消化道肿瘤常用化疗方案.pptx

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1、概概 况况 消化道肿瘤占全部肿瘤的发病率和死亡率的消化道肿瘤占全部肿瘤的发病率和死亡率的50%50%以上以上 除手术以外除手术以外,化疗仍是消化道肿瘤治疗的重要手段化疗仍是消化道肿瘤治疗的重要手段之一之一 化疗仅起中等作用化疗仅起中等作用(结直肠癌结直肠癌,胃癌胃癌)或起很小作用或起很小作用(肝癌肝癌,胰腺癌胰腺癌)第1页/共95页消化道肿瘤化疗消化道肿瘤化疗 恶性肿瘤化疗的细胞动力学恶性肿瘤化疗的细胞动力学 抗肿瘤药物分类抗肿瘤药物分类 消化道肿瘤的化疗方式消化道肿瘤的化疗方式 化疗的实施化疗的实施 实体瘤的疗效标准实体瘤的疗效标准 化疗毒性作用及处理化疗毒性作用及处理 化疗的禁忌症化疗的禁

2、忌症 化疗方案简介化疗方案简介第2页/共95页恶性肿瘤细胞增殖动力学恶性肿瘤细胞增殖动力学S SGG2 2GG1 1MMGG0 0死亡死亡暂不分裂的细胞暂不分裂的细胞(肿瘤复发根源肿瘤复发根源)增殖周期中细胞增殖周期中细胞(使肿瘤增大使肿瘤增大)无增殖能力细胞无增殖能力细胞hsdshsds230h230h2h2h12h12h第3页/共95页抗肿瘤药物的分类抗肿瘤药物的分类 传统分类法传统分类法 从细胞动力学角度分类从细胞动力学角度分类第4页/共95页传统分类法传统分类法 烷化剂烷化剂:具有活泼的基团具有活泼的基团具有活泼的基团,可取代各种亲核基团可取代各种亲核基团可取代各种亲核基团,发生烷化作

3、用发生烷化作用发生烷化作用,从而杀伤细从而杀伤细从而杀伤细胞胞胞.氮芥类及其衍生物氮芥类及其衍生物氮芥类及其衍生物 -环磷酰胺、氮芥、消瘤芥环磷酰胺、氮芥、消瘤芥环磷酰胺、氮芥、消瘤芥 亚硝脲类亚硝脲类亚硝脲类 -卡氮芥、环己亚硝脲、甲环亚硝脲卡氮芥、环己亚硝脲、甲环亚硝脲卡氮芥、环己亚硝脲、甲环亚硝脲 乙烯亚胺类乙烯亚胺类乙烯亚胺类 -塞替派及三亚胺嗪塞替派及三亚胺嗪塞替派及三亚胺嗪 甲烷磺酸酯类甲烷磺酸酯类甲烷磺酸酯类 -马利兰马利兰 甲基化剂甲基化剂 -丙卡巴肼、达卡巴嗪丙卡巴肼、达卡巴嗪 酰化剂酰化剂 -乙亚胺、丙亚胺乙亚胺、丙亚胺抗代谢药物抗代谢药物:为细胞生理代谢的结构类似物，干扰

4、细胞正为细胞生理代谢的结构类似物，干扰细胞正常代谢过程，抑常代谢过程，抑制细胞增殖制细胞增殖.叶酸拮抗剂叶酸拮抗剂叶酸拮抗剂 -甲氨碟呤甲氨碟呤甲氨碟呤 嘧啶拮抗剂嘧啶拮抗剂嘧啶拮抗剂 -5-5-5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、5-5-5-氟尿嘧啶脱氧核苷氟尿嘧啶脱氧核苷氟尿嘧啶脱氧核苷 嘌呤拮抗剂类嘌呤拮抗剂类嘌呤拮抗剂类 -巯基嘌呤、磺硫嘌呤钠、巯基嘌呤、磺硫嘌呤钠、巯基嘌呤、磺硫嘌呤钠、6-6-6-硫鸟嘌呤硫鸟嘌呤硫鸟嘌呤第5页/共95页传统分类法传统分类法 抗生素类抗生素类:放线菌素类放线菌素类 -放线菌素放线菌素DD、CC 光神霉素类光神霉素类 -普卡

5、霉素、色霉素普卡霉素、色霉素A3A3 蒽环类抗生素蒽环类抗生素 -阿霉素、柔红霉素、吡柔比星阿霉素、柔红霉素、吡柔比星 丝裂霉素类丝裂霉素类 -丝裂霉素丝裂霉素 博莱霉素类博莱霉素类 -博莱霉素、平阳霉素博莱霉素、平阳霉素 其它其它 -链脲菌素，链黑霉素链脲菌素，链黑霉素第6页/共95页传统分类法传统分类法 植物类：植物类：可抑制可抑制RNARNA合成，与细胞微管蛋白结合，阻止微小管的蛋白装配，合成，与细胞微管蛋白结合，阻止微小管的蛋白装配，干扰增殖细胞的纺锤体的生成，从而抑制有丝分裂，导致细胞死亡干扰增殖细胞的纺锤体的生成，从而抑制有丝分裂，导致细胞死亡.长春碱类长春碱类 -长春花碱、长春新

