第二十三章肾素-血管紧张素系统药理.ppt

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1、第二十三章第二十三章 肾素肾素-血管紧张素系统药理血管紧张素系统药理第一节第一节 肾素血管紧张素系统肾素血管紧张素系统 renin-angiotension system,RAS第二节第二节 血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素转化酶抑制药ACEIACEI ACE抑制药与抑制药与ZnZn2+2+结合的基团有：结合的基团有：（1 1）含有含有巯巯基（基（SHSH）：）：如卡托普利。如卡托普利。（2 2）含有）含有羧羧基基（COOHCOOH）：）：如依那普利、雷如依那普利、雷米普利、培哚普利、贝那普利等。米普利、培哚普利、贝那普利等。（3 3）含有）含有磷酸磷酸基（基（POOPOO）：）：如福辛普利。

2、如福辛普利。一、化学结构与分类一、化学结构与分类二、药理作用与应用二、药理作用与应用【基本药理作用基本药理作用】(1)(1)阻止阻止 AngAng 的生成及其的生成及其作用作用(2)(2)保存缓激肽的活性保存缓激肽的活性 缓激肽缓激肽 +B+B2 2-R +PLC +NO-R +PLC +NO合酶合酶 NONO 产生产生IPIP3 3 释放细胞内释放细胞内CaCa2+2+PLA +PLA2 2 PGI PGI2 2 舒张血管、降血压、抗血小板聚集和抗心血管舒张血管、降血压、抗血小板聚集和抗心血管重构重构血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素转化酶抑制药(3)(3)保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化作保

3、护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化作用；用；(4)(4)抗心肌缺血与心肌保护作用；抗心肌缺血与心肌保护作用；(5)(5)增加糖尿病与高血压患者对胰岛素的敏增加糖尿病与高血压患者对胰岛素的敏感性感性 ；（增敏胰岛素受体）；（增敏胰岛素受体）(6)(6)阻止心血管病理性重构阻止心血管病理性重构。血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素转化酶抑制药 临床应用临床应用（1）治疗高血压治疗高血压Hypertension：轻、中度高血压单用；加用利尿药增效；轻、中度高血压单用；加用利尿药增效；对伴有心衰或糖尿病、肾性高血压者为首选。对伴有心衰或糖尿病、肾性高血压者为首选。血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素转化酶抑制药

4、临床应用临床应用（2 2）治疗充血性心力衰竭（）治疗充血性心力衰竭（CHFCHF）与心肌）与心肌梗死（梗死（AMIAMI）：可降低心衰者死亡率，改善预后，延长可降低心衰者死亡率，改善预后，延长寿命；降低心梗并发心衰的死亡率。寿命；降低心梗并发心衰的死亡率。血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素转化酶抑制药 临床应用临床应用(3）治疗糖尿病性肾病和其他肾病）治疗糖尿病性肾病和其他肾病 （Nephropathy）：能改善或阻止能改善或阻止1型和型和2型糖尿病肾功能的型糖尿病肾功能的恶化。（保护肾脏与舒张肾出球小动脉和缓激恶化。（保护肾脏与舒张肾出球小动脉和缓激肽有关）肽有关）血管紧张素转化酶抑制药血管紧

5、张素转化酶抑制药 1.首剂低血压首剂低血压：口服吸收快、生物利用度高的多口服吸收快、生物利用度高的多口服吸收快、生物利用度高的多口服吸收快、生物利用度高的多见。见。见。见。2.咳嗽：咳嗽：无痰干咳，是被迫停药的主要原因。可能无痰干咳，是被迫停药的主要原因。可能无痰干咳，是被迫停药的主要原因。可能无痰干咳，是被迫停药的主要原因。可能是缓激肽、是缓激肽、是缓激肽、是缓激肽、PGPG、P P物质在肺内蓄积的结果。物质在肺内蓄积的结果。物质在肺内蓄积的结果。物质在肺内蓄积的结果。3.高血钾高血钾：使依赖使依赖使依赖使依赖AngAng 排钾的醛固酮减少。排钾的醛固酮减少。排钾的醛固酮减少。排钾的醛固酮减

