，可能与这些酯化物吸收较好，对肝细胞穿透力较强所致，如胆汁淤积性黄疸、转氨酶升高及肝肿大等，停药数日后一般可消失。肝功能不良者禁用红霉素。4.过

5、敏反应：少数患者可出现药热、荨麻疹等5.其它：耳毒性：可引起耳鸣、听力减退或暂时性耳聋等。多发生于大剂量（4g/日）、长疗程（7-15日）、静脉给药、老年肝肾功能不全者或与耳毒性药物合用者。心脏毒性：偶见心律失常偶见肠道菌群失调、伪膜性肠炎、口腔或阴道念珠菌感染六、典型药物六、典型药物 红红霉霉素素是是在在19521952年年由由红红色色链链丝丝菌菌产产生生的的抗抗生生素素，包包括括红红霉霉素素A A、B B和和C C组组分分。红红霉霉素素A A为为抗抗菌菌主主要要成成分分，C C的的活活性性较较弱弱，只只为为A A的的1/51/5，而而毒毒性性则则为为5 5倍倍，B B不不仅仅活活性性低低且

6、且毒毒性性大大。通通常常所所说说的的红红霉霉素素即即指指红红霉霉素素A A，而而其其它它两两个个组组分分被被视为杂质。视为杂质。红霉素及其衍生物红霉素及其衍生物红霉素结构：红霉素结构：由由红红霉霉内内酯酯与与脱脱氧氧氨氨基基糖糖和和克克拉拉定定糖糖缩缩合合而而成成的的碱碱性性苷苷。红红霉霉内内酯酯环环为为1414原原子子的的大大环环，无无双双键键；偶偶数数碳碳原原子子上上共共有有六六个个甲甲基基；9 9位位上上有有一一个个羰羰基基，C-3C-3、C-5C-5、C-6C-6、C-12C-12共共有有四四个个羟羟基基；内内酯酯环环的的C-3C-3通通过过氧氧原原子子与与克克拉拉定定糖糖相相连连，C

7、-C-5 5通过氧原子与脱氧氨基糖连结。通过氧原子与脱氧氨基糖连结。红霉素红霉素红霉素红霉素 的性质：的性质：结结构构中中存存在在多多个个羟羟基基以以及及在在其其9位位上上有有一一个个羰羰基基，因因此此红红霉霉素素在在酸酸性性条条件件下下不不稳稳定定，易易发发生生分分子子内内的的脱脱水水环环合合。最最后后其其C11羟羟基基与与C10上上的的氢氢消消去去一一分分子子水水，同同时时水水解解成成红红霉霉胺胺和和克克拉拉定定糖糖。这这种种降降解解反反应应使使红红霉素失去抗菌活性霉素失去抗菌活性。红霉素常用药物：红霉素常用药物：红霉素乳糖醛酸盐红霉素乳糖醛酸盐红霉素红霉素 衍生物：衍生物：早期结构改造，

8、前药原理。早期结构改造，前药原理。注意事项1 1、红霉素片多用肠溶片，其目的是避免被胃、红霉素片多用肠溶片，其目的是避免被胃酸破坏而影响疗效。酸破坏而影响疗效。2 2、孕妇及哺乳期妇女应用红霉素应权衡利弊，、孕妇及哺乳期妇女应用红霉素应权衡利弊，因其可进入胎儿体内及通过乳汁排泄。因其可进入胎儿体内及通过乳汁排泄。罗红霉素罗红霉素Roxithromycin 对酸稳定，口服给药对酸稳定，口服给药 对对红红霉霉素素C6位位羟羟基基甲甲基基化化后后的的产产物物。6位位羟羟基基甲甲基基化化以以后后，使使红红霉霉素素C9羰羰基基无无法法形形成成半半缩缩酮酮而而增增加加其其在在酸酸中中的的稳稳定定性性。克克