6、碱、长春花碱酰胺长春花碱、长春新碱、长春花碱酰胺 三尖杉脂碱类三尖杉脂碱类 -三尖杉碱、高三尖杉脂碱三尖杉碱、高三尖杉脂碱 喜树碱类喜树碱类 -喜树碱、羟基喜树碱、依立替康、拓扑替康喜树碱、羟基喜树碱、依立替康、拓扑替康 紫杉醇类紫杉醇类 -紫杉醇及多烯紫杉醇紫杉醇及多烯紫杉醇 鬼臼毒素类鬼臼毒素类 -鬼臼噻吩甙及鬼臼乙叉甙鬼臼噻吩甙及鬼臼乙叉甙 苦木内脂类苦木内脂类 -雅胆子素雅胆子素 多糖类多糖类 -芸芝多糖、香菇多糖芸芝多糖、香菇多糖 其它其它 -美登素、榄香烯乳、康莱特美登素、榄香烯乳、康莱特第7页/共95页传统分类法传统分类法激素类：激素类：雌激素雌激素 -已烯雌酚、炔雌醇已烯雌酚、

7、炔雌醇 孕激素孕激素 -甲羟孕酮、甲地孕酮甲羟孕酮、甲地孕酮 抗雌激素抗雌激素 -他莫昔酚、羟三苯氧胺他莫昔酚、羟三苯氧胺 肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素 其它其它:铂类化合物铂类化合物 -顺铂、卡铂及草酸铂顺铂、卡铂及草酸铂 去甲斑螯素去甲斑螯素 第8页/共95页从细胞动力学角度分类从细胞动力学角度分类 细胞周期非特异性药物细胞周期非特异性药物(CCNSA)(CCNSA)细胞周期特异性药物细胞周期特异性药物(CCSA)(CCSA)第9页/共95页细胞周期非特异性药物细胞周期非特异性药物 能杀死各时相的细胞能杀死各时相的细胞,包括包括GG00期期 烷化剂、抗癌抗生素和激素类烷化剂、抗癌抗生素和激

8、素类 也可能对细胞周期中的某一时相有更为突出的影响也可能对细胞周期中的某一时相有更为突出的影响 作用特点是呈剂量依赖性作用特点是呈剂量依赖性 大剂量间隙给药大剂量间隙给药 第10页/共95页细胞周期特异性药物细胞周期特异性药物 杀伤处于增殖期的细胞，杀伤处于增殖期的细胞，GG00期细胞对其不敏感期细胞对其不敏感 在增殖期细胞中，在增殖期细胞中，S S期和期和MM期细胞对其更为敏感期细胞对其更为敏感 包括抗代谢药（包括抗代谢药（S S期）和植物碱类药（期）和植物碱类药（MM期）期）作用特点是呈给药时机依赖性作用特点是呈给药时机依赖性 小剂量持续给药小剂量持续给药 第11页/共95页化疗药物对肿瘤

9、细胞的杀伤都服从一级化疗药物对肿瘤细胞的杀伤都服从一级动力学的原理动力学的原理,即只能按一定比例而不能即只能按一定比例而不能全部杀死肿瘤细胞全部杀死肿瘤细胞第12页/共95页消化道肿瘤化疗方式消化道肿瘤化疗方式 全身化疗全身化疗晚期或播散性癌症的全身化疗包括治疗性和姑晚期或播散性癌症的全身化疗包括治疗性和姑息性化疗息性化疗辅助化疗辅助化疗:指在采取有效的局部治疗指在采取有效的局部治疗(手术或放手术或放疗疗)后后,主要针对可能的微小转移，防止复发转移所主要针对可能的微小转移，防止复发转移所进行的化疗进行的化疗;通常在手术后通常在手术后4 4周开始周开始 新辅助化疗：指局限性肿瘤可使用局部治疗手段

10、新辅助化疗：指局限性肿瘤可使用局部治疗手段者，在术前或放疗前先期使用化疗者，在术前或放疗前先期使用化疗 第13页/共95页消化道肿瘤化疗方式消化道肿瘤化疗方式 局部化疗局部化疗腔内化疗腔内化疗动脉内安置植入式皮下给药装置动脉内安置植入式皮下给药装置/导管介入的区导管介入的区域性灌注化疗域性灌注化疗经肝门静脉植管化疗经肝门静脉植管化疗肝动脉化疗肝动脉化疗(TAI)(TAI)及肝动脉栓塞及肝动脉栓塞(TAE)(TAE)瘤体内注射化疗瘤体内注射化疗第14页/共95页化疗的实施化疗的实施 单剂化疗单剂化疗小剂量持续给药小剂量持续给药:细胞周期特异性药物作用特点呈给药时机依赖性细胞周期特异性药物作用特点

11、呈给药时机依赖性;杀伤肿瘤细杀伤肿瘤细胞的效果也与剂量呈正比胞的效果也与剂量呈正比,但达到一定剂量往往不再提高疗效但达到一定剂量往往不再提高疗效.此种治疗方式的疗效较低此种治疗方式的疗效较低,很少见到完全缓解很少见到完全缓解,易产生耐药性易产生耐药性,已已被联合化疗所替代被联合化疗所替代.周期性及间隙性大剂量给药周期性及间隙性大剂量给药周期性及间隙性大剂量给药:细胞周期非特异性药物的作用特点呈剂量依赖性细胞周期非特异性药物的作用特点呈剂量依赖性细胞周期非特异性药物的作用特点呈剂量依赖性,即疗效与即疗效与即疗效与剂量呈正比剂量呈正比剂量呈正比.优点优点优点:药物强有力地杀伤肿瘤细胞的同时药物强有