6、少。4.低血糖：低血糖：增加对胰岛素的敏感性。增加对胰岛素的敏感性。增加对胰岛素的敏感性。增加对胰岛素的敏感性。三、不良反应三、不良反应血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素转化酶抑制药 5.5.5.5.肾功能损伤肾功能损伤肾功能损伤肾功能损伤：加重肾加重肾A A阻塞或肾阻塞或肾A A硬化造成的双肾血管病者硬化造成的双肾血管病者的肾功能损伤。的肾功能损伤。6.6.6.6.妊娠与哺乳妊娠与哺乳妊娠与哺乳妊娠与哺乳7.7.7.7.血管神经性水肿血管神经性水肿血管神经性水肿血管神经性水肿8.8.8.8.含含含含-SH-SH-SH-SH化学结构的化学结构的化学结构的化学结构的ACEACEACEACE抑制药的

7、不良反应抑制药的不良反应抑制药的不良反应抑制药的不良反应：味觉障碍、皮疹、白细胞缺乏。味觉障碍、皮疹、白细胞缺乏。（青霉胺样反应）（青霉胺样反应）不良反应不良反应血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素转化酶抑制药 四、常用四、常用 ACE抑制药的特点抑制药的特点 卡托普利（卡托普利（captopril）【药理作用药理作用】含有一含有一SHSH基团基团1.1.直接抑制直接抑制ACEACE的作用，降压作用起效快。的作用，降压作用起效快。2.2.有自由基清除作用，可防治与自由基有关的心血有自由基清除作用，可防治与自由基有关的心血管损伤。管损伤。【体内过程体内过程】口服吸收快，生物利用度口服吸收快，生物利用

8、度75%75%，宜饭前，宜饭前1 1小时服用。小时服用。血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素转化酶抑制药【临床应用临床应用】1 1.高血压：高血压：可单用或与其他抗高血压药合用。可单用或与其他抗高血压药合用。2.2.充血性心力衰竭充血性心力衰竭：可降低病死率。：可降低病死率。3.3.心肌梗死心肌梗死：保护缺血心肌，改善心功能和降：保护缺血心肌，改善心功能和降低病死率。低病死率。4.4.糖尿病性肾病糖尿病性肾病：FDAFDA唯一批准的用于该病治唯一批准的用于该病治疗的疗的ACEACE抑制药。抑制药。血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素转化酶抑制药【不良反应不良反应】毒性小。可有咳嗽、青霉胺样反应等。毒性

9、小。可有咳嗽、青霉胺样反应等。禁用于双侧肾禁用于双侧肾A狭窄患者。狭窄患者。血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素转化酶抑制药 依那普利（依那普利（enalaprilenalapril)1 1、其活性代谢物依那普利酸对、其活性代谢物依那普利酸对ACEACE的抑制的抑制作用比卡托普利强约作用比卡托普利强约1010倍，显效缓慢，作倍，显效缓慢，作用时间长，口服吸收不受食物影响。用时间长，口服吸收不受食物影响。2 2、治疗高血压和慢性心功能不全。、治疗高血压和慢性心功能不全。血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素转化酶抑制药 赖诺普利赖诺普利(lisinoprillisinopril)口服不受食物影响，作用持久

10、，对口服不受食物影响，作用持久，对ACEACE的抑制作用时间比依那普利稍强。的抑制作用时间比依那普利稍强。血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素转化酶抑制药 贝贝那普利（那普利（benazeprilbenazepril)（洛（洛 汀汀 新）新）在肝脏水解为在肝脏水解为贝贝那普利酸起效。作用强，那普利酸起效。作用强，持效时间长。持效时间长。可用于高血压、心力衰竭和各种肾病。可用于高血压、心力衰竭和各种肾病。血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素转化酶抑制药 福辛普利（福辛普利（fosinoprilfosinopril)含有磷酸基（含有磷酸基（POOPOO）,是前药，对心脑是前药，对心脑ACEACE抑制作用强