9、拉拉霉霉素素耐耐酸酸，血血药药浓浓度度高高而而持持久久。而而且且在在体体内内的的代代谢谢产产物物14（R）羟羟基基克克拉拉霉霉素素对对流流感感嗜嗜血血杆杆菌菌有有特特效效。对对需需氧氧菌菌、厌厌氧氧菌菌、支支原原体体、衣衣原原体体等等病病原原微微生生物物有有效效。体体内内活活性性比比红红霉霉素素强强24倍倍，毒毒性性低低212倍倍，用用量量较较红红霉霉素素小。小。克拉霉素（克拉霉素（Clarithromycin）氟氟红红霉霉素素(Flurithromycin)是是根根据据电电子子等等排排原原理理，在在红红霉霉素素的的8位位引引入入F原原子子，其其特特点点是是可可抑抑制制分分子子内内的的分分解解

10、反反应应，阻阻断断形形成成脱脱水水红红霉霉素素半半缩缩酮酮的的脱脱水水过过程程，因因而而对对酸酸稳稳定，半衰期为定，半衰期为8h，对肝脏没有毒性。，对肝脏没有毒性。氟红霉素氟红霉素(Flurithromycin)阿奇霉素：唯一十五环内酯。阿奇霉素：唯一十五环内酯。结结构构和和化化学学性性质质：在在大大环环内内酯酯的的99位位上上杂杂入入一一个个甲甲氨氨基基。1 1、阻阻碍碍了了分分子子内内部部形形成成半半酮酮缩缩醇醇的的反反应应，因因此此与与红红霉霉素素相相比比，对酸的稳定性超过胃酸对酸的稳定性超过胃酸pHpH的的300300倍；碱性更强。倍；碱性更强。2 2、对对许许多多革革兰兰氏氏阴阴性性

11、杆杆菌菌有有较较大大活活性性，在在组组织织中中浓浓度度较较高高，体内半衰期比较长。体内半衰期比较长。阿阿奇奇霉霉素素的的一一个个突突出出优优点点是是具具有有独独特特的的药药代代动动力力学学性性质质，吸吸收收后后可可被被转转运运到到感感染染部部位位，达达到到很很高高的的组组织织浓浓度度，一一般般可可比比细细胞胞外外浓浓度度高高300300倍倍。阿阿奇奇霉霉素素吸吸收收后后，大大部部分分以以原原型型存存在在，主要代谢产物是二甲基化衍生物，失去抗菌活性。主要代谢产物是二甲基化衍生物，失去抗菌活性。林可霉素类林可霉素类林可霉素林可霉素克林霉素克林霉素 包括从链丝菌的培养液中提得的林可霉素（洁霉素）及其

12、半合成衍生物克林霉素（氯洁霉素）。两药抗菌谱相同，克林霉素抗菌活性更强，且口服吸收好，毒性低。体内过程体内过程：克林：口服吸收快而完全，不受食物影响，t1/2 2-2.5h林可：吸收差，受食物影响，t1/2 4-6h 1、两药均可广泛分布于大多数组织和体液中，特点是在骨组织中浓度较高，其次是胆汁，在乳汁中的浓度与血浓度大致相等。2、两药均不易透过血脑屏障，即使脑膜发炎时，也难进入脑脊液。二者均由肝代谢，大部分经尿排出。抗菌谱：抗菌谱：1、G+菌：大部分金黄色葡萄球菌（耐甲氧西林金葡菌除外）、各组链球菌（肺炎链球菌、化脓性链球菌、草绿色链球菌）、肺炎球菌、白喉及破伤风杆菌。2、各类厌氧菌：包括梭

13、状芽孢杆菌属、双歧杆菌属以及放线菌属等3、部分需氧G-球菌：脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌，以及人型支原体和沙眼衣原体。4、但对所有G-杆菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）及肺炎支原体无效。作用机制作用机制与红霉素相同，与核糖体50s亚基结合，均为抑制肽链延伸，抑制肽酰基转移酶而抑制蛋白质的合成。耐药性：克林霉素、红霉素、氯霉素作用靶位完全相同，存在不完全的交叉耐药性。临床应用：1.金黄色葡萄球菌引起的急慢性骨髓炎及关节感染。首选2.厌氧菌引起的腹腔、盆腔感染。3.敏感的G+菌引起的呼吸道、关节和软组织、骨组织、胆道等感染。严重感染如败血症。不良反应：1.胃肠道反应：常见，如恶心、呕吐、腹泻等