12、力地杀伤肿瘤细胞的同时药物强有力地杀伤肿瘤细胞的同时,使宿主在两个治使宿主在两个治使宿主在两个治疗间隙中得到恢复疗间隙中得到恢复疗间隙中得到恢复.从而提高疗效从而提高疗效从而提高疗效,减少毒性减少毒性减少毒性.注意点注意点:有效有效剂量与毒性剂量差的范围很小剂量与毒性剂量差的范围很小剂量与毒性剂量差的范围很小第15页/共95页化疗的实施化疗的实施 联合化疗联合化疗 是指两种或两种以上的不同种类的抗癌药物的联合应用是指两种或两种以上的不同种类的抗癌药物的联合应用,旨在取得多旨在取得多种药物杀伤细胞的协同作用种药物杀伤细胞的协同作用,减少或延缓耐药性的出现减少或延缓耐药性的出现,分散毒性出现的时间

13、分散毒性出现的时间及靶器官及靶器官,而使毒性不增加或减低而使毒性不增加或减低.第16页/共95页联合化疗联合化疗-原理原理 药物作用的相加或互补药物作用的相加或互补同时应用多种药物抑制某一酶系中前后互应的多种酶同时应用多种药物抑制某一酶系中前后互应的多种酶,而阻断生物合成的多而阻断生物合成的多种不同的部位种不同的部位,称序贯阻断称序贯阻断用多种药物同时阻断两种或多种酶系对同一代谢的生物合成用多种药物同时阻断两种或多种酶系对同一代谢的生物合成,称同时阻断称同时阻断.多种药物中某种药物阻断合成大分子酶的活性多种药物中某种药物阻断合成大分子酶的活性,而另外的药物破坏大分子的而另外的药物破坏大分子的结

14、构结构,称互补抑制称互补抑制.如如:阿糖胞苷阿糖胞苷-大分子酶的活性大分子酶的活性烷化剂烷化剂-大分子的结构大分子的结构第一种药物进入机体后第一种药物进入机体后,可使细胞摄入第二种药物的量增加可使细胞摄入第二种药物的量增加.如如长春新碱长春新碱可使可使甲氨碟呤甲氨碟呤进入细胞的量增加进入细胞的量增加第17页/共95页联合化疗联合化疗-原理原理减低毒性作用减低毒性作用是提高化疗疗效重要的关键问题之一是提高化疗疗效重要的关键问题之一.途径途径:几种药物毒性作用的靶器官不同几种药物毒性作用的靶器官不同.即使几种药物的毒性作用于同一靶器官即使几种药物的毒性作用于同一靶器官,但毒性作用的时间不同但毒性作

15、用的时间不同,而不增加靶器而不增加靶器官的毒性作用的强度官的毒性作用的强度.毒性作用的相互消除或减弱毒性作用的相互消除或减弱.四氢叶酸可使大剂量甲氨蝶蛉的毒性消除四氢叶酸可使大剂量甲氨蝶蛉的毒性消除巯基化合物可降低烷化物的毒性巯基化合物可降低烷化物的毒性第18页/共95页联合化疗联合化疗-原理原理细胞动力学与联合用药细胞动力学与联合用药肿瘤细胞对抗癌药物的敏感性与其所处的细胞周期的时项密切相关肿瘤细胞对抗癌药物的敏感性与其所处的细胞周期的时项密切相关.细胞周期特异性药物的时相特异性各异细胞周期特异性药物的时相特异性各异;细胞周期性非特异性药物在杀伤所有细胞周期性非特异性药物在杀伤所有时相的瘤细

16、胞的同时时相的瘤细胞的同时,其中一些药物又对某一时相的细胞具有更强的敏感性其中一些药物又对某一时相的细胞具有更强的敏感性.联合用药联合用药-具杀伤作用的细胞周期的时相和强度具杀伤作用的细胞周期的时相和强度第19页/共95页联合化疗联合化疗-原理原理肿瘤细胞的异质性与联合用药肿瘤细胞的异质性与联合用药异质性异质性:即一个原发灶的肿块由不同细胞亚群组成即一个原发灶的肿块由不同细胞亚群组成,各个不同细胞亚群的药物各个不同细胞亚群的药物敏感性不同敏感性不同.-“.-“天然抗药性天然抗药性”单一药物治疗往往只能杀灭其中敏感的瘤细胞亚群单一药物治疗往往只能杀灭其中敏感的瘤细胞亚群,联合化疗可增加敏感的细联

