新医 氨基糖苷类抗生素——定稿.pptx

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1、教学目标教学目标一、氨基糖苷类抗生素的共性一、氨基糖苷类抗生素的共性二、主要氨基糖苷类抗生素的特点及应用二、主要氨基糖苷类抗生素的特点及应用第1页/共39页第一节第一节 氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素一、氨基糖苷类抗生素共性氨基糖苷类抗生素共性 本类药是由链霉菌和小单孢菌产生以及人工半合成的一类抗本类药是由链霉菌和小单孢菌产生以及人工半合成的一类抗生素，均呈弱碱性。生素，均呈弱碱性。第2页/共39页氨基糖苷类抗生素的共性氨基糖苷类抗生素的共性第3页/共39页（一）来源及化学结构相似（一）来源及化学结构相似天然来源 来自链霉菌：链霉素来自链霉菌：链霉素streptomycin 卡那霉素卡那霉素

2、kanamycin 大观霉素大观霉素spectinomycin 妥布霉素妥布霉素tobramycin 新霉素新霉素neomycin 来自小单来自小单孢孢菌：庆大霉素菌：庆大霉素gentamicin，西索米星，西索米星sisomicin 小诺米星小诺米星micronomicin，阿司米星，阿司米星Astromicin 半合成 阿米卡星，奈替米星，异帕米星，卡那霉素第4页/共39页I 氨基糖II氨基环醇（苷元）氨基糖+氨基环醇（苷元）化学结构化学结构第5页/共39页 1.1.吸收：吸收：为为有机碱有机碱，口服难吸收，仅用于肠道，口服难吸收，仅用于肠道感染和肠道消毒；感染和肠道消毒；2.2.分布：分

3、布：血浆蛋白结合率低，主要分布于细胞血浆蛋白结合率低，主要分布于细胞外液；在外液；在耳淋巴液耳淋巴液和和肾皮质肾皮质中浓度高；可透过胎盘中浓度高；可透过胎盘屏障，不易透过血脑屏障；屏障，不易透过血脑屏障；3.3.消除：消除：不被代谢，以原形肾小球滤过排泄。不被代谢，以原形肾小球滤过排泄。（二）体内过程相似（二）体内过程相似第6页/共39页（三）抗菌谱及临床应用相似（三）抗菌谱及临床应用相似1.G1.G-菌：菌：对需氧对需氧G G-杆菌杆菌有强大的杀灭作用；有强大的杀灭作用；对对G G-球菌效差球菌效差2.G2.G+球菌：球菌：耐药金葡菌：有效耐药金葡菌：有效 链球菌：无效链球菌：无效3.3.结

4、核杆菌：结核杆菌：链霉素、卡那霉素、阿米卡星链霉素、卡那霉素、阿米卡星4.4.肠球菌、厌氧菌：无效肠球菌、厌氧菌：无效第7页/共39页 抗菌特点抗菌特点属静止期杀菌药属静止期杀菌药对对需氧菌有效需氧菌有效（氧依赖性的主动转运过程），（氧依赖性的主动转运过程），对厌氧菌无效（天然耐药）对厌氧菌无效（天然耐药）有有浓度依赖性浓度依赖性（峰浓度）：给药后（峰浓度）：给药后303090min90min达达峰浓度。峰浓度。在在碱性环境碱性环境中抗菌作用增强中抗菌作用增强抗菌后效应（抗菌后效应（PAEPAE）：本类药对：本类药对G G-杆菌明显。体杆菌明显。体外试验结果，一般是外试验结果，一般是1 13h

5、3h，体内，体内PAEPAE试验更长。试验更长。第8页/共39页抗菌特点抗菌特点 首次接触效应（首次接触效应（First expose effect,FEE）：抗菌药物在初次接触细菌时有强：抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时间（数小时）后才会起作用。本类药有明显的的效应，需要间隔相当时间（数小时）后才会起作用。本类药有明显的FEE。第9页/共39页 临床应用相似临床应用相似用于敏感需氧用于敏感需氧G G-杆菌所致全身感染杆菌所致全身感染

6、对败血症、肺炎、脑膜炎等严重感染多需要联合对败血症、肺炎、脑膜炎等严重感染多需要联合应用其它抗应用其它抗G G-菌的抗菌药菌的抗菌药用于消化道感染、肠道术前准备用于消化道感染、肠道术前准备链霉素、卡那霉素及阿米卡星可用于结核病链霉素、卡那霉素及阿米卡星可用于结核病第10页/共39页（四）抗菌机理相似（四）抗菌机理相似抑制蛋白质合成的全过程抑制蛋白质合成的全过程（起始、延伸、终止）（起始、延伸、终止）干扰细菌胞浆膜通透性干扰细菌胞浆膜通透性 静止期杀菌药静止期杀菌药第11页/共39页抑制细菌蛋白质合成的全过程抑制细菌蛋白质合成的全过程:1.1.起始阶段：起始阶段：抑制抑制30S30S亚基始动复合

