喹诺酮类药物张赞玲25811.pptx

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1、氟喹诺酮类药物简述氟喹诺酮类药物简述中南大学湘雅医院药学部中南大学湘雅医院药学部 张赞玲张赞玲Email:氟喹诺酮类抗菌药物氟喹诺酮类抗菌药物分类、作用机制分类、作用机制化学结构和构效关系化学结构和构效关系抗菌谱、耐药机制抗菌谱、耐药机制临床应用、不良反应及注意事项临床应用、不良反应及注意事项喹诺酮类药物是近年来迅速发展起来的合成抗喹诺酮类药物是近年来迅速发展起来的合成抗菌药物，具有抗菌谱广、抗菌活性强、结构简菌药物，具有抗菌谱广、抗菌活性强、结构简单、给药方便等特点。单、给药方便等特点。与其它常用抗菌药物无交叉耐药性，合成方法与其它常用抗菌药物无交叉耐药性，合成方法生产、疗效价格比高等优势，

2、因而愈来愈受到生产、疗效价格比高等优势，因而愈来愈受到各国的重视，成为竞相生产和应用的热点药品。各国的重视，成为竞相生产和应用的热点药品。目前滥用严重，耐药菌株增多，尤其大肠杆菌目前滥用严重，耐药菌株增多，尤其大肠杆菌等。等。起源及发展简史起源及发展简史退市退市当前市售当前市售当前市售当前市售1996LEVAQUINLEVAQUIN左氧氟沙星左氧氟沙星左氧氟沙星左氧氟沙星AVELOXAVELOX莫西沙星莫西沙星莫西沙星莫西沙星TROVAN曲伐沙星曲伐沙星RAXAR格帕沙星格帕沙星FACTIVEFACTIVE吉米沙星吉米沙星吉米沙星吉米沙星TEQUIN加替沙星加替沙星ZAGAM司帕沙星司帕沙星2

3、00319991997Naildixic AcidNaildixic Acid萘啶酸萘啶酸萘啶酸萘啶酸1962CIPRO环丙沙星环丙沙星1987FLOXINFLOXIN氧氟沙星氧氟沙星氧氟沙星氧氟沙星OMNIFLOX替马沙星替马沙星19901992NorfloxacinNorfloxacin诺氟沙星诺氟沙星诺氟沙星诺氟沙星19841984第一个氟喹诺第一个氟喹诺酮类药物酮类药物1970sFlumequineFlumequine氟甲喹氟甲喹氟甲喹氟甲喹Pipemidic Acid Pipemidic Acid 吡哌酸吡哌酸吡哌酸吡哌酸发展阶段发展阶段第一阶段：第一阶段：1962年合成萘啶酸，不良

4、反应多，年合成萘啶酸，不良反应多，已经淘已经淘 汰。汰。第二阶段：第二阶段：1974年合成吡哌酸，对年合成吡哌酸，对G-杆菌作用强，杆菌作用强，适用于尿路、适用于尿路、肠道感染。肠道感染。第三阶段：第三阶段：1984年氟喹诺酮类：年氟喹诺酮类：诺氟沙星等诺氟沙星等问世。问世。第四阶段：司帕沙星、莫西沙星问世第四阶段：司帕沙星、莫西沙星问世。最新分类最新分类第一代第一代 萘啶酸、萘啶酸、吡哌酸吡哌酸 对对G-杆菌作用强，杆菌作用强，仅适用于尿路、肠道感染仅适用于尿路、肠道感染 第二代第二代 诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星 对对G-杆菌作用强，杆菌作用强，体内较稳定，毒性

5、降低，体内较稳定，毒性降低，可用于各系统感染可用于各系统感染 第三代第三代 左氧氟沙星左氧氟沙星、依诺沙星、氟罗沙星、洛美沙星、依诺沙星、氟罗沙星、洛美沙星、司帕沙星、格帕沙星司帕沙星、格帕沙星 在第二代基础上增加了对在第二代基础上增加了对G+球菌、衣原体、支原体、军团菌球菌、衣原体、支原体、军团菌 和结核杆菌的作用和结核杆菌的作用，安全性高，半衰期长，安全性高，半衰期长第四代第四代 克林沙星克林沙星、加替沙星、加替沙星、莫西沙星莫西沙星莫西沙星莫西沙星 在第三代基础上增加了对抗在第三代基础上增加了对抗G+球菌的活性，增加了对厌氧菌球菌的活性，增加了对厌氧菌 的抗菌活性的抗菌活性氟喹诺酮类抗菌

