抗抑郁药.ppt

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1、p 对日常生活丧失兴趣，无愉快感 p 无原因的持续疲乏感，精力明显减退p 食欲和/或体重显著改变p 思维缓慢困难，注意力难以集中，或联想困难p 睡眠改变（失眠或贪睡）p 精神运动性激越或迟滞抑郁症的症状抑郁症的症状抗抑郁药抗抑郁药Antidepressants1 1上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院p犯罪感，或无用感，可达妄想程度p性欲明显减退p自杀企图或念头n 疑似抑郁症：情绪低落，且以上9种症状中的4种显著而持续。n 持续至少两周，社会功能受损，造成痛苦或不良后果。“阈下抑郁”2 2上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学

2、药学院抑郁症的病因：尚未阐明抑郁症的病因：尚未阐明monoaminedeficiecy(单胺功能不足单胺功能不足)去去甲甲肾肾上上腺腺素素学学说说当脑内肾上腺素能突触部位的去甲肾上腺素（NE）相对减少时产生抑郁症。血血清清素素学学说说当脑内突触间隙的5-羟色胺(5-HT)相对减少时产生抑郁症。3 3上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院抗抑郁药分类抗抑郁药分类p神经递质再摄取抑制剂p其他抗抑郁药4 4上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院神经递质再摄取抑制剂神经递质再摄取抑制剂p三环类抗抑郁药p选择性5-羟色胺再摄取抑制剂

3、p5-羟色胺和去甲肾上腺素能再摄取抑制剂p选择性去甲肾上腺素能再摄取抑制剂5 5上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院三环类抗抑郁药三环类抗抑郁药（tricyclicantidepressants,TCAs）三环类（TCAs）是最经典的抗抑郁药，其中丙米嗪(imipramine)是最早应用于临床的抗抑郁药。化学结构均有三环，并具有一叔胺或仲胺侧链。6 6上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院作用机理 三环类都是单胺类神经递质再摄取抑制剂，按选择性的程度差异可分为去甲肾上腺素能和去甲肾上腺素能和5-羟色胺混合型羟色胺混合型、

4、去甲肾上腺素能倾向型去甲肾上腺素能倾向型两大类。7 7上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院 去甲肾上腺素能和5-羟色胺混合型再摄取抑制剂包括：阿米替林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、氯米帕明(clomipramine)、度硫平(dothiepin）、多塞平（doxepine)、丙米嗪（imipramine）和曲米帕明（trimipramine）。叔胺侧链8 8上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院 去甲肾上腺素能倾向型再摄取抑制剂包括：地昔帕明（desipramine）马普替林（mapro

5、tiline）去甲替林（nortriptyline）普罗替林（protriptyline）。仲胺侧链9 9上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院马普替林马普替林(maprotiline)本品具有四环结构，选择性有所改善，但临床上未见显著优势，因此，仍属三环类。1010上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院三环类抗抑郁药的不良反应p严重的不良反应限制了三环类的临床应用。p三环类治疗指数狭小，在治疗剂量的26倍即可产生严重毒性。其中最危险的是心脏毒性，有的三环类抗抑郁药可导致QRS或QT间期延长，引发猝死。p三环类过量具有致死

6、的危险性，因此，用于具有自杀倾向的患者时尤其需要加强监护。1111上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院三环类抗抑郁药的不良反应p对于组胺H1受体的阻断可导致抗组胺能副作用，如镇静、瞌睡、增重和低血压。p对于胆碱能M受体的阻断可产生抗胆碱能副作用，如口干、视力模糊、便秘、尿潴留、记忆损害和窦性心动过速。p对于1受体的阻断可引起抗肾上腺素能副作用，如体位性低血压、头晕和反射性心动过速。1212上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院三环类的地位三环类的地位pp虽然已有新型抗抑郁药在临床上广泛使用，虽然已有新型抗抑郁药在临床上广