11、而持久，由肝肾双通道排泄在抑制作用强而持久，由肝肾双通道排泄在肝或肾功能减退者，一般不需减量。肝或肾功能减退者，一般不需减量。血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素转化酶抑制药 第三节第三节 血管紧张血管紧张素素受体（受体（ATAT1 1受体）拮抗药受体）拮抗药一、基本药理作用与应用一、基本药理作用与应用一、基本药理作用与应用一、基本药理作用与应用 AT1受体被阻滞后，受体被阻滞后，AngII收缩血管与刺激肾上腺收缩血管与刺激肾上腺释放醛固酮的作用受到抑制，导致血压降低。释放醛固酮的作用受到抑制，导致血压降低。阻滞阻滞AngII的促心肌细胞增殖肥大作用，能防止心的促心肌细胞增殖肥大作用，能防止心血管

12、的重构。血管的重构。增加血浆中的增加血浆中的AngII水平，通过激活水平，通过激活AT2受体，产受体，产生舒张血管、降低血压，抑制心血管重构的作用。生舒张血管、降低血压，抑制心血管重构的作用。二、二、ATAT1 1受体拮抗药与受体拮抗药与ACEACE抑制药比较抑制药比较1.AT1.AT1.AT1.AT1 1 1 1受体拮抗药作用比受体拮抗药作用比受体拮抗药作用比受体拮抗药作用比ACEACEACEACE抑制药更完全；抑制药更完全；抑制药更完全；抑制药更完全；2.2.2.2.缺乏缓激肽缺乏缓激肽缺乏缓激肽缺乏缓激肽-NO-NO-NO-NO途径的心血管保护作用；途径的心血管保护作用；途径的心血管保护

13、作用；途径的心血管保护作用；3.AT3.AT3.AT3.AT1 1 1 1受体拮抗药不产生缓激肽等引起的咳嗽；受体拮抗药不产生缓激肽等引起的咳嗽；受体拮抗药不产生缓激肽等引起的咳嗽；受体拮抗药不产生缓激肽等引起的咳嗽；4.4.4.4.无增敏胰岛素无增敏胰岛素无增敏胰岛素无增敏胰岛素和降低血浆纤维蛋白原的作；和降低血浆纤维蛋白原的作；和降低血浆纤维蛋白原的作；和降低血浆纤维蛋白原的作；5.5.5.5.在治疗高血压、心力衰竭时疗效相似。在治疗高血压、心力衰竭时疗效相似。在治疗高血压、心力衰竭时疗效相似。在治疗高血压、心力衰竭时疗效相似。血管紧张血管紧张血管紧张血管紧张素素素素受体（受体（受体（受体

14、（ATATATAT1 1 1 1受体）拮抗药受体）拮抗药受体）拮抗药受体）拮抗药三、三、常用常用ATAT1 1受体拮抗药受体拮抗药氯沙坦（氯沙坦（losartanlosartan，（洛沙坦、芦沙坦），（洛沙坦、芦沙坦）【药理作用药理作用】EXP3174EXP3174是其活性代谢产物。是其活性代谢产物。1.1.1.1.对肾脏血流的影响与对肾脏血流的影响与对肾脏血流的影响与对肾脏血流的影响与ACEACEACEACE抑制药相似，对高血压、抑制药相似，对高血压、抑制药相似，对高血压、抑制药相似，对高血压、糖尿病合并肾功能不全者有保护作用；糖尿病合并肾功能不全者有保护作用；糖尿病合并肾功能不全者有保护作