6、药物（氟喹诺酮类抗菌药物（FQNs）共同特点：共同特点：抗菌谱广抗菌谱广 抗菌活性强抗菌活性强 组织浓度高组织浓度高 口服吸收好口服吸收好 无交叉耐药无交叉耐药 不良反应少不良反应少 FQNsFQNs的抗菌作用机制的抗菌作用机制l抑制细菌的抑制细菌的DNADNA拓朴异构酶拓朴异构酶(和和)，从而影响细菌，从而影响细菌DNADNA的复制而呈现杀菌作用。的复制而呈现杀菌作用。通过与细菌DNA、DNA回旋酶或拓扑异构酶发生交互作用形成三元复合物，诱导DNA回旋酶和拓扑异构酶发生构型改变，从而导致这种酶对DNA不能发挥正常的功能，最后导致DNA降解及菌体死亡。拓朴异构酶(DNA回旋酶)：主要影响DNA

7、合成过程中切口封闭功能，而阻碍细菌DNA合成。在在G-G-菌中喹诺酮菌中喹诺酮主要抑制主要抑制DNADNA回旋酶回旋酶。拓扑异构酶：负责将子代的DNA解环连，喹诺酮类抑制此酶，影响子代DNA解环连而干扰DNA复制。在在G+G+菌菌中喹诺酮类主要影响拓扑异构酶中喹诺酮类主要影响拓扑异构酶。母核：母核：1,4-二氢二氢-4-氧氧-3-喹啉羧酸喹啉羧酸FQNs的化学结构和构效关系的化学结构和构效关系RRFOOOHN1 12 23 34 45 56 67 78 8R R 3-羧基，4-羰基抗菌活性必须基团6-氟高活性所必需，抑制拓扑异构酶能力增强10倍7位通常5或6元碱性氮杂环-对抗菌谱，药代动力学有

8、较大影响8位主要控制体内活性，扩大抗菌谱，包括厌氧菌活性1位取代基控制抗菌活性氟甲喹氟甲喹第一代第一代第一代第一代第二代第二代第二代第二代第三代第三代第三代第三代氟喹诺酮类氟喹诺酮类氟喹诺酮类氟喹诺酮类氟喹诺酮母核氟喹诺酮母核 研究发现，研究发现，研究发现，研究发现，母核上为萘啶环的喹诺酮毒性一般母核上为萘啶环的喹诺酮毒性一般母核上为萘啶环的喹诺酮毒性一般母核上为萘啶环的喹诺酮毒性一般比喹啉环的喹诺酮大比喹啉环的喹诺酮大比喹啉环的喹诺酮大比喹啉环的喹诺酮大 氟喹诺酮药物构效关系氟喹诺酮药物构效关系影响抗菌活性影响抗菌活性影响抗菌活性影响抗菌活性抗菌谱（非典型性致病菌）抗菌谱（非典型性致病菌）抗

9、菌谱（非典型性致病菌）抗菌谱（非典型性致病菌）药代动力学分布药代动力学分布药代动力学分布药代动力学分布 活性所必需基团活性所必需基团活性所必需基团活性所必需基团 药物与受体酶蛋白形成离子键和氢键药物与受体酶蛋白形成离子键和氢键药物与受体酶蛋白形成离子键和氢键药物与受体酶蛋白形成离子键和氢键 抗菌活性增强抗菌活性增强抗菌活性增强抗菌活性增强 控制抗菌强度以及抗控制抗菌强度以及抗控制抗菌强度以及抗控制抗菌强度以及抗G+G+G+G+菌活性菌活性菌活性菌活性 OHFClOCH3NHCH3OHFClOCH3NHCH3OHFClOCH3NHCH3OHFClOCH3NHHNH2CH3HNH2CH3HNH2C

10、H3HNH2F F F F在副作用方面的影响在副作用方面的影响在副作用方面的影响在副作用方面的影响尚未见报道尚未见报道尚未见报道尚未见报道控制与控制与控制与控制与GABAGABAGABAGABA的结合的结合的结合的结合与茶碱的反应与茶碱的反应与茶碱的反应与茶碱的反应控制光毒性控制光毒性控制光毒性控制光毒性CFCClNCHOMeCFCClNCHOMeCFCClNCHOMeCFCClNCHOMeFQNsFQNs的抗菌谱及抗菌活性的抗菌谱及抗菌活性l革兰阳性球菌革兰阳性球菌：有一定的抗菌活性l革兰阴性杆菌：革兰阴性杆菌：杀菌剂对肺炎克雷伯菌、产气杆菌、阴沟肠杆菌、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属、枸橼