17、合化疗可增加敏感的细胞亚群数胞亚群数.第20页/共95页联合化疗联合化疗-原则原则选用的药物选用的药物,一般须在单一用药时有效一般须在单一用药时有效.只在已知有增效作用的只在已知有增效作用的情况下情况下,方可选用单用时无效或低效的药物方可选用单用时无效或低效的药物各种药物之间的作用机制及作用于细胞周期的时相各异各种药物之间的作用机制及作用于细胞周期的时相各异各种药物之间有可能互相增效各种药物之间有可能互相增效毒性的靶器官不同毒性的靶器官不同,或虽作用于同一靶器官或虽作用于同一靶器官,但作用的时间不同但作用的时间不同各种药物之间无交叉抗药性各种药物之间无交叉抗药性第21页/共95页联合化疗联合化

18、疗-序贯给药序贯给药 二种或多种不同药物有时并不是同时给药二种或多种不同药物有时并不是同时给药,而是间隔一定的时间而是间隔一定的时间,序贯或交替投序贯或交替投给给.先以细胞周期非特异性药物大量杀灭特异时相的瘤细胞先以细胞周期非特异性药物大量杀灭特异时相的瘤细胞,显著减少瘤细胞的总数显著减少瘤细胞的总数,使增殖比率增大使增殖比率增大,此时再投给细胞周期特异性药物此时再投给细胞周期特异性药物.序贯给药可明显提高疗效序贯给药可明显提高疗效第22页/共95页疗效评定疗效评定肿瘤客观有效率肿瘤客观有效率:WHOWHOvsvsRECISTRECIST生活质量生活质量(Qualityoflife,(Qual

19、ityoflife,QOLQOL)评估评估:PS:PS评级评级,QOL,QOL综合评级及治疗相关症状的缓综合评级及治疗相关症状的缓解解有效缓解期有效缓解期(Progressionfreesurvival,(Progressionfreesurvival,PFSPFS):):判定有效者判定有效者(PR(PR或或CR)CR)之日至病灶之日至病灶进展的时间进展的时间疾病进展时间疾病进展时间(Timetoprogression,(Timetoprogression,TTPTTP):):从患者开始治疗日至病灶出现进展的从患者开始治疗日至病灶出现进展的时间时间生存期生存期(Overallsurvival,

20、(Overallsurvival,OSOS):):从患者入组治疗日至死亡或失访时间从患者入组治疗日至死亡或失访时间第23页/共95页实体瘤的疗效标准实体瘤的疗效标准:WHOvsRECIST:WHOvsRECIST疗效疗效WHORECISTWHORECISTCRCR肿瘤完全消失肿瘤完全消失,4,4周以上周以上同左同左PRPR面积总和缩小面积总和缩小50%50%以上以上,4,4周以上周以上长径和缩小长径和缩小30%30%以上以上,4,4周周以上以上SDSD缩小缩小PRPR以下以下,增大增大PDPD以下以下同同左左PDPD面积总和增大面积总和增大25%25%以上以上,新发病灶新发病灶长径和增大长径和

21、增大20%20%以上以上,新新发病灶发病灶 CR,PR,SDCR,PR,SD均不得出现新发病灶均不得出现新发病灶 以以CR+PRCR+PR判为有效判为有效 RECIST:RECIST:RResponseesponseEEvaluationvaluationCCriteriainriteriainSSolidolidTTumors(NCI,2000)umors(NCI,2000)第24页/共95页患者体力状况患者体力状况(Performancestatus,PS)(Performancestatus,PS)评分标准评分标准Karnofsky(KPS)Zubrod-ECOG-WHO(ZPS)Kar

22、nofsky(KPS)Zubrod-ECOG-WHO(ZPS)100100正常正常,无症状及体症无症状及体症00正常活动正常活动9090能进行正常活动能进行正常活动,有轻微症状及体症有轻微症状及体症11有症状有症状,但几乎完全可自由活但几乎完全可自由活动动8080勉强可进行正常活动勉强可进行正常活动,有一些症状或体症有一些症状或体症7070生活可自理生活可自理,但不能维持正常生活或工作但不能维持正常生活或工作22有时卧床有时卧床,但白天卧床时间不超过但白天卧床时间不超过6060有时需人扶助有时需人扶助,但大多数时间可自理但大多数时间可自理50%50%5050常需人照料或药物治疗常需人照料或药物

23、治疗33需要卧床需要卧床,卧床时卧床时间白天超过间白天超过50%50%4040生活不能自理生活不能自理,需特别照顾与治疗需特别照顾与治疗3030生活严重不能自理生活严重不能自理44卧床不起卧床不起2020病重病重,需住院积极支持治疗需住院积极支持治疗1010病重病重,临近死亡临近死亡00死亡死亡55死亡死亡第25页/共95页化疗毒性作用及处理化疗毒性作用及处理第26页/共95页抗癌药物的不良反应分类抗癌药物的不良反应分类即刻反应即刻反应早期反应早期反应中期反应中期反应后期反应后期反应过敏性休克过敏性休克恶心恶心,呕吐呕吐骨髓抑制骨髓抑制皮肤色素沉着皮肤色素沉着心律不齐心律不齐发热发热口炎口炎重