7、物和亚基始动复合物和70S70S亚基始动复合物的形成亚基始动复合物的形成第12页/共39页2.2.延伸阶段：延伸阶段：与与30S30S亚基的亚基的P P1010蛋白结合，致蛋白结合，致A A位歪曲，位歪曲，mRNAmRNA错译，阻止移位错译，阻止移位第13页/共39页3.3.终止阶段：终止阶段：阻止终止密码子与阻止终止密码子与A A位结合；阻止位结合；阻止70S70S亚基的解离。亚基的解离。第14页/共39页细菌核糖体细菌核糖体真核细胞核糖体真核细胞核糖体第15页/共39页 干扰细菌胞浆膜的通透性干扰细菌胞浆膜的通透性破坏细菌体屏障保护作用破坏细菌体屏障保护作用离子吸附作用离子吸附作用插入异常

8、膜蛋白插入异常膜蛋白 静止期杀菌药第16页/共39页G-cellenvelope第17页/共39页 （五）细菌的耐药机制相似（五）细菌的耐药机制相似1.1.产生钝化酶（产生钝化酶（modifying enzymemodifying enzyme）：）：如磷酸化酶、腺苷化酶、乙酰化酶如磷酸化酶、腺苷化酶、乙酰化酶2.2.细胞膜通透性下降细胞膜通透性下降:如绿脓杆菌对链霉素的耐药如绿脓杆菌对链霉素的耐药3.3.修饰靶蛋白（修饰靶蛋白（P P1010蛋白）蛋白）:如结核杆菌对链霉素的耐药如结核杆菌对链霉素的耐药4.4.缺乏主动转运功能缺乏主动转运功能:如厌氧菌对氨基糖苷类的耐药如厌氧菌对氨基糖苷类的

9、耐药第18页/共39页第19页/共39页 （五）细菌的耐药机制相似（五）细菌的耐药机制相似 1.1.产生钝化酶（产生钝化酶（modifying enzymemodifying enzyme）：）：如磷酸化酶、腺苷化酶、乙酰化酶如磷酸化酶、腺苷化酶、乙酰化酶不同钝化酶灭活不同的药物不完全交叉耐药同一种钝化酶灭活多种药物完全交叉耐药第20页/共39页 （五）细菌的耐药机制相似（五）细菌的耐药机制相似 1.1.产生钝化酶（产生钝化酶（modifying enzymemodifying enzyme）：）：如磷酸化酶、腺苷化酶、乙酰化酶如磷酸化酶、腺苷化酶、乙酰化酶 2.2.细胞膜通透性下降细胞膜通透

10、性下降:如绿脓杆菌对链霉素的耐药如绿脓杆菌对链霉素的耐药第21页/共39页G-cellenvelope第22页/共39页（五）细菌的耐药机制相似（五）细菌的耐药机制相似 1.1.产生钝化酶（产生钝化酶（modifying enzymemodifying enzyme）：）：如磷酸化酶、腺苷化酶、乙酰化酶如磷酸化酶、腺苷化酶、乙酰化酶 2.2.细胞膜通透性下降细胞膜通透性下降:如绿脓杆菌对链霉素的耐药如绿脓杆菌对链霉素的耐药 3.3.修饰靶蛋白（修饰靶蛋白（P P1010蛋白）蛋白）:如结核杆菌对链霉素的耐药如结核杆菌对链霉素的耐药 4.4.缺乏主动转运功能缺乏主动转运功能:如厌氧菌对氨基糖苷类

11、的耐药如厌氧菌对氨基糖苷类的耐药第23页/共39页 （六）主要不良反应相（六）主要不良反应相似似1.1.耳毒性：耳毒性：损害第损害第8 8对脑神经，包括：对脑神经，包括：前庭神经损害：前庭神经损害：眩晕、眩晕、头昏、恶心、呕吐；头昏、恶心、呕吐；耳蜗神经损害：耳蜗神经损害：耳鸣、听力降低耳鸣、听力降低 、甚至永久性耳聋、甚至永久性耳聋 预防：预防：询问早期症状（眩晕、耳鸣），检查听力询问早期症状（眩晕、耳鸣），检查听力;避免与有耳毒性的药物合用，如万古霉素、高效避免与有耳毒性的药物合用，如万古霉素、高效 利尿药呋噻米、依他尼酸及脱水药甘露醇合用利尿药呋噻米、依他尼酸及脱水药甘露醇合用 H H1