11、酸杆菌属、沙雷菌属等肠杆菌科细菌，流感杆菌敏感。对不动杆菌属和假单胞菌属的抗菌作用比对肠杆菌科细菌的抗菌活性差。体外实验中，环丙沙星对革兰阴性杆菌的抗菌活性最高，左氧氟沙星、氧氟沙星和氟罗沙星次之，诺氟沙星、依诺沙星和培氟沙星较差。FQNsFQNs的抗菌谱及抗菌活性的抗菌谱及抗菌活性l分支杆菌分支杆菌司氟沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星和环丙沙星对结核分枝杆菌和其他分枝杆菌具有一定的抗菌作用，可作为二线抗结核药物。左氧氟沙星比氧氟沙星有更好的抗结核活性和更高的生物利用度，其强度是氧氟沙星的2倍，临床药理显示，该药对巨噬细胞内外的结核菌有很好的杀菌作用。l支原体、衣原体支原体、衣原体对沙眼衣原体、肺炎

12、支原体、解脲支原体和人型支原体等病原微生物有一定的抑制或杀灭作用。l嗜肺军团菌嗜肺军团菌耐药性耐药性 近几年来，伴随着氟喹诺酮类药物在国内的广泛应用，细菌对近几年来，伴随着氟喹诺酮类药物在国内的广泛应用，细菌对该类药物的耐药性呈迅速增长趋势，并且各品种间呈交叉耐药。该类药物的耐药性呈迅速增长趋势，并且各品种间呈交叉耐药。耐药性增长最高者为大肠杆菌耐药性增长最高者为大肠杆菌,对氟喹诺酮类耐药株达对氟喹诺酮类耐药株达50%50%以上以上葡萄球菌（甲氧西林耐药）耐药性增多；葡萄球菌（甲氧西林耐药）耐药性增多；铜绿假单胞菌等耐药率略上升；铜绿假单胞菌等耐药率略上升；除大肠杆菌以外的其他肠杆菌科细菌耐药

13、性略增多；除大肠杆菌以外的其他肠杆菌科细菌耐药性略增多；奈瑟氏菌属淋球菌敏感性下降奈瑟氏菌属淋球菌敏感性下降FQNsFQNs的耐药形势的耐药形势卫生部全国细菌耐药监测网对大肠埃希菌的耐药率监测：卫生部全国细菌耐药监测网对大肠埃希菌的耐药率监测：时间时间医院数医院数 环丙沙星环丙沙星左氧氟沙星左氧氟沙星 莫西沙星莫西沙星 2002-20032002-2003年年-59.6%51.5%39.6%2004-20052004-2005年年20家64.9%56.7%55.7%2006-20072006-2007年年84家 71.3%*67.2%*-*个别省市对环丙沙星的耐药率高于个别省市对环丙沙星的耐药

14、率高于80%，对左氧氟沙星的耐药率接近，对左氧氟沙星的耐药率接近80%。FQNsFQNs耐药性发生机制耐药性发生机制(1)(1)n染色体基因突变染色体基因突变靶酶靶酶(细菌细菌DNADNA回旋酶回旋酶)结构改变结构改变细菌的DNA回旋酶是喹诺酮类的靶位，细菌的gyrA亚单位的改变可引起酶构空间位障，阻止喹诺酮类进入喹诺酮类作用区或引起物理化学变化，干扰喹诺酮类酶DNA的相互作用。DNA回旋酶基因突变通常产生低度耐药性，高水平耐药是由DNA回旋酶和拓扑异构酶同时发生变异造成的。FQNsFQNs耐药性发生机制耐药性发生机制(2)(2)n染色体基因突变染色体基因突变胞浆膜通透性降低，对药物摄取量减少

15、胞浆膜通透性降低，对药物摄取量减少喹诺酮类依靠革兰阴性菌的外膜蛋白(孔蛋白)和脂多糖的扩散作用进入细菌体内，外膜蛋白和脂多糖的变异可使细菌摄取药物的量减少而导致耐药。一般引起低度耐药。FQNsFQNs耐药性发生机制耐药性发生机制(3)(3)n染色体基因突变染色体基因突变主动排出系统加强，促抗菌药外排主动排出系统加强，促抗菌药外排细菌存在能泵出喹诺酮类药物的外排系统，降低菌体内药物的浓度而出现耐药。这种机制是形成细菌多重耐药的主要原因是形成细菌多重耐药的主要原因。FQNsFQNs耐药性发生机制耐药性发生机制(3)(3)n质粒介导的耐药质粒介导的耐药耐药质粒上基因编码的产物可保护细菌DNA回旋酶免