7、泛使用，但三环类在抑郁症治疗中仍然占有重要地位。但三环类在抑郁症治疗中仍然占有重要地位。pp新型抗抑郁药治疗轻度至中度抑郁症的疗效新型抗抑郁药治疗轻度至中度抑郁症的疗效与三环类相当，但有证据表明三环类治疗重与三环类相当，但有证据表明三环类治疗重度抑郁症更为有效。度抑郁症更为有效。1313上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院选择性选择性5-羟色胺再摄取抑制剂羟色胺再摄取抑制剂pselective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs p作用机理是选择性抑制神经细胞对突触间隙中5-HT的再摄取，提高其在突触间隙中的浓度，从而改

8、善病人的情绪。1414上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院迄今已上市的迄今已上市的SSRIs共有共有6个个pp氟西汀（fluoxetine）pp帕罗西汀（paroxetine）pp舍曲林（sertraline）pp西酞普兰（citalopram）pp艾西酞普兰（escitalopram）pp氟伏沙明（fluvoxamine）1515上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院SSRIs的优点的优点p有效性：除抑郁症外，也可用于治疗其它疾患，如强迫症、恐怖症。对强迫症等的治疗，5-HT再摄取抑制剂逐步成为首选药物。p安全性：不良

9、反应少而轻，几乎没有抗胆碱能和心血管系统副作用。即使过量，也不会对身体造成明显损害。老年患者、肝肾不全患者、自杀倾向患者适用。1616上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院SSRIs的优点p日服一次，有利于提高依从性。p近年来，SSRIs已经迅速成为临床上的一线抗抑郁药，是目前最重要的一类抗抑郁药。1717上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院SSRIs的不良反应的不良反应p出血：上呼吸道、子宫和脑。5-HT是潜在的促血小板凝集剂p性功能障碍：多发生于服药后1周，男性显著多于女性(16%:6%)。男性主要表现为射精延迟，以

10、帕罗西汀最常见；女性主要表现为性欲降低。1818上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院SSRIs的不良反应的不良反应pp增加自杀的危险性：以氟西汀和帕罗西汀最显著。2003年10月，FDA要求标签加警告：逐渐增量，不能突然停药；密切观察，尤其用药后1-9天；高危和18岁以下患者慎用。1919上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院停药反应停药反应(discontinuationsymptoms)帕罗西汀报道较多，氟西汀较少。这与帕罗西汀半衰期短（21小时），而氟西汀半衰期为1到4天，活性代谢物去甲氟西汀半衰期长达7-15天有

11、关。停药时，除氟西汀外均应逐渐减量。突然停用SSRIs往往产生停药症状，但程度因药而异。2020上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院盐酸氟西汀盐酸氟西汀（fluoxetinehydrochloride）礼来公司百优解（Prozac）国产常州四药优克等2121上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院 氟西汀是第一个上市的SSRIs，于1988年在美国率先上市，是目前世界上处方量最大的抗抑郁药。110个国家和地区上市，3800万患者服用。“molecule of the year”“恢复内在动力”2222上海医药工业研究院上海

12、医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院p 适应症：除抑郁症外，还可治疗强迫症、神经性贪食症、惊恐症、经前期烦躁症。p 治疗抑郁症，需两周时间方能起效。p 氟西汀和奥氮平的复方（Symbyax）用于双相障碍的抑郁相。2323上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院p 由于氟西汀选择性抑制5-HT再摄取，而对于其他再摄取部位和神经递质受体亲合力低，因此氟西汀与三环类相比副作用较少，具有更高的安全性。p 氟西汀对于运动和认知功能的损害很小，在治疗老年患者的抑郁症时这一点相比三环类是一大进步。2424上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学

13、院上海交通大学药学院p 氟西汀对于心血管系统的影响小，有助于防止过量服药所引起的心脏毒性，这是相比三环类的又一显著进步。p 氟西汀的许多不良反应呈现剂量依赖性。对大多数抑郁症患者来说，在每日20mg的推荐剂量下，大多数不良反应的发生率低。2525上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院氟西汀的发现研究表明，苯海拉明(diphenhydramine)和其他抗组胺药可增强对单胺类神经递质再摄取的抑制。2626上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院氟西汀的发现p于是合成了一系列芳氧基苯丙胺类化合物，研究它们在体外对5-HT、NE和