24、要脏器损重要脏器损伤伤注射部位疼痛注射部位疼痛过敏反应过敏反应腹泻腹泻重要系统损伤重要系统损伤流感样综合症流感样综合症脱发脱发生殖系统毒性生殖系统毒性膀胱炎膀胱炎周围神经炎周围神经炎内分泌改变内分泌改变致畸胎作用致畸胎作用反射消失反射消失肠麻痹肠麻痹免疫抑制免疫抑制第27页/共95页急性急性,亚急性亚急性,慢性毒性慢性毒性 急性毒性急性毒性:用药后用药后1212周内的毒副作用周内的毒副作用 亚急性毒性亚急性毒性:2:2周周33月的毒副作用月的毒副作用 慢性毒性慢性毒性:3:3月的毒副作用月的毒副作用 新药研究时须行本项分类的实验新药研究时须行本项分类的实验 WHO:3WHO:33月月第28页/

25、共95页毒性反应分级毒性反应分级-Karnofsky-Karnofsky分级分级内容内容(+)(+)轻度反应轻度反应,不需要治疗不需要治疗(+)(+)中度反应中度反应,需要治疗需要治疗(+)(+)严重反应严重反应,威胁生命威胁生命,但可恢复但可恢复(+)(+)严重反应严重反应,直接致死或促进死亡直接致死或促进死亡WHOWHO分级分级:0IV:0IV级级第29页/共95页消化道毒性消化道毒性恶心恶心,呕吐呕吐:是化疗最常见的不良反应之一是化疗最常见的不良反应之一,呕吐是患者最恐惧的毒性呕吐是患者最恐惧的毒性,其次是恶心其次是恶心.分类分类急性呕吐急性呕吐:应用抗癌药物后应用抗癌药物后2424小时

26、发生的呕吐小时发生的呕吐,多在细胞毒药多在细胞毒药物用后物用后1212小时内出现小时内出现-最常见最常见迟发性呕吐迟发性呕吐:24:24小时发生小时发生,有时可持续数日有时可持续数日预期性呕吐预期性呕吐:应用抗癌药之前发生的呕吐应用抗癌药之前发生的呕吐全身用药全身用药局部用药局部用药;动脉动脉静脉静脉肌注肌注腹腔腹腔胸腔胸腔外用外用第30页/共95页消化道毒性消化道毒性治疗策略治疗策略传统抗呕吐药传统抗呕吐药(非非5-5-羟色胺受体拮抗剂羟色胺受体拮抗剂):):胃复安胃复安,多潘立酮多潘立酮,激素激素,镇静药镇静药5-5-羟色胺受体拮抗剂羟色胺受体拮抗剂:恩胆西酮恩胆西酮(8mg),(8mg)

27、,格拉司琼格拉司琼(3mg)(3mg)用法用法:化疗前化疗前1020min1020min迟发性呕吐迟发性呕吐:5-5-羟色胺受体拮抗剂羟色胺受体拮抗剂(有效率有效率20%)+55次或血性腹泻时次或血性腹泻时-停止化疗停止化疗应用止泻剂应用止泻剂:易梦停等易梦停等抗感染抗感染补足营养补足营养,维持水维持水,电解质平衡电解质平衡第32页/共95页造血系统毒性造血系统毒性-WBC-WBC下降下降常用抗癌药所致常用抗癌药所致WBCWBC减少及恢复状况减少及恢复状况药物药物WBCWBC达最低值时间达最低值时间(天天)恢复至正常时间恢复至正常时间(天天)5-FU7147105-FU714710泰素帝泰素帝

28、714710714710紫杉醇紫杉醇10147101014710DDP10141014DDP10141014CBP10141014CBP10141014VP-1610141014VP-1610141014CPT-111014710CPT-111014710ADM1014710ADM1014710MMC2128714MMC2128714第33页/共95页造血系统毒性造血系统毒性-WBC-WBC下降下降 治疗策略治疗策略 G-CSFG-CSF(粒细胞集落刺激因子粒细胞集落刺激因子)和和GM-CSFGM-CSF(粒细胞粒细胞-巨噬巨噬细胞集落刺激因子细胞集落刺激因子)的应用的应用第34页/共95页G

29、-CSF/GM-CSFG-CSF/GM-CSF的靶细胞及其主要作用的靶细胞及其主要作用前驱细胞的作用前驱细胞的作用G-CSFG-CSF可缩短多能干细胞的休止期可缩短多能干细胞的休止期(G0(G0期期),),诱导其进入细胞周期诱导其进入细胞周期,促进造血干促进造血干细胞向中性粒细胞分化细胞向中性粒细胞分化,增殖增殖,成熟的所有过程成熟的所有过程.GM-CSFGM-CSF是以较未成熟的前驱细是以较未成熟的前驱细胞为靶细胞的造血因子胞为靶细胞的造血因子,较之较之G-CSFG-CSF更具广泛的生物学作用更具广泛的生物学作用,但对中性粒细胞系但对中性粒细胞系的作用的作用,仍以仍以G-CSFG-CSF特异

30、而且迅速特异而且迅速.成熟中性粒细胞的作用成熟中性粒细胞的作用G-CSFG-CSF作用于成熟中性粒细胞作用于成熟中性粒细胞,可延长其寿命可延长其寿命,促进其活性酶产生能力促进其活性酶产生能力GM-CSFGM-CSF作用与作用与G-CSFG-CSF相仿相仿动员作用动员作用G-CSFG-CSF可动员成熟中性粒细胞从骨髓及血管内缘细胞边缘池进入外周血液循可动员成熟中性粒细胞从骨髓及血管内缘细胞边缘池进入外周血液循环环.GM-CSFGM-CSF也可增加中性粒细胞数也可增加中性粒细胞数,但与但与G-CSFG-CSF相比相比,其动员作用不显著其动员作用不显著第35页/共95页G-CSF/GM-CSFG-C