14、，口服或注射均可引起，以口服较多见，克林霉素发生率较高，但较轻微。2.伪膜性肠炎：严重者发生，可致死。其原因是敏感菌被抑制，不敏感菌（主要为难辨梭菌）大量繁殖及产生肠毒素致肠道病变与腹泻。可选用甲硝唑或万古霉素治疗。3.变态反应：多为轻度皮疹、药热和瘙痒。4.偶见中性粒细胞及血小板减少，肝肾功能异常，神经肌肉阻滞及静脉炎等。注意事项注意事项1、林可霉素经胎盘后可在胎儿肝中浓集，也可排入母乳中，故孕妇及哺乳妇女应用时应权衡其利弊。2、因林可霉素可致伪膜性肠炎，故应慎用于溃疡性结肠炎、局限性肠炎等胃肠疾病者。3、林可霉素主要经肝、肾消除，故肝肾功能减退时应慎用。第三节第三节 氨基糖苷类抗生素氨基糖

15、苷类抗生素 其其基基本本结结构构是是由由氨氨基基肌肌醇醇环环与与一一个个或或多多个个氨氨基基糖糖通通过过糖糖苷苷键键与与之之结结合合，形形成成的的性性质质稳稳定定的的复复合合物物。故故称称氨氨基糖苷类。基糖苷类。氨基糖氨基糖1，3-二氨二氨基肌醇基肌醇链霉糖链霉糖一、结构和性质：一、结构和性质：化学性质：化学性质：这类抗生素都呈碱性，通常都形成结晶这类抗生素都呈碱性，通常都形成结晶性的性的硫酸盐或盐酸盐硫酸盐或盐酸盐而用于临床。而用于临床。二、体内过程二、体内过程1、多为极性阳离子，水溶性较高，形状稳定。药物解离度大，脂溶性较低，在胃肠道极少吸收，通常注射给药注射给药。2、口服难吸收口服难吸收

16、，仅用于肠道感染或肠道术前准备。3、主要分布于细胞外液，故对细胞内细菌感染效果差。易渗入胸腹腔及心包液等，但脑脊液中药物浓度低，即使脑膜炎时仍低于有效治疗浓度。4、该类药可进入内耳内、外淋巴液，浓度与用药量成正比，是产生耳毒性的主要原因。5、该类药在肾皮质内的药物浓度可超过血药浓度的10-50倍，肾毒性的原因。6、该类药可通过胎盘。7、该类药几乎全部经肾小球滤过以原形排出，尿液中浓度极高。三、抗菌作用机制三、抗菌作用机制抑抑制制细细菌菌蛋蛋白白质质生生物物合合成成的的全全过过程程，即即能能抑抑制制细细菌菌蛋蛋白白质质合合成成的的起起始始阶阶段段、肽肽链链延延伸伸阶阶段段以以及及终终止阶段。止阶

17、段。细菌对氨基糖苷类抗生素产生耐药性机制：细菌对氨基糖苷类抗生素产生耐药性机制：通通过过产产生生灭灭火火酶酶改改变变氨氨基基糖糖苷苷类类结结构构，使使其其失失去去抗抗菌菌活活性性，或或通通过过改改变变细细菌菌膜膜通通透透性性而而发发生生非非特特异性耐药。异性耐药。耐药性耐药性：氨基糖苷类抗生素之间有交叉耐药性。：氨基糖苷类抗生素之间有交叉耐药性。四、抗菌作用四、抗菌作用1、氨基糖苷类为速效杀菌剂，对静止期细菌也有较强作用。低浓度抑菌，高浓度杀菌。2、抗生素后效应PAE是氨基糖苷类抗生素的特征。PAE是指细菌短暂接触抗生素后，虽然抗生素血清浓度降至最低抑菌浓度以下或已消失后，对微生物的抑制作用依