14、DA再摄取的抑制强度，p结果发现，氟西汀是其中强度最大和选择性最高的5-HT再摄取抑制剂。美籍华人为首2727上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院氟西汀的立体化学氟西汀的立体化学p氟西汀分子中具有一个手性碳，上市产品为其外消旋体。pR-氟西汀和S-氟西汀对于大脑突触体的5-HT再摄取具有相当的抑制强度，Ki分别为21和16nM。p出人意料的是，S-去甲氟西汀和-R去甲氟西汀对5-HT再摄取的Ki值分别为20和268nM，S-去甲氟西汀的抑制作用比R-去甲氟西汀强14倍以上。2828上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院盐

15、酸帕罗西汀盐酸帕罗西汀（paroxetinehydrochloride）史克公司赛乐特（Seroxat）国产浙江华海乐友等2929上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院p帕罗西汀于1991年在英国率先上市，于1993年在美国上市。p临床药用形式为其盐酸盐和甲磺酸盐。p剂型包括片剂和口服混悬液两种，4种片剂规格分别含帕罗西汀10 mg、20mg、30mg和40mg。3030上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院p 适应症：抑郁症、强迫症、惊恐症、社会焦虑症、广泛性焦虑症、创伤后压力综合征。p 目前，帕罗西汀是除抑郁症以外，适

16、应症还包括全部5种焦虑症的唯一选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。3131上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院p 临床试验表明，使用本品治疗的患者耐受性好，最常见的不良反应为乏力、恶心、感染、嗜睡、出汗、震颤、便秘、口干、嗜睡、失眠和性功能障碍。p 本品半衰期短，无活性代谢物，无积聚。但迅速停药可引起睡眠障碍、激惹或焦虑、恶心、出汗、意识模糊等停药症状。3232上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院盐酸舍曲林盐酸舍曲林（sertralinehydrochloride）辉瑞左洛复（Zoloft）3333上海医药工业研究院上海医药

17、工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院p 舍曲林是通过研究一系列顺式和反式1-氨基-4-芳基-1,2,3,4-四氢化萘化合物的构效关系而发现的。p它是顺式化合物，具有(1S,4S)的绝对构型，选择性地强效抑制5-HT再摄取；而其对映异构体对5-HT、去甲肾上腺素和多巴胺再摄取的抑制缺乏选择性，而且对5-HT再摄取的抑制作用较弱。3434上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院p 舍曲林1990年12月英国首先上市，1992年美国上市。1998年辉瑞制药有限公司生产的盐酸舍曲林片获准在我国上市。p 临床药用形式为其盐酸盐。p 剂型包括片剂和口服液两种。

18、p 3种片剂规格分别含舍曲林25mg、50mg和100mg。3535上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院舍曲林适应症舍曲林适应症p抑郁症p创伤后压力综合征（PTSD）p惊恐症(Panic Disorder)p强迫症（OCD）p经前期烦躁症（PMDD）3636上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院舍曲林药动学舍曲林药动学pp一日一次口服50-200 mg 共14天，平均血浆达峰时间为4.5-8.4 h，平均血浆半衰期约为26 h。pp单剂量口服，在50-200 mg范围峰血浓（Cmax）和药时曲线下面积(AUC)与给药剂量

19、成正比。pp血浆蛋白结合率达98。3737上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院艾西酞普兰(escitalopram)Lundbeck公司-Cipralex，Lexapro3838上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院p 艾西酞普兰于2002年在瑞士率先上市，同年在美国上市。p 临床药用形式为其草酸盐。p 剂型包括片剂和口服液两种，4种片剂规格分别含艾西酞普兰5mg、10mg、15mg和20mg。p 适应症：抑郁症、广泛性焦虑症、社会焦虑症、惊恐症 3939上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大

