心源性卒中的抗栓治疗.pptx

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1、1缺血性卒中的病因分布缺血性卒中的病因分布第1页/共47页2不稳定性心绞痛心肌梗死缺血性中风/TIA严重下肢缺血心血管死亡动脉粥样硬化血栓形成血栓形血栓形成成动脉粥样斑块动脉粥样斑块白色血栓白色血栓红色血栓红色血栓血管事件血管事件第2页/共47页联合抗栓的概念联合抗栓双抗3抗白色血栓抗红色血栓阿司匹林氯吡格雷第3页/共47页4常 用 的 抗 栓 药 物抗血小板抗凝阿斯匹林氯吡格雷华法令阿加曲班达吡加群西洛他唑第4页/共47页动脉血栓和静脉血栓的动脉血栓和静脉血栓的差别差别 白血栓白血栓“动脉血栓动脉血栓”红血栓红血栓“静脉血栓静脉血栓”高流速低流速纤维蛋白纤维蛋白红细胞红细胞红细胞红细胞纤维蛋

2、白纤维蛋白血小板血小板 血小板血小板 房颤房颤患者的心房血栓患者的心房血栓属于静脉属于静脉血栓，血栓脱落是发生卒中的主要原因血栓，血栓脱落是发生卒中的主要原因第5页/共47页6凝血因子 因子I：纤维蛋白原因子II：凝血酶原因子III：组织因子因子IV：钙因子(Ca2+)因子V：促凝血球蛋白原，因子VII：促凝血酶原激酶原，辅助促凝血酶激酶因子VIII：抗血友病 因子A（AHFA)血小板辅助因子I，因子IX：抗血友病因 子B(AHF B)，因子X：自体凝血酶原C因子XI：抗血友病球蛋白C因子XII：表面因子因子XIII：血纤维稳定因子第6页/共47页7 内源 外源 a 组织凝血活酶 +a 血小板

3、活化聚集 a a 凝血酶原 凝血酶a a 纤维蛋白原 纤维蛋白a 纤维蛋白网Ca2+Ca2+Ca2+红色血栓形成过程红色血栓形成过程第7页/共47页凝血常规8项目名称参考值PT血浆凝血酶原时间测定9.013.0sINR国际标准化比值0.751.30APTT活化部分凝血酶原时间测定20.040.0sTT凝血酶时间14.021.0sFIB血浆纤维蛋白原2.04.0g/LFDP纤维蛋白(原)降解产物5ug/LDDI血浆D-D二聚体404049606950-59707980HUD,etal.ChinJInternMed,2003;42:157-161第15页/共47页应用抗凝药的多中心研究16第16页

4、/共47页CHA2DS2-VASc评分办法17危险因素分值主要危险因素：充血性心力衰竭/左心室功能不全1高血压1年龄75岁2糖尿病1卒中/TIA/血栓史2次要危险因素：血管病变1年龄65-74岁1性别（女性）1总分9注:CHA2DS2-VASc2分的患者推荐使用口服抗凝药物（OAC）；CHA2DS2-VASc为1分的患者应使用OAC或阿司匹林但更倾向OAC;CHA2DS2-VASc为0分可妇幼阿司匹林或不进行抗栓治疗；TIA：短暂脑缺血发作。第17页/共47页HAS-BLED评分方法18首字母危险因素分值H高血压1A肾功能或肝功能异常（每项一分）1或2S卒中1B出血1L不稳定的INR1E高龄（

5、年龄65岁）1D药物或饮酒（每项1分）1或2总分值9注：HAS-BLED评分3分为出血高危组，启动口服抗凝药物或阿司匹林治疗后均须密切随访；INR：国际标准化比值。第18页/共47页引自2011年ESC房颤登记研究（RELY-AF）的初步结果在中国，在中国，CHADS22的患者中，的患者中，仅仅10服用了口服抗凝药，低于非洲与印服用了口服抗凝药，低于非洲与印度度口服抗凝制口服抗凝制剂剂患者中患者中CHADS22的患者的患者系列系列1,北美北美,65系列系列1,南美南美,45系列系列1,西欧西欧,62系列系列1,东东欧欧,38系列系列1,中欧中欧,55系列系列1,非洲非洲,36系列系列1,印度印

6、度,40系列系列1,中国中国,10系列系列1,亚亚洲洲,43具有房颤病史的患者*与北美比较:P0.005第19页/共47页20中国的中国的INRINR达标率低，达标率低，5050患者的患者的INRINR不到不到2.02.0第20页/共47页治疗窗1国际标准化比值(INR)比值比2158105013456720脑卒中颅内出血华法林的治疗窗狭窄华法林的治疗窗狭窄ACC/AHA/ESC guidelines:Fuster V et al.Circulation 2006;114:e257354&Eur Heart J 2006;27:1979203021第21页/共47页华法林临床应用的局限性华法林