18、然持续一定时间。此种效果的持续时间为浓度依赖性，杀菌作用呈浓度依赖性。3、抗菌谱：较广 G-杆菌：较强杀菌作用，如大肠杆菌、变形杆菌属、分支杆菌属等。G-球菌：作用差 G+球菌：如金葡菌，但仅对某些药物敏感。无抗厌氧菌活性 氨基糖苷类抗生素广谱抗菌药物，对氨基糖苷类抗生素广谱抗菌药物，对G G作用作用强，对强，对G G也有一定作用。也有一定作用。五、不良反应五、不良反应 1、耳耳毒毒性性：主主要要是是对对第第八八对对脑脑神神经经（前前庭庭、耳耳蜗蜗神神经经）的的损损害害。前前庭庭功功能能障障碍碍主主要要表表现现为为眩眩晕晕、恶恶心心、呕呕吐吐、平平衡衡失失调调，其其发发生生率率依依次次为为新新

19、霉霉素素、卡卡那那霉霉素素、链链霉霉素素、西西索索米米星星、庆庆大大霉霉素素、妥妥布布霉霉素素、奈奈替替米米星星。耳耳蜗蜗神神经经损损害害表表现现为为耳耳鸣鸣、听听力力减减退退甚甚至至耳耳聋聋等等，其其发发生生率率依依次次为为新新霉霉素素、卡卡那那霉霉素素、阿阿米米卡卡星、星、西索米星、庆大霉素、妥布霉素、链霉素。西索米星、庆大霉素、妥布霉素、链霉素。2、肾肾毒毒性性 注注射射给给药药时时，与与血血清清蛋蛋白白结结合合率率低低，绝绝大大多多数数在在体体内内不不代代谢谢失失活活，以以原原药药形形式式经经肾肾小小球球滤滤过过排排出出。因因此此对对肾肾脏脏产生毒性。产生毒性。3、过过敏敏反反应应：可

20、可见见药药热热、皮皮疹疹、血血管管神神经经性性水水肿肿等等过过敏敏反反应应，偶偶见见过过敏敏性性休休克克，尤尤其其是是链链霉霉素素，发发生生率率虽虽较较青青霉霉素素低低，但死亡率高，应引起警惕。但死亡率高，应引起警惕。4 4、神经肌肉阻滞：、神经肌肉阻滞：由于药物能与突触前膜钙结合部位结合，抑制乙酰胆碱释放，因而可阻断神经肌肉部位的传导。静脉滴注过快或浓度过高时，会出现四肢无力甚至呼吸抑制。一旦出现，可用钙剂或新斯的明对抗，同时给予吸氧、人工呼吸等。5 5、其它：面部、口唇发麻、周围神经炎等。、其它：面部、口唇发麻、周围神经炎等。链霉素链霉素六、具体氨基糖苷类药物六、具体氨基糖苷类药物 对对结

21、结核核杆杆菌菌的的抗抗菌菌作作用用很很强强，特特别别是是对对结结核核性性脑脑膜膜炎炎和浸润性肺结核有良好疗效。和浸润性肺结核有良好疗效。卡那霉素卡那霉素广谱抗菌药物，对广谱抗菌药物，对G、G和结核杆菌都有效，用于各种感染。和结核杆菌都有效，用于各种感染。化学性质稳定，加热、酸碱条件下都不会失活。化学性质稳定，加热、酸碱条件下都不会失活。庆大霉素庆大霉素C 广广谱谱抗抗菌菌药药，对对G、大大肠肠杆杆菌菌、绿绿脓脓杆杆菌菌、肺肺炎炎杆杆菌菌、痢痢疾疾杆杆菌菌均均有有良良好好疗疗效效。治治疗疗敏敏感感菌菌所所致致的的败败血血症症、泌泌尿尿道道感染、肠道、胆道、脑膜炎和烧伤感染等。感染、肠道、胆道、脑

22、膜炎和烧伤感染等。多肽类抗菌药多粘菌素类：是从多黏杆菌培养液中提出的一组多肽类抗生素。临床常用的是多粘菌素B和多粘菌素E.1、其口服不易吸收，主要经肾排泄。2、属于窄谱杀菌剂，对某些G-杆菌如大肠杆菌、克雷伯菌、沙门菌、志贺菌和铜绿假单胞菌有效。3、作用机制：增加细胞膜的通透性，胞内重要物质外漏而导致细菌死亡。4、该类药物无论对生长期或静止期的细菌都有效，且不易产生耐药性。5、不良反应：毒性大 肾脏毒性：20%，症状有蛋白尿、血尿，血肌酐和尿素氮升高。神经系统毒性：出现头晕、感觉异常、面部和四肢麻木、共济失调等。变态反应：瘙痒、皮疹、药热。6、临床应用：目前主要用于局部治疗敏感菌所引起的眼、耳