20、学药学院艾西酞普兰的发现p西酞普兰分子中包含一个手性碳，以外消旋体的形式在各国广泛上市。p研究表明，其中S构型的对映异构体(艾西酞普兰)对于5-HT再摄取的抑制作用比R-对映异构体强100倍，比西酞普兰强2倍；而R-对映异构体的存在反而抑制纯S-对映异构体发挥全部药效。4040上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院艾西酞普兰的发现p于是进行手性转化（chiral switch），除去R-对映异构体，得到单一光活体艾西酞普兰。p临床试验表明，艾西酞普兰比西酞普兰活性更强和起效更快，其疗效与非选择性抗抑郁药文拉法辛相当。p本品为迄今选择性最高的SSRIs。414

21、1上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院5-羟色胺和去甲肾上腺素能再摄取抑制剂(serotonin and noradrenergic reuptake inhibitors)(SNaRIs)pp 虽然虽然SSRIsSSRIs与三环类相比在安全性上有显著与三环类相比在安全性上有显著改善，但在疗效方面和起效速度上并无改进。改善，但在疗效方面和起效速度上并无改进。pp 据认为，增强一种以上单胺神经递质的传导，据认为，增强一种以上单胺神经递质的传导，同时注意平衡药理作用以减少不良反应，可能同时注意平衡药理作用以减少不良反应，可能有助于提高抗抑郁疗效和加快起效速度。

22、有助于提高抗抑郁疗效和加快起效速度。4242上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院p文拉法辛、度洛西汀和米那普仑对于5-HT和NE再摄取具有双重抑制作用。p临床证据提示，它们在有效性方面比SSRIs疗效更好、起效更快，在安全性方面高于TCAs。5-羟色胺和去甲肾上腺素能再摄取抑制剂4343上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院盐酸文拉法辛（盐酸文拉法辛（venlafaxinehydrochloride）进口缓释片商品名：怡诺思本品是九十年代开发的非选择性抗抑郁药本品是九十年代开发的非选择性抗抑郁药4444上海医药工业研究院

23、上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院药效学药效学p文拉法辛是5-HT和NE再摄取的双重强抑制剂，临床上对于重度抑郁症、难治性抑郁症和抑郁症状复发的疗效优于SSRIs。p但与其他5-HT能药物相比，文拉法辛过量致死的危险更大一些。4545上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院p 本品半衰期为4h，其活性代谢产物O-去甲文拉法辛半衰期为10h。p 停药时需要慢慢减量，以降低发生撤药反应的可能性。p 肝肾功能不全患者需减量。药动学4646上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院pp米那普仑米那普仑于于19971

24、997年在法国率先上市，年在法国率先上市，20002000年在日本上市。年在日本上市。pp临床药用形式为其盐酸盐，剂型为片剂，临床药用形式为其盐酸盐，剂型为片剂，适应症为抑郁症。适应症为抑郁症。pp米那普仑治疗纤维肌痛综合征米那普仑治疗纤维肌痛综合征（fibromyalgiafibromyalgia syndrome syndrome，ppFMSFMS）的的IIIIII期临床试验期临床试验pp正在美国进行。正在美国进行。米那普仑（milnacipran）4747上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院米那普仑药效学米那普仑药效学对于5-HT和NE具有同等强度的

25、抑制作用，而对于突触后毒蕈碱类胆碱能、组胺能和肾上腺素能等神经递质受体的亲合力小，预期不良反应较少。4848上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院米那普仑药动学米那普仑药动学p在体内代谢程度低，主要以原型存在。p米那普仑吸收迅速。p生物利用度高。p蛋白结合率低。p可通过肝脏葡糖苷酸结合和肾脏排泄双通道迅速消除。4949上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院度洛西汀药效学度洛西汀药效学p本品是S构型的单一光活体。p本品抑制人体5-HT、NE和DA转运蛋白的Ki值分别为0.8、7.5和240nM，是一个强效而平衡的5-HT和N