16、受FNQs的抑制对拓扑异构酶的保护作用不明显某些致突变质粒可使细菌染色体突变率增高防止防止FQNsFQNs耐药性的发展耐药性的发展临床用药应有明确的应用指征，不应用于轻微感染者和没有希望获得治疗效果的感染者。用药前尽可能分离出病原菌，并做药敏试验，减少无根据预防用药。正规治疗72h后，如症状、体征及实验室检查均无好转或者有加重者，可考虑换药。掌握合适的剂量与疗程，不将本类药物作为局部外用药，防止诱发耐药性。抗菌药物临床应用预警干预措施抗菌药物临床应用预警干预措施关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知卫办医政发卫办医政发200920093838号号l对主要目

17、标细菌耐药率超过30%的抗菌药物，应及时将预警信息通报本机构医务人员。l对主要目标细菌耐药率超过40%的抗菌药物，应慎重经验用药。l对主要目标细菌耐药率超过50%50%的抗菌药物，应参照药敏试验结果选用。l对主要目标细菌耐药率超过75%75%的抗菌药物，应暂停该类抗菌药物的临床应用，根据追踪细菌耐药监测结果，再决定是否恢复其临床应用。FQNsFQNs的临床应用的临床应用n首选：首选：铜绿假单胞菌所致尿路感染：环丙沙星细菌性前列腺炎：前列腺浓度可达血浓度的0.5-3倍细菌性肠道感染肠杆菌科或铜绿假单胞菌所致骨/关节感染：骨组织浓度可达血浓度的0.3-2倍伤寒沙门菌：成人患者炭疽芽孢杆菌n可选：可

18、选：肠杆菌科或非发酵革兰阴性菌败血症：FQNs血药浓度不高n不宜选用：不宜选用：脑膜炎及颅内感染：要求最大治疗剂量，容易发生ADR感染性心内膜炎：心脏毒性FQNsFQNs的临床应用的临床应用呼吸系统感染呼吸系统感染lCAPCAP不建议将呼吸FQNs作为一线用药,可用于二代头孢、青霉素类药物过敏或耐药的感染。2007年IDSA/ATS成人CAP指南：有基础疾病或最近使用过抗生素、大环内酯耐药肺链感染率较高地区：单用呼吸FQNs或新大环内酯-内酰胺类。lHAPHAP无MDR危险因素早发性HAP初始经验治疗：可选呼吸FQNs或环丙沙星有MDR危险因素晚发性HAP初始经验治疗：抗铜绿假单胞菌活性的FQ

19、Ns(联合用药)，如环丙沙星，左氧氟沙星；嗜肺军团菌感染；嗜麦芽窄食单胞菌感染。FQNsFQNs的临床应用的临床应用围手术期预防感染围手术期预防感染l关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知卫办医发卫办医发200820084848号，号，20082008年年3 3月月2424日日除泌尿系统外，不得作为其他系统的外科围手术期预防用药。泌尿外科手术推荐预防药物：第二代头孢，环丙沙星。l关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知卫办医政发卫办医政发200920093838号，号，20092009年年3 3月月2424日日严格控

20、制氟喹诺酮类药物作为外科围手术期预防用药。泌尿外科手术推荐预防药物：第一、二代头孢，环丙沙星。l美国感染病学会公布预防手术感染指南美国感染病学会公布预防手术感染指南(2004(2004）氟喹诺酮类可适用的手术：经腹或阴道子宫切除术，结肠手术。不推荐：心胸和血管手术；髋或膝关节成形术。氟喹诺酮类须在术前120分钟内开始滴注第一剂。FQNsFQNs的体内过程的体内过程(1)(1)l吸收吸收口服与静脉给药几乎等效：除诺氟沙星、环丙沙星外，大部分药物的口服生物利用度达80%-95%大多数FNQs蛋白结合率约20%-40%l分布分布分布容积大于2 L/kg：在肺、肝、肾、膀胱、前列腺、卵巢、输卵管和子宫