23、、皮肤、粘膜感染及烧伤时铜绿假单胞菌感染。第四节 四环素类抗生素基本母核：氢化并四苯 四环素类抗生素可口服，抗菌谱广，毒性消。四环素类抗生素可口服，抗菌谱广，毒性消。四四环环素素类类抗抗生生素素易易产产生生耐耐药药性性，对对酸酸碱碱等等不不稳稳定定。进进行结构改造，得到系列药物。行结构改造，得到系列药物。四四环环素素药药物物：天天然然四四环环素素有有四四环环素素、土土霉霉素素、金金霉霉素素等等，以四环素常用。以四环素常用。半半合合成成青青霉霉素素：多多西西环环素素、米米诺诺环环素素、美美他他环环素素等等，以以多多西环素常用。西环素常用。四四环环素素类类主主要要通通过过抑抑制制核核糖糖体体蛋蛋白

24、白质质的的合合成成抑抑制制细细菌菌生生长长。四四环环素素类类与与30S细细菌菌核核糖糖体体亚亚单单位位结结合合，破破坏坏tRNA和和RNA之之间间的的密密码码子子反反密密码码子子反反应应，因因而而阻阻止止了了氨氨酰酰tRNA与与核核糖糖体体受受体体A位位点点的的结结合合，抑抑制制细细菌菌的的生生长，因此是广谱的抗生素。长，因此是广谱的抗生素。由由于于四四环环素素的的长长期期使使用用，已已发发现现了了耐耐四四环环素素的的细细菌菌。细细菌菌对对四四环环素素类类耐耐药药性性主主要要是是由由于于抗抗性性造造成成的的。原原敏敏感感细细菌菌获获得得抗抗性性基基因因后后就就形形成成耐耐药药菌菌，这这种种抗抗

25、性性基基因因存存在在与与质粒或易位子中。质粒或易位子中。一、四环素类抗生素的作用机制和耐药性一、四环素类抗生素的作用机制和耐药性二、四环素类抗生素的构效关系二、四环素类抗生素的构效关系四四环环素素类类抗抗生生素素结结构构中中的的四四环环是是生生物物活活性性所所必必须须的的结结构构，A环环中中14位位的的取取代代基基是是抗抗菌菌活活性性基基本本药药效效团团，改改变变其其结结构构活活性性消失，仅可在酰胺基上的氢进行改变理化性质的前药修饰。消失，仅可在酰胺基上的氢进行改变理化性质的前药修饰。C11C12位的双酮系统结构对抗菌活性至关重要。位的双酮系统结构对抗菌活性至关重要。四环素四环素 5、9位位的

26、的取取代代基基为为非非活活性性必必须须基基团团，对对其其改改造造可可改改变变其其抗抗菌活性、化学稳定性和药代动力学性质。菌活性、化学稳定性和药代动力学性质。6位位碳碳可可以以硫硫原原子子替替代代，其其抗抗菌菌作作用用优优于于多多西西环环素素，并并具具有有长长效效、抗抗菌菌谱谱广广、口口服服后后有有较较高高的的浓浓度度的的特特点点。但但其其作作用用机机制制与与四四环环素素类类不不同同，为为干干扰扰细细胞胞质质膜膜功功能能，由由于于膜膜损损伤伤，阻阻止止了了底底物物蓄蓄积积，引引起起细细胞胞膜膜里里辅辅因因子子的的丧丧失失，因因而而6硫硫四四环环素的毒副作用比较大。素的毒副作用比较大。三、抗菌作用