26、E双重再摄取抑制剂。度洛西汀（duloxetine）Lilly-Cymbalta5050上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院瑞波西汀(reboxetine)1997年在英国率先上市。临床用其甲磺酸盐，剂型为片剂。适应症为抑郁症。5151上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院p 瑞波西汀是一个选择性的NE再摄取抑制剂，除强效抑制NE再摄取外，对其他神经递质转运蛋白和受体的亲合力很小，因此，耐受性较好，不良反应较少。p 而NE倾向型TCA选择性并不够高，导致较多不良反应。p 瑞波西汀既不抑制也不诱导肝脏P450酶系，过量时安

27、全性也较高。5252上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院神经递质再摄取抑制剂的作用机理神经递质再摄取抑制剂的作用机理 研究表明，去甲肾上腺素（NE）、5-羟色胺（5-HT）和多巴胺（DA）等单胺类神经递质，以及-氨基丁酸（GABA）、甘氨酸和L-谷氨酸等氨基酸类神经递质，都可通过相应的转运蛋白（transporter）被再摄取而灭活。5353上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院神经递质转运蛋白神经递质转运蛋白pp是一类跨膜蛋白，其家族成员超过20种，可分为两大类：pp一类是钠和氯离子依赖性转运蛋白，如NE、5-HT和D

28、A等的转运蛋白。它们依赖细胞膜内外两侧钠离子的电化学梯度来提供从细胞外向浓度高得多的细胞内再摄取神经递质所需的热力学能量。5454上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院神经递质转运蛋白神经递质转运蛋白pp 另一类是囊泡神经递质转运蛋白，其作用在于维持储存囊泡内极高浓度的单胺类和氨基酸类神经递质。它们依赖囊泡跨膜质子梯度来提供所需的热力学能量。5555上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院神经递质再摄取抑制剂的作用机理神经递质再摄取抑制剂的作用机理神经递质再摄取抑制剂通过抑制去甲肾上腺素（NE）、5-羟色胺（5-HT）和多巴

29、胺（DA）等单胺类神经递质的再摄取，增加它们在细胞外突触间隙的浓度，从而发挥抗抑郁作用。5656上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院其他抗抑郁药其他抗抑郁药p去甲肾上腺素能和特异的5-羟色胺能抗抑郁药p单胺氧化酶抑制剂p5-羟色胺能抗抑郁药p噻奈普汀和安非他酮5757上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院米氮平米氮平（mirtazapine）非选择性5-HT1和5-HT2拮抗剂米安色林的6-氮杂衍生物。5858上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院p 去甲肾上腺素能和特异的5-羟色胺能

30、抗抑郁药。pNoradrenergic and Specific Serotonergic Antidepressant(NaSSA)新颖的作用机理5959上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院p 米氮平是外消旋混合物，其中左旋体是2和5-HT2受体拮抗剂，右旋体是5-HT3受体拮抗剂。本品对5-HT1受体无显著亲和力。p 本品通过阻断5-HT2和5-HT3受体以及激动5-HT1A受体，特异性地增强5-HT1A 介导的5-羟色胺能神经传导，有效防止失眠、焦虑、性功能障碍等现有抗抑郁药常见的不良反应。新颖的作用机理6060上海医药工业研究院上海医药工业研究院

31、上海交通大学药学院上海交通大学药学院临床应用证明米氮平有如下特点：p起效快（一般4-7天即可起效）。p疗效确切。p安全性高（不会引起性功能障碍和严重的胃肠道反应。老年人也可很好耐受。几乎无抗胆碱能作用，其治疗剂量对心血管系统无影响。）p使用方便（每日仅服一次，半衰期长达20-40小时）。p具有抗焦虑和改善睡眠的作用。p在推荐剂量范围内（15-45mg）具有线性的药代动力学。p药物相互作用少，方便与其他药物合用(对需要联合用药的抑郁症患者是重要的可选择药物）。6161上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院单胺氧化酶抑制剂单胺氧化酶抑制剂（monoamineox