12、 1受体阻断剂可掩盖其耳毒性，避免合用。受体阻断剂可掩盖其耳毒性，避免合用。第24页/共39页郑州晚报 聋哑人为何逐年增多？v报道：我国每年新增三万名聋哑儿童，在一对夫妇报道：我国每年新增三万名聋哑儿童，在一对夫妇只有一个孩子的今天，为何聋哑人为何逐年增多？只有一个孩子的今天，为何聋哑人为何逐年增多？先天性 92例 21.30%v432例 后天性 322例 74.50%疾病致聋 34例 10.56%322例 药物致聋 288例 89.44%链霉素 202 例 70.14%联合用药51例17.7%三岁以前致聋 95.84%不合理用药67.33%第25页/共39页2.2.肾毒性肾毒性:新霉素新霉素

13、新霉素新霉素 卡那霉素卡那霉素卡那霉素卡那霉素 庆大霉素庆大霉素庆大霉素庆大霉素 妥布霉素妥布霉素妥布霉素妥布霉素 阿米卡阿米卡阿米卡阿米卡 星星星星 链霉素链霉素链霉素链霉素 尿量每尿量每尿量每尿量每8 8 8 8小时少于小时少于小时少于小时少于240ml,240ml,240ml,240ml,应立即停药！应立即停药！应立即停药！应立即停药！表现：表现：蛋白尿、管型尿、血尿、氮质血症等；蛋白尿、管型尿、血尿、氮质血症等；预防：预防：避免与肾毒性的药物合用，如第一代头避免与肾毒性的药物合用，如第一代头孢菌素、万古霉素、多黏菌素等。孢菌素、万古霉素、多黏菌素等。第26页/共39页3.3.肌毒性：肌

14、毒性：该类药可阻滞运动神经该类药可阻滞运动神经-肌肉接头肌肉接头 原因：原因：可能是氨基糖苷类与可能是氨基糖苷类与Ca2+结合，或在突触结合，或在突触前膜与前膜与Ca2+竞争钙结合部位，阻止竞争钙结合部位，阻止Ca2+参与乙酰参与乙酰胆碱的释放所致胆碱的释放所致防治：防治：避免与肌松药合用，一旦发生可采用新斯避免与肌松药合用，一旦发生可采用新斯的明和钙剂抢救。的明和钙剂抢救。第27页/共39页4.4.过敏反应（以链霉素多见）过敏反应（以链霉素多见）表现：表现：嗜酸性粒细胞增多、皮疹、药热、过敏性休克等嗜酸性粒细胞增多、皮疹、药热、过敏性休克等特点：特点：过敏性休克发生率低，但死亡率高过敏性休克

15、发生率低，但死亡率高防治防治 ：皮试皮试 葡萄糖酸钙葡萄糖酸钙 +肾上腺素肾上腺素第28页/共39页二、常用的氨基糖苷类抗生素二、常用的氨基糖苷类抗生素链霉素（链霉素（StreptomycinStreptomycin）是本类药中第一个用于临床，亦是第一个抗结是本类药中第一个用于临床，亦是第一个抗结核药，开创了结核病治疗新纪元。核药，开创了结核病治疗新纪元。1944年美国赛尔曼.瓦克斯曼从链霉菌中分离得到，是继青霉素后第二个生产并用于临床的抗生素，其在1952年获诺贝尔生理学或医学奖。1.1.抗菌谱：抗菌谱：对结核杆菌、对结核杆菌、G G-杆菌作用强，对铜绿假杆菌作用强，对铜绿假单胞菌无效单胞菌

16、无效2.2.耐药性：耐药性：细菌对链霉素易产生耐药性细菌对链霉素易产生耐药性第29页/共39页Selman A.Waksman “抗生素之父抗生素之父抗生素之父抗生素之父”瓦克斯曼瓦克斯曼瓦克斯曼瓦克斯曼19421942年，首先给抗生素下了一个明确的定义年，首先给抗生素下了一个明确的定义第30页/共39页链霉素（链霉素（StreptomycinStreptomycin）3.3.临床应用：临床应用：（1 1）兔热病兔热病(又称土拉菌病或鹿蝇热）、鼠、鼠 疫疫首选首选 （2 2）结核病：结核病：+其他抗结核药其他抗结核药 （3 3）细菌性心内膜炎：细菌性心内膜炎：+青霉素青霉素 （4 4）布鲁菌病