31、SF/GM-CSF的用法的用法一般而言一般而言,在化疗结束后在化疗结束后24722472小时开始给予小时开始给予,持续到中性粒细胞超过持续到中性粒细胞超过10 x1010 x1099/L./L.剂量剂量:510g/kg/d.:510g/kg/d.G-CSF:G-CSF:吉粒芬吉粒芬,惠尔血惠尔血75g/75g/支支GM-CSF:GM-CSF:吉赛欣吉赛欣,特尔粒特尔粒75g/75g/支支,150g/,150g/支支停药后至少停药后至少4848小时小时才可进行下一疗程的化疗才可进行下一疗程的化疗不宜与化疗及放疗同时进行不宜与化疗及放疗同时进行主要副作用是骨痛主要副作用是骨痛,其它如发热其它如发热

32、,头痛头痛,肌肉酸痛肌肉酸痛,多能耐受多能耐受第36页/共95页造血系统毒性造血系统毒性贫血贫血:输血及促红细胞生成素输血及促红细胞生成素(EPO)(EPO)BPCBPC下降下降:导致导致WBCWBC下降的药大多同时引起下降的药大多同时引起BPCBPC下降下降,一般下降程度较一般下降程度较WBCWBC下降轻下降轻(健择除外健择除外),),很很少成为剂量限制性毒性少成为剂量限制性毒性.BPCBPC减少为剂量限制性毒性的药物减少为剂量限制性毒性的药物:卡铂卡铂,健择等健择等.MMCMMC反复应用时常可导致慢性反复应用时常可导致慢性BPCBPC减少症减少症.预防策略预防策略:输注输注BPCBPC及应

33、用造血生长因子及应用造血生长因子第37页/共95页心脏毒性心脏毒性 具心脏毒性的抗癌药物很多，尤以蒽环类抗癌抗生素为常见具心脏毒性的抗癌药物很多，尤以蒽环类抗癌抗生素为常见 最大累积剂量最大累积剂量:阿霉素阿霉素550mg/m550mg/m22表阿霉素表阿霉素1000mg/m1000mg/m22非蒽环类抗癌的心脏毒性发生率低非蒽环类抗癌的心脏毒性发生率低,后果轻后果轻包括包括:CTX,MMC,:CTX,MMC,氟尿嘧啶氟尿嘧啶,紫杉醇紫杉醇第38页/共95页肝脏毒性肝脏毒性 肝脏损害的形式肝脏损害的形式:肝细胞损伤坏死肝细胞损伤坏死-抗代谢药物为常见抗代谢药物为常见(MTX,(MTX,巯基嘌呤

34、巯基嘌呤)肝纤维化病肝纤维化病-长期接受化疗者多见长期接受化疗者多见(小剂量小剂量MTX)MTX)静脉闭塞静脉闭塞-Ara-C,CBP,6-MP,AZP-Ara-C,CBP,6-MP,AZP 相关药物相关药物:MTX,6-MP,AZP,5-FU,MTX,6-MP,AZP,5-FU,亚硝脲类亚硝脲类,阿霉素阿霉素,MMC,MMC,紫杉醇紫杉醇,泰素帝泰素帝,DDP,CBP,DDP,CBP第39页/共95页肾脏毒性肾脏毒性 相关药物相关药物:DDP,MTX,MMC,CTX,DDP,MTX,MMC,CTX,亚硝脲类及亚硝脲类及VCRVCR DDPDDP肾毒性的预防对策肾毒性的预防对策HDDDP:50

35、mgHDDDP:50mg应水化应水化.DDPDDP应用前后应用前后66小时小时,尿量尿量150200ml/h150200ml/h第40页/共95页神经系统毒性神经系统毒性 常见药物常见药物:异环磷酰胺异环磷酰胺,卡铂卡铂,DDP,DDP,草酸铂草酸铂,MTX,MTX,紫杉醇紫杉醇,泰素帝泰素帝,阿糖胞苷阿糖胞苷,VCR,VCR,氟尿嘧啶氟尿嘧啶等等.草酸铂主要引起外周感觉神经病变草酸铂主要引起外周感觉神经病变-肢端感觉减退肢端感觉减退/感觉异常感觉异常,伴或不伴有痉挛伴或不伴有痉挛,常为寒冷所触发常为寒冷所触发,发生率达发生率达85%95%.85%95%.停药后缓解停药后缓解.第41页/共95

36、页化疗的禁忌症化疗的禁忌症全身营养状态差，有恶液质或生存时间估计少于全身营养状态差，有恶液质或生存时间估计少于22个月的患者个月的患者外周血白细胞低于外周血白细胞低于4000/mm34000/mm3，血小板低于，血小板低于1010万万/mm3/mm3，或既望的多疗程化疗或，或既望的多疗程化疗或放射治疗使白细胞或血小板数低下者放射治疗使白细胞或血小板数低下者有骨髓转移或既望曾广泛对骨髓照射而进行的放射治疗者有骨髓转移或既望曾广泛对骨髓照射而进行的放射治疗者严重肝肾功能障碍者严重肝肾功能障碍者第42页/共95页胃癌化疗方案胃癌化疗方案 第43页/共95页AGCAGC全身化疗方案构成全身化疗方案构成