32、idaseinhibitors,MAOI）p单胺氧化酶（MAO）通过催化氧化脱氨基代谢反应而灭活各种单胺类化合物。p两种亚型：MAO-A和MAO-B，在肝脏和大多数单胺能神经元中都有存在；具有宽广和重叠的底物谱，都代谢多巴胺和色胺，但MAO-A偏重于儿茶酚胺（去甲肾上腺素和肾上腺素）和5-羟色胺，MAO-B则偏重于酪胺、苯乙胺、苯乙醇胺和苄胺。6262上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院p单胺氧化酶抑制剂通过抑制单胺类递质NE和5-HT等的代谢失活而达到抗抑郁的目的。p其他抗抑郁药不应与MAOI合用，也不应在开始或停止使用MAOI的14天内使用其他抗抑郁药

33、。6363上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院 第一代MAOI苯乙肼(phenelzine)和反苯环丙胺(tranylcypromine)对MAO具有不可逆的抑制作用，对MAO-A和MAO-B缺乏选择性，与拟交感药物和富含酪胺的食物具有广泛相互作用，可引起高血压危象,即所谓的“奶酪反应”。“奶酪反应”(cheese reaction)6464上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院吗氯贝胺（吗氯贝胺（moclobemide）Roche公司原研，国产-朗天等适应症为抑郁症和社会焦虑症。薄膜衣片，规格有150mg和300mg两

34、种。6565上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院p 吗氯贝胺通过可逆和选择性地抑制MAO-A，增加细胞外去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺的浓度，发挥药效。p 由于保留了MAO-B降解单胺的功能，以及抑酶作用的可逆性，吗氯贝胺在每日300-600mg的有效治疗剂量范围内，在进食富含酪胺的食物后发生“奶酪反应”的可能性不大；但在每日900mg以上的高剂量，与酪胺发生相互作用的危险具有临床意义。6666上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院5-羟色胺能抗抑郁药（serotonergic antidepressants）奈法唑酮

35、、曲唑酮和米安色林共同的药理作用特点是，对5-HT2A受体具有高亲合力和对5-HT2受体的拮抗作用。6767上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院奈法唑酮具有苯基哌嗪结构，强效和选择性地阻断突触后5-HT2A受体，中等抑制5-HT和NE再摄取。由于肝脏毒性，2004年6月奈法唑酮被撤市。奈法唑酮（奈法唑酮（nefazodonenefazodone）6868上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院曲唑酮(trazodone)作用类似于三环类，但心血管系统毒性小，无抗胆碱不良反应。特点：有利于睡眠。6969上海医药工业研究院上海

36、医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院 非选择性的5-HT1和5-HT2拮抗剂，对5-HT2A受体具有高亲合力（Ki10nM）。米安色林（mianserin）欧加农-Tolvon 特文 7070上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院一个具有新颖神经化学性质的抗抑郁药。它增加大脑中5-HT的摄取，这一点与其他抗抑郁药形成鲜明对比。它还能减少压力诱导的神经元树突的萎缩。噻奈普汀(tianeptine)施维雅-Tatinol 达体朗7171上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院安非他酮(bupropion)(gsk

37、公司-Wellbutrin XL)p 作用机理：对DA、NE和5-HT再摄取的抑制作用都较弱，不抑制MAO，是N受体的非竞争性拮抗剂。p 最早作为抗抑郁药上市，近年来其缓释片又用于戒烟。7272上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院寻找新型抗抑郁药寻找新型抗抑郁药pp抑郁症已经成为全球范围内日益沉重的卫生抑郁症已经成为全球范围内日益沉重的卫生负担。负担。pp现有抗抑郁症药对于约现有抗抑郁症药对于约30-4030-40的患者无效，的患者无效，而且很多药物存在疗效滞后而且很多药物存在疗效滞后期（期（therapeutic therapeutic laglag），

38、），即用药后至少三周才能显著改善抑郁即用药后至少三周才能显著改善抑郁症患者的临床症状。症患者的临床症状。pp因此，寻找有效性和安全性优于现有药物的因此，寻找有效性和安全性优于现有药物的新型抗抑郁药的努力从未间断新型抗抑郁药的努力从未间断。7373上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院作用于神经肽系统的药物（agents acting at neuropeptide systems）pp神经肽是一类具有短链多肽结构的神经递质神经肽是一类具有短链多肽结构的神经递质和神经调节剂，多分布于大脑中介导情感行和神经调节剂，多分布于大脑中介导情感行为和压力反应的区域。为和