17、（布鲁菌病（又称布氏杆菌病或波浪热）：+四四环素环素4.4.不良反应：不良反应：耳毒性最常见（前庭损害为主），其次为肌耳毒性最常见（前庭损害为主），其次为肌毒性、过敏性休克，亦有肾毒性，已少用。毒性、过敏性休克，亦有肾毒性，已少用。第31页/共39页 邰丽华 2岁时因高热注射链霉素而失去了听力。2009年9月14日，她被评为100位新中国成立以来感动中国人物之一 第32页/共39页庆大霉素（庆大霉素（GentamycinGentamycin）临床临床最常用最常用的氨基糖苷类抗生素的氨基糖苷类抗生素1.1.对对G G-杆菌包括绿脓杆菌作用强，金葡菌有效，结杆菌包括绿脓杆菌作用强，金葡菌有效，结核

18、杆菌疗效差或无效；核杆菌疗效差或无效；2.2.临床用于：临床用于：（1 1）一般）一般G G-杆菌感染杆菌感染首选首选 （2 2）绿脓杆菌感染：）绿脓杆菌感染：+羧苄西林羧苄西林 （3 3）泌尿系手术前后预防感染，口服用于肠道）泌尿系手术前后预防感染，口服用于肠道感染及术前准备感染及术前准备3.3.耳毒性以前庭损害为主，可逆性肾损害也多见。耳毒性以前庭损害为主，可逆性肾损害也多见。第33页/共39页阿米卡星（阿米卡星（AmikacinAmikacin，丁胺卡那霉素），丁胺卡那霉素）1.1.抗菌谱最广抗菌谱最广的氨基糖苷类，对结核、绿脓杆菌均有效；的氨基糖苷类，对结核、绿脓杆菌均有效；2.2.对

19、钝化酶稳定，对钝化酶稳定，不易产生耐药性不易产生耐药性3.3.用于对用于对常用氨基糖苷类耐药菌株常用氨基糖苷类耐药菌株的感染的感染首选首选第35页/共39页其他氨基糖苷类抗生素其他氨基糖苷类抗生素妥布霉素（妥布霉素（TobramycinTobramycin）：）：对绿脓杆菌的作用较对绿脓杆菌的作用较庆大霉素强，且无交叉耐药；主要用于绿脓杆菌的庆大霉素强，且无交叉耐药；主要用于绿脓杆菌的严重感染。严重感染。奈替米星（奈替米星（NetilmicinNetilmicin）：）：对对G G+球菌的作用强于球菌的作用强于其他氨基糖苷类不易产生耐药性，与其他药物无交其他氨基糖苷类不易产生耐药性，与其他药物

20、无交叉耐药，耳毒性、肾毒性叉耐药，耳毒性、肾毒性小。小。新霉素（新霉素（NeomycinNeomycin）：）：耳毒性、耳毒性、肾毒性大；肾毒性大；禁止禁止全身使用，仅口服用于肠道感染、肠道手术前消毒。全身使用，仅口服用于肠道感染、肠道手术前消毒。大观霉素（大观霉素（淋必治，淋必治，SpectinomycinSpectinomycin）：）：对淋球对淋球菌高敏用于耐青霉素菌株和对青霉素过敏的淋病患菌高敏用于耐青霉素菌株和对青霉素过敏的淋病患者者第36页/共39页小结小结抗菌谱：较广，对需氧抗菌谱：较广，对需氧G-杆菌作用强。杆菌作用强。抗菌特点：抗菌特点：属属静止期杀菌药静止期杀菌药；需氧菌敏

21、感，需氧菌敏感，但厌氧菌耐药；但厌氧菌耐药；有浓度依赖性；有浓度依赖性；有有首次接触首次接触效应效应；有有抗菌后效应抗菌后效应；碱性环境中作用增强。碱性环境中作用增强。抗菌机制：抑制蛋白质合成的全过程抗菌机制：抑制蛋白质合成的全过程（30S)；干干扰菌体细胞膜的通透性。扰菌体细胞膜的通透性。细菌耐药机制：产生钝化酶、降低膜通透性、改细菌耐药机制：产生钝化酶、降低膜通透性、改变靶位。变靶位。第37页/共39页思考题思考题1.1.试述氨基苷类抗生素的抗菌机制及不良反应。试述氨基苷类抗生素的抗菌机制及不良反应。2.2.试述庆大霉素及阿米卡星的抗菌作用特点及临床用途。试述庆大霉素及阿米卡星的抗菌作用特点及临床用途。第38页/共39页感谢您的观看！第39页/共39页