27、三、抗菌作用1、属于快速抑菌剂，高浓度时有杀菌作用。2、抗菌谱：较广 对多数G+和G-菌均有抑制，如霍乱菌等。对立克次体作用较强，对衣原体、支原体、螺旋体、放线菌也有抑制作用。能间接抑制阿米巴原虫。四、不良反应四、不良反应1、局部感染：口服易引起恶心、呕吐、上腹部不适、厌食和腹泻等症状；肌内注射可致剧痛及局部坏死，故不宜肌内注射；静脉注射时应稀释后静脉滴注，有时可引起静脉炎。2、二重感染（菌群失调）：长期使用广谱抗生素，使敏感菌收到抑制，而一些不敏感菌如真菌或耐药菌乘机大量繁殖，造成新的感染，称为二重感染。又称菌群交替症。多见于老、幼、体弱、抵抗力低的患者。常见的二重感染为难辨梭菌引起的假膜性

28、肠炎，即由细菌产生一种毒素较强的外毒素，引起肠壁坏死、体液渗出、剧烈腹泻，导致脱水或休克等症状，可危及生命，应立即停药并选用万古霉素或甲硝唑治疗。3、影响骨、牙生长：四环素类能与新形成的骨、牙组织中沉积的钙结合，造成牙齿黄染、龋齿或发育不全，还可抑制婴幼儿的骨骼生长。由于本品能进入胎儿循环及乳汁中，故孕妇、哺乳期妇女及8岁以下儿童禁用。4、其他：长期大量（大于4g/日）静脉滴注可造成严重肝损伤，亦可加剧原有的肾功能不全。肝肾功能不全者慎用。此外，偶可引起药热和皮疹等过敏反应，四环素类药之间有交叉过敏反应。五、临床应用五、临床应用1、用于立克次体感染2、支原体属感染3、衣原体属感染4、次选药：对

29、G+菌及阴性杆菌所致的呼吸道、尿道与胆道感染。5、也适用于对青霉素过敏患者或耐青霉素的金葡菌的感染。在在四四环环素素类类抗抗生生素素结结构构中中都都含含有有酸酸性性的的酚酚羟羟基基和和烯烯醇醇羟羟基基及及碱碱性性的的二二甲甲胺胺基基，该该类类药药物物均均为为二二性性化化合合物物，具具有有三三个个pKa值，分别为值，分别为2.83.4、7.27.8、9.19.7。四四环环素素类类抗抗生生素素在在干干燥燥条条件件下下固固体体都都比比较较稳稳定定，但但遇遇日日光可变色。在酸性及碱性条件都不够稳定，易发生水解。光可变色。在酸性及碱性条件都不够稳定，易发生水解。四环素化学性质四环素化学性质酸性条件下：酸

30、性条件下：在在弱弱酸酸性性条条件件下下，四四环环素素类类抗抗生生素素C6上上的的羟羟基基和和C5a上上 氢氢 发发 生生 消消 除除 反反 应应，生生 成成 无无 活活 性性 橙橙 黄黄 色色 脱脱 水水 物物(Anhydrotetracycline)。由由于于C6上上的的羟羟基基与与C5a上上的的氢氢正好处于反式构型，在酸性条件下有利于发生消除反应。正好处于反式构型，在酸性条件下有利于发生消除反应。H碱性条件下：碱性条件下：在在碱碱性性条条件件下下，由由于于OH的的作作用用，C6上上的的羟羟基基形形成成氧氧负负离离子子，向向C11发发生生分分子子内内亲亲核核进进攻攻，经经电电子子转转移移，C

31、环环破破 裂裂，生生 成成 无无 活活 性性 的的 具具 有有 内内 酯酯 结结 构构 的的 异异 构构 体体(isotetracycline)。OH与金属离子的反应：与金属离子的反应：四四环环素素类类抗抗生生素素药药物物分分子子中中含含有有许许多多羟羟基基、烯烯醇醇羟羟基基及及羰羰基基，在在近近中中性性条条件件下下能能与与多多种种金金属属离离子子形形成成不不溶溶性性螯螯合合物物。与与钙钙或或镁镁离离子子形形成成不不溶溶性性的的钙钙盐盐或或镁镁盐盐，与与铁铁离离子子形成红色络合物；与铝离子形成黄色络合物。形成红色络合物；与铝离子形成黄色络合物。副作用：副作用：长期使用使牙齿变黄四环素牙。缺铁、