39、压力反应的区域。pp有关的神经肽包括：促皮质激素释放因子有关的神经肽包括：促皮质激素释放因子(corticotrophin releasing factor,CRF)corticotrophin releasing factor,CRF)、P P物质物质(substance P)substance P)、加压素加压素(vasopressin)vasopressin)、神经肽神经肽Y(Y(neuropeptideneuropeptide Y)Y)和和galaningalanin等。等。7474上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院作用于神经肽系统的药物pp促皮

40、质激素释放因子促皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂拮抗剂 pp神经激肽拮抗剂神经激肽拮抗剂 pp加压素受体拮抗剂加压素受体拮抗剂7575上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院该领域的研究方向该领域的研究方向pp首先进一步阐明各类神经肽的功能，确定有前途的靶标；pp然后寻找溶解性好、有口服活性、能通过血脑屏障和不易快速失敏的选择性小分子拮抗剂。7676上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院促皮质激素释放因子（促皮质激素释放因子（CRF）ppCRF具有41肽结构，是调节下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的主要激素。pp有证据表明，

41、情感障碍患者中存在着CRF 过度分泌的现象；接受抗抑郁治疗后，HPA轴和CRF的过高活性恢复正常；提示CRF活性过高与抑郁相关。7777上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院CRF受体受体pp存在两种存在两种G-G-蛋白偶联的亚型：蛋白偶联的亚型：CRFCRF1 1 和和CRFCRF2 2（又分为又分为CRFCRF2A2A 、CRFCRF2B2B和和CRFCRF2C2C 三种）。三种）。pp在抑郁症和焦虑症中可见在抑郁症和焦虑症中可见HPAHPA活性过高。活性过高。CRFCRF1 1 受体在介导受体在介导HPAHPA轴的压力反应和垂体外应轴的压力反应和垂体外

42、应激行为方面起着重要作用。激行为方面起着重要作用。pp研究表明，研究表明，CRFCRF1 1 受体拮抗剂可阻断受体拮抗剂可阻断CRFCRF介导介导的病理性的压力反应，而不会导致全面抑制的病理性的压力反应，而不会导致全面抑制HPAHPA轴活性所产生的副作用轴活性所产生的副作用(如代谢异常如代谢异常)。7878上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院促皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂pp R278995/CRA0450R278995/CRA0450是口是口服有效服有效的的CRFCRF1 1和和sigmasigma受受体拮抗剂，具有强效的抗体拮抗剂，具有强效的抗抑郁

43、样和抗焦虑样活性。抑郁样和抗焦虑样活性。pp 它对它对CRFCRF1 1受体和受体和sigmasigma受体具有高亲合力，而对受体具有高亲合力，而对于于CRFCRF2 2受体无亲合力。受体无亲合力。7979上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院促皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂ppSSR125543ASSR125543A在小鼠慢性轻度压在小鼠慢性轻度压力（力（CMSCMS）模型中，可以像氟西模型中，可以像氟西汀一样逆转压力诱发的海马齿状汀一样逆转压力诱发的海马齿状回的结构重塑和神经生成。回的结构重塑和神经生成。pp本品在一系列啮齿类压力相关性本品在一系列啮齿

44、类压力相关性障碍模型中显示良好活性，提示障碍模型中显示良好活性，提示可能对治疗抑郁症和某些形式的可能对治疗抑郁症和某些形式的焦虑症有效。焦虑症有效。8080上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院促皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂ppR121919R121919对对CRFCRF1 1受体具受体具有高亲合力有高亲合力pp临床试验表明，临床试验表明，R121919R121919对抑郁症患者对抑郁症患者内分泌系统无不良影响内分泌系统无不良影响和损害，具有较高的安和损害，具有较高的安全性和耐受性。全性和耐受性。8181上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学