37、-Fu为化疗主体老药新用（LV/5F-u,5-FuCIV),衍化新药(CAPE,S-1)-FuPts(铂类)是AGC联合化疗的基础含蒽环类三联方案第44页/共95页-Fu-Fu治疗四十年演进治疗四十年演进-Fu主导AGC治疗四十年年代5Fu应用5Fu I.V.Drip5Fu b.LV/5Fu CIVFP+EPI,Taxanes,CPTsRR%15%30%40%50%衍化新药FT-207UFT,5-DFURS-1,CAPE口服新药联合化疗FP:5-FU+CDDP,b(bolus),CIV(continuous intravenous infusion)第45页/共95页5-Fu5-Fu类是类是A

38、GCAGC化疗主药化疗主药统计自ASCO20002002ESMO2001IGCC2001含含5-Fu5-Fu类类占占76%76%LV/5-FuI.V.LV/5-FuI.V.或或CIVCIV占占81%81%I.V.I.V.占占11%第46页/共95页5-Fu5-Fu应用新进展之一应用新进展之一-LV-LV生化调节增效生化调节增效外源输入LV使5-Fu抑制TS增强LV(CF,FA)5,10-CHFH5-FuFdUMP24TS(胸苷合成酶)dUMPdTMPDNACell+第47页/共95页5-Fu5-Fu应用新进展之一应用新进展之一-LV-LV生化调节增效生化调节增效LV/5-Fu合理给药方法LVI

39、.V.2h达峰值，维持2h5-FuI.V.后510min即达峰值，至60120min下降合理用法:LV先入,5-Fu后入LV:I.V.2h,5-Fu:bolus(b.)标准方法(MayoClinic)LV20mg/m2b.5-Fu425mg/m2b.LV200mg/m2I.V.2h,5-Fu370mg/m2b.第48页/共95页5-FU5-FU治疗新进展之二治疗新进展之二-CIV-CIVCIV增强5-FU细胞毒性作用5-FU属于CCSA类药，只作用于细胞周期S期，半衰期仅1020min,I.V.或滴注细胞毒作用差，5-FUCIV持续24h输注，使肿瘤细胞与5-FU接触时间延长，抑制TS作用也大

40、，阻止DNA合成加强,5-FU日剂量提高23倍（6001000mg/m2CIV24h;-FuI.V.370425mg/(m2.d),而每小时最大血浓度CIVI.V.,不良反应CIV轻5-FUCIV常用剂量：6001500mg/m2CIV24hx2d,q2w300800mg/m2CIV24hx5d,q3wRR%:47%67%第49页/共95页-Fu-Fu治疗新进展之二治疗新进展之二-CIV-CIV2170例5-FuCIVvsbolus不良反应（WHOIII-IV)不良反应分类CIVvsbolus(%)CIV+LVvsbolus+LV(%)血液学3%26%2%13%非血液学11%11%26%27%

41、手-足综合症33%11%8%1%CIVvsbolus:血液学CIV少，非血液学相同，H-SFCIV多，CIVLV不良反应未加重第50页/共95页-Fu-Fu治疗新进展之三治疗新进展之三-口服氟化嘧啶新药口服氟化嘧啶新药口服化疗药的优点:方便患者,可免除I.V.或CIV深静脉置管,携带输注泵带来的不便安全性好,出现不良反应可随时调整剂量或停药不需住院可在家治疗,减少患者间互相干扰与影响第51页/共95页卡培他滨卡培他滨(Capecitabine,CAPE,Xeloda,(Capecitabine,CAPE,Xeloda,希罗达希罗达)CAPE的抗肿瘤作用机制CAPEPO5-DFCR5-DFUR5

42、-FU羟酸酯酶小肠胞苷脱氨酶肝,瘤胸苷磷酸化酶胃肠道肿瘤/正常组织6:1其疗效高于5-Fu及UFT约518倍对5-Fu已耐药者CAPE仍可有效瘤5-DFCR:脱氧氟胞苷5-DFUR:脱氧氟尿苷胸苷磷酸化酶第52页/共95页卡培他滨卡培他滨(Capecitabine,CAPE,Xeloda,(Capecitabine,CAPE,Xeloda,希罗达希罗达)CAPE的标准用法推荐间隙给药:CAPEPO2500mg/m2.d,分两次,连服2周,至少用两个周期(6周)CAPE+LVPO未见增效,不良反应多第53页/共95页CAPEvs5-FU/LVIIIIVCAPEvs5-FU/LVIIIIV度不良反

43、应度不良反应不良反应CAPE(n=596)5-FU/LV(n=593)III度(%)IV度(%)合计(%)III度(%)IV度(%)合计(%)腹泻11.61.513.310.31.912.2H-FS17.1-17.11.0-1.0中性粒细胞减少0.61.72.39.313.522.8胆红素升高18.34.522.83.42.55.9贫血1.80.22.01.40.31.7合计38.13.041.134.015.139.2第54页/共95页S-1(TS-1)S-1(TS-1)S-1的发展历史5-FUFTUFTS-1FT207FT:Uracil=1:4FT:CDHP:Oxo1:0.4:1(1957