7、临床应用的局限性需要常规抗凝监测缓慢起效/失效华法林抵抗药物药物相互作用药物食物相互作用狭窄的治疗窗(INR范围2.03.0)华法林的局限性导致其临床应用困难频繁的剂量调整抗凝效果不可预测第22页/共47页对新药的需求23达比加群阿加曲班利伐沙班阿派沙班第23页/共47页24几种抗凝药作用靶点低分子肝素华法林阿加曲班达比加群维生素K-凝血因子,抗凝血因子a!,抗凝血因子a!可逆性凝血因子抑制剂可逆性凝血因子抑制剂第24页/共47页25几种抗凝药半衰期低分子肝素华法林阿加曲班达比加群2060小时36小时3951分钟1217小时第25页/共47页RE-LY研究奠定了泰毕全在抗凝领域的领先地位44个

8、国家的951个研究中心共同参与（包括中国）共入选18,113例房颤患者研究时间：2005.122009.3研究结果首先在2009年的欧洲心脏病学会年会上公布，同年在新英格兰医学杂志上发表RE-LY:RandomizedEvaluationofLong-termAnticoagulantTherapY长期抗凝治疗的随机评估第26页/共47页泰泰毕全毕全 150 mg150 mg较华法林降低卒中较华法林降低卒中或或全身性栓塞全身性栓塞风险达风险达35%35%bid=每日两次;NI=非劣效性;RR=相对危险度;RRR=相对危险降幅;Sup=优效性0.00.51.01.52.02.5年年0.010.0

9、20.030.050.04累积危险比0.00华法林泰毕全110mgbid泰毕全150mgbidRR0.90(95%CI:0.741.10)P0.001(NI)P=0.29(Sup)RR0.65(95%CI:0.520.81)P0.001(NI)P0.05,治疗组和对照组年龄，血压无明显统计学差异。第30页/共47页两组病人凝血功能比较31图2对照组治疗前和治疗7d后凝血指标对比注：对照组治疗7d后凝血指标绝对值略有延长，但无统计学意义（P0.05）。图1治疗组阿加曲班治疗前和治疗后凝血指标对比注：*治疗组TT延长最明显（P0.05），#治疗组APTT延长比较明显（P0.05）。第31页/共47

10、页用药前后NIHSS和mRS评分比较32治疗组对照组PNIHSS用药前14.58+6.3914.10+6.290.697用药后24h14.28+6.3415.43+6.400.314用药后48h11.92+5.3115.25+5.780.002用药后7d10.27+5.1912.93+5.350.014mRS用药后90d1.67+0.982.30+1.230.003注：治疗组和对照组NIHSS评分和mRS评分有统计学差异。P0.05,第32页/共47页33第33页/共47页早期静脉抗凝联合抗血小板34治疗前左大脑中动脉及颈内动脉不显影治疗后左大脑中动脉及颈内动脉显影良好女性，72岁。因突发言语

11、不能伴右侧肢体无力2小时入院，病人拒绝溶栓。NIHSS发病时13治疗第14天8随访第90天1第34页/共47页35中国自己的药丹参(丹参酮)三七(血塞通)川芎嗪葛根素脉络宁疏血通醒脑静脑心通胶囊单药制剂方药制剂第35页/共47页植物药有效成份的提取36第36页/共47页由张伯礼院士指导、哈佛大学朱彦博士开展的国家“十二五”重大新药创制专项，对丹红注射液的物质基础和作用机理进行了深入研究，现已有部分结果：丹红注射液体内抗氧化物质表征及双标准质量控制丹红注射液体内抗氧化物质表征及双标准质量控制(2013May;27(5):655-63.doi:10.1002/bmc.2842)刘海涛，王跃飞，刘海

12、涛，王跃飞，OlajideOlaleye，朱彦，朱彦朱彦：朱彦：美国哈佛大学微生物和分子遗传学博士，塔芙茨大学医学院助理教授、研究员，省部共建天津美国哈佛大学微生物和分子遗传学博士，塔芙茨大学医学院助理教授、研究员，省部共建天津现代中药国家重点实验室主任和天津国际生物医药联合研究院中药新药研发中心主任。现代中药国家重点实验室主任和天津国际生物医药联合研究院中药新药研发中心主任。张伯礼张伯礼中国工程院院士中国工程院院士物质基础研究第37页/共47页结果1：用DPPH分光光度法测定丹红注射液清除DPPH自由基的能力，有较低的IC5值，IC50为1:129.12 mL/mL（0.95 mM DPPH

13、），说明丹红注射液具有较强的抗氧化能力。Figure 1.Dose-response curve of DPPH free radical inhibition by DHI with different dilutions.图 1 丹红注射液清除DPPH自由能力的量效曲线第38页/共47页结果2：1.丹红注射液丹红注射液含有含有16种主要抗氧化活性成分，各化合物清除种主要抗氧化活性成分，各化合物清除DPPH的能力强弱不同，原儿茶酸的能力强弱不同，原儿茶酸原儿原儿茶醛茶醛丹酚酸丹酚酸C咖啡酸咖啡酸丹酚酸丹酚酸B丹参素丹参素丹酚酸丹酚酸A迷迭香酸迷迭香酸紫草酸紫草酸维生素维生素C苯丙氨酸苯丙氨酸