45、药学院上海交通大学药学院促皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂pp在小鼠在小鼠CMSCMS模型中，长期模型中，长期给予给予antalarminantalarmin或氟西汀或氟西汀都能改善都能改善CMSCMS诱发的抑郁诱发的抑郁样症状样症状ppCP-154526CP-154526只比只比antalarminantalarmin少一个甲基，在一系列临少一个甲基，在一系列临床前抑郁、焦虑和物质滥床前抑郁、焦虑和物质滥用模型中具有活性，而对用模型中具有活性，而对运动功能影响小运动功能影响小 Antalarmin,R=CH3CP-154526,R=H8282上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学

46、药学院上海交通大学药学院CRF1受体拮抗剂受体拮抗剂两个共同的拓扑学特征两个共同的拓扑学特征pp一个顶端带有叔胺边链的中心核pp一个位于下部的芳环（取代的苯环或吡啶环）。8383上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院神经激肽（神经激肽（neurokinin，NK）神经激肽包括P物质、神经激肽A和神经激肽B，具有广泛的生理活性，与疼痛、压力反应（stress response）、胃肠道和呼吸功能、呕吐和炎症等有关。它们分别与NK-1、NK-2和NK-3受体结合。8484上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院选择性选择性NK-

47、1受体拮抗剂受体拮抗剂ppP物质是一种广泛分布于大脑小感觉神经纤维和多种神经通路中的11肽。药理和转基因研究提示，P物质-NK-1受体系统在焦虑和抑郁中起重要作用。pp90年代以来开发了非肽类的选择性P物质拮抗剂（NK-1受体拮抗剂）8585上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院选择性选择性NK-2受体拮抗剂受体拮抗剂pp沙瑞度沙瑞度坦坦(saredutantsaredutant)在一系列临床前模型中在一系列临床前模型中显示抗抑郁样活性显示抗抑郁样活性pp沙瑞度坦是沙瑞度坦是S S构型的单一构型的单一光活体，其对映异构体光活体，其对映异构体SR48965SR

48、48965对对NK-2NK-2受体无受体无亲和力。亲和力。pp已经加入已经加入IIIIII期临床试验期临床试验 8686上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院加压素加压素pp加压素为加压素为9 9肽，其受体（肽，其受体（V1aV1a和和V1b V1b 受体）主要受体）主要分布于边缘系统和下丘脑。分布于边缘系统和下丘脑。pp研究表明，加压素能系统在压力反应的调节中研究表明，加压素能系统在压力反应的调节中可能起着与可能起着与CRFCRF同等重要的作用，抑郁症和焦同等重要的作用，抑郁症和焦虑症患者虑症患者HPAHPA轴功能亢进可能与受到加压素介轴功能亢进可能与受到

49、加压素介导的控制增加有关。导的控制增加有关。ppV1b V1b 受体是加压素能系统中第一个被确定具有受体是加压素能系统中第一个被确定具有治疗精神障碍潜力的靶标。治疗精神障碍潜力的靶标。8787上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院加压素受体拮抗剂SSR149415SSR149415是选择性的是选择性的V V1b1b 受体拮抗剂，在啮受体拮抗剂，在啮齿动物模型中显示显著齿动物模型中显示显著的抗抑郁样和抗焦虑样的抗抑郁样和抗焦虑样活性。它即使在高剂量活性。它即使在高剂量未见中枢抑制作用，也未见中枢抑制作用，也不影响认知过程，提示不影响认知过程，提示其治疗窗较宽。

50、其治疗窗较宽。8888上海医药工业研究院上海医药工业研究院 上海交通大学药学院上海交通大学药学院三重再摄取抑制剂(triple reuptake inhibitors)pp推测对于与抑郁症关系最密切的三种单胺推测对于与抑郁症关系最密切的三种单胺5-5-HTHT、NENE和和DADA的三重再摄取抑制剂，可能比现有的单重的三重再摄取抑制剂，可能比现有的单重或双重再摄取抑制剂起效更快和或双重再摄取抑制剂起效更快和/或疗效更好。或疗效更好。pp5-5-HTHT、NENE和和DADA转运蛋白同属一个具有转运蛋白同属一个具有1212个跨膜域个跨膜域的基因超的基因超科（科（gene gene superfa