44、)(1967)(1979)(1996)CDHP:gimeracialOxo:oteracil乳清酸甲第55页/共95页S-1(TS-1)S-1(TS-1)S-1的作用机制FT5-FUF-丙氨酸氟尿嘧啶脱氧核苷酸CDHP二氢嘧啶脱氢酸肝内乳清酸甲胃肠毒性P-450(肝内)尿第56页/共95页S-1(TS-1)S-1(TS-1)S-1的用法相当于分子量比:FT1:CDHP0.4:Oxo1,口服剂量以FT-207每胶囊含量计，CDHP及Oxo量不计在内.推荐用量:体表面积1.25m2:40mg/次1.50m260mg/次最大量:60mg/次常用80150mg/d,bidx28d,休14dS-1的不良

45、反应S-1与UFT共同点是抗癌药均含FT-207,分别用uracil和CDHP抑制5-FU分解代谢,不同点是S-1含有胃肠黏膜保护剂Oxo,所以S-1不良反应轻第57页/共95页5-Fu+Pts(5-Fu+Pts(铂类铂类)联合化疗联合化疗CDDP在AGC治疗中的地位与作用 基础理论 Pts类主要有:CDDP,CBP及第三代铂类新药OXA,其共同点是均含有Pt原子,与DNA结合,类似烷化剂起到烷化作用,Pt的复合物与DNA形成链间与链内交联,破坏DNA的结构与功能,使其不能复制与转录.分类中有列为金属化合物,更多以其作用原理,列入烷化剂,属于细胞周期非特异性药物.临床应用 在AGC联合化疗中含

46、Pts方案占71%,仅次于5-Fu.含CDDP占主导地位,而CBP由于单药疗效差,血液学毒性大,几乎没有地位,DCT在I.V.10min后出现呼吸困难,底血压,血管神经性水肿,荨麻疹.发生率39%(重度2%),应用预防用药后DCT心脏毒性-PCT30%DCT液体储留-DCT常见血液毒性:DCTPCT34级者WBC下降-20%60%,ANC下降5085%于用药后810日出现,第1521日恢复BPC下降-2%5%贫血-8%14%第70页/共95页喜树碱类喜树碱类(CPTs)(CPTs)治疗治疗AGCAGCCPTs抗癌作用机制:细胞内存在一种DNA拓扑异构酶,其生理功能主要参与DNA的双链解旋,切开

47、,复制与链接修复过程.此酶分为TOPOI与II喜树碱类(CPTs)是唯一抑制TOPOI药物,CPTs与TOPOI-DNA形成稳定的复合物CPTs-TOPOI-DNA,使DNA单链切口不能再结合而不能复制,引起细胞死亡CPTs的抑制剂有Iri,HCPT,TPT,Rubitecan等,属于CCSA类药,作用于S期,其抗瘤谱广第71页/共95页喜树碱类喜树碱类(CPTs)(CPTs)治疗治疗AGCAGCIri治疗AGC1974年:喜树碱治疗胃癌RR40%国内1977年:10-羟基喜树碱(HCPT)治疗胃癌RR46.9%国内1987年:国外研制人工合成产物-伊立替康(Irinotecan,CPT-11

48、,开普拓)用于临床1997年:半合成药拓扑特肯(topotecan,TPT)对胃癌无效2002年:Rubitecan治疗胃癌RR仅15%第72页/共95页IriIri单药治疗单药治疗AGCAGCIri(开普拓)单药治疗AGC:RR14%23%联合用药:Iri+CDDP19218%60%Iri+5-Fu10522%36%Iri+S-13353%56%Iri+MMC3520%65%Iri+PCT1429%Iri+DCT4231%Iri+LF+CDDP1663%方案例数RR%IriIri用量用量80200mg/m80200mg/m22.q13w.q13w第73页/共95页IriIri不良反应不良反应

49、,NCI34,NCI34级级项目单药联合%乏力 106.2恶心呕吐1010迟发性腹泻221323急性胆碱能综合症91.4ANC下降14314554药物相关性死亡10不良反应与不良反应与IriIri用量相关用量相关,联合方案中联合方案中IriIri多用中等剂量多用中等剂量第74页/共95页结直肠化疗方案及其最新进展结直肠化疗方案及其最新进展第75页/共95页大肠癌的治疗进展（大肠癌的治疗进展（TTP 和和OS）最佳支持开普托5FU/LV希罗达持续滴注5FuIFLFOLIRIFOLFOX45FU,LHOP,IRIIFL+AvastinMon12345678910111213141516171819

50、202122232425Meta-analysisJCO1998VanCustem/HoffJCO2000SaltzNEJM2000DoulliardLancet2000GoldbergASCO2002/2003TournegandASCO2002HurwitzASCO2003FOLFOX+C225CunninghamstudyCunninghamstudyTTP(months)OS(months)Meta-analysis25month第76页/共95页常用结直肠癌化疗方案常用结直肠癌化疗方案Mayoclinic方案:5-FU425mg/(m2.d),bolusx5d+CF20mg/(m2.