14、羟基红花黄色素羟基红花黄色素A；胞苷、尿苷、腺苷、；胞苷、尿苷、腺苷、5-羟甲基糠醛、紫丁香苷没有明显的清除自由基能力。羟甲基糠醛、紫丁香苷没有明显的清除自由基能力。2.丹红清除DPPH自由基的能力，在0.04-1.00mg/ml浓度之间呈剂量依赖性。图 2.TLC-DPPH生物自显影法快速筛选丹红注射液抗氧化成分.（A）DPPH显色前TLC、（B）DPPH显色后TLC、（C）斑点强度量化分析.不同浓度的丹红和标准品：H 1.00,，M 0.20，L 0.04 mL/mL or mg/mL.B:甲醇,C:维生素C，DHI:丹红注射液，DSI:丹参注射液，SFI:红花注射液1 胞苷2 尿苷3 腺

15、苷4 苯丙氨酸5 5-羟甲基糠醛6 丹参素7 原儿茶酸8 原儿茶醛9 羟基红花黄色素A10 紫丁香苷11 咖啡酸12 迷迭香酸13 紫草酸14 丹酚酸B15 丹酚酸A16 丹酚酸C第39页/共47页结果2：采用UPLC-ESI-MS/MS法对丹红注射液及经尾静脉注射丹红注射液后的大鼠血清中的化学成分进行研究，以Vc为阳性对照，16个成分中10个成分显示明显的抗氧化活性并能在大鼠血清中暴露，是丹红注射液发挥药理作用的活性成分。图3 MRM图谱：（A）空白血清、（B）丹红注射液、（C）2min含药血清给药后血清中成分：6 丹参素7 原儿茶酸8 原儿茶醛10 紫丁香苷11 咖啡酸12 迷迭香酸13

16、紫草酸14 丹酚酸B15 丹酚酸A16 丹酚酸C第40页/共47页图4十批丹红注射液的总抗氧化能力与10个抗氧化成分总含量之间的相关性分析结果3：采用UPLC-UV法对丹红注射液进行定量分析，结果10批丹红注射液的总抗氧化能力与10个关键定量指标成分的总含量之间存在良好的相关性。第41页/共47页结论：丹红注射液含有16种主要抗氧化成分，其中10种成分为体内发挥药理作用的重要物质基础，且其作为关键定量指标在控制批次间一致性和有效性方面发挥重要作用。第42页/共47页研究研究者期刊结论DanhongInhibitsOxidizedLow-DensityLipoproteinInducedImmu

17、neMaturationofDentriticCellsviaaPeroxisomeProliferatorActivatedReceptorMediatedPathway葛俊波院士和史大卓院长（中国中医科学院西苑医院）JPharmacolSci119,19(2012)DHIcouldinhibitox-LDL-inducedmaturationofDCspartlythroughactivatingaPPAR-mediatedsignalingpathway.(DH通过过氧化物酶体增生物激活受体信号通路抑制氧化LDL诱导的树突细胞成熟）SynergisticprotectionofDanho

18、ngInjection(丹红注射液)andischemicpostconditioningonmyocardialreperfusioninjuryinminipigs史大卓院长（中国中医科学院西苑医院）ChineseJournalofIntegrativeMedicineDHIandischemicpostconditioningshowasynergisticcardioprotectiononmyocardialreperfusioninjuryinminipigs.（对缺血再灌注损伤心肌具有保护作用）Characterizationofinvivoantioxidantconstitu

19、entsanddual-standardqualityassessmentofDanhonginjectionYanZhu,TianjinStateKeyLaboratoryofModernChineseMedicine,TianjinUniversityofTraditionalChineseMedicine天津中医药大学张伯礼院士、朱彦教授ChinJIntegrMed丹红注射液药效物质基础及作用机制研究Nearinfraredspectroscopyincombinationwithchemometricsasaprocessanalyticaltechnology(PAT)toolfor

20、on-linequantitativemonitoringofalcoholprecipitation浙江大学药物科学院-吴永江教授JournalofPharmaceuticalandBiomedicalAnalysis丹红注射液药效物质基础研究第43页/共47页丹红注射液丹红注射液30888例安全集中监测结果发表于国外例安全集中监测结果发表于国外SCI杂志：杂志：Evidence-BasedComplementaryandAlternativeMedicineVolume2015第44页/共47页小小 结结心源性卒中预防和治疗刻不容缓，亟需新型抗凝药物以取代华法林和肝素等。联合抗栓在缺血性卒中预防和治疗中的应用已有良好的临床试验数据。尚需更多的临床实践来积累经验。中药上市后再评价有助于传统医药的发扬光大。正确认识和运用中药制剂前途光明，任重而道远。第45页/共47页谢谢！第46页/共47页47感谢您的观看！第47页/共47页