15、用；糖尿病合并肾功能不全者有保护作用；2.2.2.2.促进尿酸的排泄，对合用利尿药者有利；促进尿酸的排泄，对合用利尿药者有利；促进尿酸的排泄，对合用利尿药者有利；促进尿酸的排泄，对合用利尿药者有利；3.3.3.3.久用抑制左室心肌肥厚和血管壁增厚。久用抑制左室心肌肥厚和血管壁增厚。久用抑制左室心肌肥厚和血管壁增厚。久用抑制左室心肌肥厚和血管壁增厚。血管紧张血管紧张血管紧张血管紧张素素素素受体（受体（受体（受体（ATATATAT1 1 1 1受体）拮抗药受体）拮抗药受体）拮抗药受体）拮抗药【体内过程体内过程体内过程体内过程】口服易吸收，生物利用度口服易吸收，生物利用度口服易吸收，生物利用度口服易

16、吸收，生物利用度33%33%33%33%，不易通过血脑，不易通过血脑，不易通过血脑，不易通过血脑屏障。屏障。屏障。屏障。【临床应用临床应用临床应用临床应用】用于高血压的治疗。用于高血压的治疗。用于高血压的治疗。用于高血压的治疗。【不良反应不良反应不良反应不良反应】较少，少数出现眩晕。较少，少数出现眩晕。较少，少数出现眩晕。较少，少数出现眩晕。【禁用禁用禁用禁用】孕妇、哺乳妇女及肾动脉狭窄者。避免与补钾或留孕妇、哺乳妇女及肾动脉狭窄者。避免与补钾或留孕妇、哺乳妇女及肾动脉狭窄者。避免与补钾或留孕妇、哺乳妇女及肾动脉狭窄者。避免与补钾或留 钾利尿药合用。钾利尿药合用。钾利尿药合用。钾利尿药合用。血

17、管紧张血管紧张血管紧张血管紧张素素素素受体（受体（受体（受体（ATATATAT1 1 1 1受体）拮抗药受体）拮抗药受体）拮抗药受体）拮抗药ATATATAT1 1 1 1受体拮抗药受体拮抗药受体拮抗药受体拮抗药-氯沙坦氯沙坦氯沙坦氯沙坦缬沙坦缬沙坦1 1 1 1、对、对、对、对ATAT1 1受体的亲和力比受体的亲和力比受体的亲和力比受体的亲和力比ATAT2 2受体强受体强受体强受体强24000240002400024000倍。倍。倍。倍。2 2 2 2、可单用或与其他药合用治疗高血压。、可单用或与其他药合用治疗高血压。、可单用或与其他药合用治疗高血压。、可单用或与其他药合用治疗高血压。3 3

18、3 3、不良反应发生率较低。低钠或血容量不足、肾、不良反应发生率较低。低钠或血容量不足、肾、不良反应发生率较低。低钠或血容量不足、肾、不良反应发生率较低。低钠或血容量不足、肾动脉狭窄、严重肾功能不全、胆汁性肝硬化或胆道动脉狭窄、严重肾功能不全、胆汁性肝硬化或胆道动脉狭窄、严重肾功能不全、胆汁性肝硬化或胆道动脉狭窄、严重肾功能不全、胆汁性肝硬化或胆道梗阻患者，服用缬沙坦有引起低血压的危险。梗阻患者，服用缬沙坦有引起低血压的危险。梗阻患者，服用缬沙坦有引起低血压的危险。梗阻患者，服用缬沙坦有引起低血压的危险。4 4 4 4、用药期应慎用留钾利尿药与补钾药。妊娠与哺乳、用药期应慎用留钾利尿药与补钾药。妊娠与哺乳、用药期应慎用留钾利尿药与补钾药。妊娠与哺乳、用药期应慎用留钾利尿药与补钾药。妊娠与哺乳妇女禁用。妇女禁用。妇女禁用。妇女禁用。血管紧张血管紧张血管紧张血管紧张素素素素受体（受体（受体（受体（ATATATAT1 1 1 1受体）拮抗药受体）拮抗药受体）拮抗药受体）拮抗药伊白沙坦伊白沙坦 坎替沙坦坎替沙坦 是是强效、长效强效、长效的的AT1受体拮抗药。受体拮抗药。血管紧张血管紧张血管紧张血管紧张素素素素受体（受体（受体（受体（ATATATAT1 1 1 1受体）拮抗药受体）拮抗药受体）拮抗药受体）拮抗药