32、缺钙。长期使用使牙齿变黄四环素牙。缺铁、缺钙。半合成四环素类抗生素半合成四环素类抗生素盐酸多西环素盐酸多西环素Doxycycline：除去土霉素除去土霉素6位羟基脱氧土霉素。位羟基脱氧土霉素。氯霉素类氯霉素类氯霉素氯霉素 甲砜霉素甲砜霉素琥珀氯霉素琥珀氯霉素 棕榈氯霉素棕榈氯霉素基本结构基本结构 氯霉素的作用机理氯霉素的作用机理 抑抑制制细细菌菌的的蛋蛋白白合合成成而而引引起起抑抑菌菌作作用用，它它能能与与细细菌菌的的70S核核糖糖体体的的50S亚亚基基可可逆逆性性结结合合，从从而而特特异异性性地地阻阻断断氨酰氨酰tRNA与核糖体上受体结合，抑制肽链的延长，与核糖体上受体结合，抑制肽链的延长，

33、氯霉素构效关系：氯霉素构效关系：苯苯环环上上对对位位硝硝基基是是必必要要活活性性基基团团，邻邻位位、间间位位取取代代时时均均无无效效。以以吸吸电电子子基基团团取取代代时时，有有较较好好的的抗抗菌菌活活性性，如如甲甲砜砜霉霉素素，不不仅仅抗抗菌菌活活性性与与氯氯霉霉素素相相同同，而而且且水水溶溶性性高高、可可注注射射给给药药、无无刺刺激激性性。若若用用乙乙酰酰基基替替代代硝硝基基，称称为为乙乙酰酰氯氯霉霉素素，其其作作用用与与甲甲砜砜霉霉素素相相似似，但但硝硝基基以以CN、CONH2、NH2、NHR、OH等取代时，则活性消失。等取代时，则活性消失。苯环是必要基团，若以其他杂环、脂环取代时抗菌效力

34、均下降。苯环是必要基团，若以其他杂环、脂环取代时抗菌效力均下降。氯霉素具有高度的立体专属性，只有氯霉素具有高度的立体专属性，只有1R,2RD()异构体才显示抗菌活性。异构体才显示抗菌活性。二氯乙酰胺基为侧链时活性最强，其他取代基均减小活性。二氯乙酰胺基为侧链时活性最强，其他取代基均减小活性。代表药物：氯霉素代表药物：氯霉素物理性质物理性质:本品为白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶本品为白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末，味苦；其性粉末，味苦；其mp.149152。本品在甲醇、乙醇、丙。本品在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，水中微溶。本品在无水乙醇中呈右旋酮或丙二醇中易溶，水中

35、微溶。本品在无水乙醇中呈右旋性，比旋度性，比旋度+18.5+21.5；在醋酸乙酯中呈左旋性，比旋度；在醋酸乙酯中呈左旋性，比旋度25.5 o。抗菌作用1、广谱抗菌药，对G+、G-菌均有抑制作用，高浓度时有杀菌作用。特别是对G-菌的作用最强，尤其对流感杆菌、肺炎链球菌、脑膜炎球菌等作用强。2、对立克次体属、螺旋体和沙眼衣原体等有效。3、对病毒、真菌无效。不良反应1、抑制骨髓造血功能：是氯霉素的主要毒性反应。（1）可逆性的血细胞减少：此反应与剂量和疗程有关。可表现为白细胞和粒细胞减少，继而血小板减少。停药后较易恢复。（2）不可逆性再生障碍性贫血：与剂量和疗程无关，常见于初次用药3-12周，各类血细胞减少，虽罕见，但死亡率高。2、灰婴综合征：新生儿、早产儿肝功能发育不全、解毒功能差且肾脏排泄功能差，易致蓄积中毒。表现为腹胀、呕吐、呼吸抑制乃至皮肤灰白、紫绀，最后循环衰竭、休克，称灰婴综合征。40%2-3天后死亡。故早产、新生儿两周内禁用或每日剂量不超过25mg/kg，见症状立即停药。3、其他：胃肠道反应等。其它抗菌药