21、内膜的药物浓度高于血药浓度 能集中在人肺泡巨噬细胞和多形核白细胞中 骨组织：骨组织浓度可达血浓度的0.3-2倍 前列腺：可达血浓度的0.5-3倍 脑脊液：脑膜炎症时可达抑菌或杀菌浓度 胎儿循环：透过血-胎盘屏障较多，胎儿血浓度可达母体血浓度的50%-100%浆膜腔和关节腔FQNsFQNs的体内过程的体内过程(2)(2)l代谢代谢经肝脏细胞色素P450系统氧化 l排泄排泄大多数FNQs有45%-65%以原形从尿中排出某些代谢物进入肠肝循环，通过粪便排出l清除半衰期清除半衰期短清除半衰期：诺氟沙星、依诺沙星、环丙沙星、氧氟沙星等，T1/2约3-5h 长清除半衰期：司帕沙星(17h)、加替沙星(7-

22、14h)、莫西沙星(12h)等药物药物单次口单次口服服C Cmaxmaxmg/Lmg/LT Tmaxmax(h)(h)T T1/21/2(h)(h)AUCAUCmgmgh/Lh/L生物利生物利用度用度(%)(%)蛋白结蛋白结合率合率(%)(%)尿回尿回收收(%)(%)氧氟沙星氧氟沙星400mg5.850.645.035.0902080环丙沙星环丙沙星500mg2.561.254.012.07036.740左氟沙星左氟沙星200mg2.690.926.2419.31003280加替沙星加替沙星400mg4.11.47.833.5962682莫西沙星莫西沙星400mg3.12.5123691402

23、5吉米沙星吉米沙星320mg1.481.86.659.309056.935几种几种FQNsFQNs的药代动力学参数的药代动力学参数药物不良反应（药物不良反应（ADRADR）l胃肠道反应胃肠道反应l肝毒性肝毒性l中枢神经系统反应中枢神经系统反应l皮肤及光敏毒性皮肤及光敏毒性l关节病变关节病变l肌腱炎肌腱炎l心血管毒性心血管毒性l致血糖改变致血糖改变l过敏反应过敏反应l血液系统毒性血液系统毒性l肾毒性肾毒性l其他其他中枢神经系统中枢神经系统ADRADRn机制：机制：分子结构含氟，具有一定脂溶性，能透过血脑屏障进入脑组织，增加中枢细胞内渗透压，使神经细胞水肿，导致颅内压升高。阻断抑制性神经递质-氨基

24、丁酸(GABA)与受体结合，产生中枢神经系统兴奋。其他途径：N-甲基-D-门冬酰腺苷受体激活;兴奋性氨基酸受体激活。n表现：表现：发生率17%。轻中度：头昏头痛、眩晕、失眠、视觉异常（长期大量用药可致白内障、视力丧失、色觉障碍），震颤。重度神志异常、幻觉、抽搐/惊厥。中枢神经系统中枢神经系统ADRADRn相关性：相关性：与剂量，基础性疾病，性别，年龄(45岁以下)有关。与7位侧链结构有关。进餐后和睡觉前服药可明显降低眩晕和头痛的发生率。n常见药物：常见药物：曲伐沙星，格帕沙星，莫西沙星发生率:曲伐沙星诺氟沙星，加替沙星，莫西沙星司帕沙星环丙沙星氧氟沙星左氧氟沙星。n危险人群：危险人群：合用NS

25、AID或CYP450抑制剂，有精神病史、癫痫史、脑血管硬化者。光敏毒性光敏毒性n机制：机制：FQNs进入皮肤受紫外光照射，药物吸收的光能激发活性氧产生，启动炎症反应而损伤皮肤。n表现：表现：光毒性反应的表现：红斑、水肿、色素沉着等，严重者出现大疱性皮炎。n相关性：相关性：与剂量密切相关。光毒性还与8位母核上取代基团、紫外光照射强度和时间，以及机体自身的敏感性有关。而与年龄无关。光敏毒性光敏毒性8 8位取代基的光毒性比较：位取代基的光毒性比较：FClNHCF3OCH3 代表药物：F司帕沙星、氟罗沙星、洛美沙星 Cl克林沙星 OCH3加替沙星、莫西沙星、吉米沙星药物的光毒性比较：药物的光毒性比较：

26、洛美沙星，氟罗沙星司帕沙星依诺沙星克林沙星曲伐沙星加替沙星莫西沙星氧氟沙星，环丙沙星，诺氟沙星关节病变关节病变n早年动物实验，服用喹诺酮药物100-500 mg/kg.d后，其负重关节软骨发生破坏性改变，部分动物表现关节肿胀，活动受限。关节病变关节病变n软骨毒性的机制：软骨毒性的机制：FQNs与镁离子发生螯合反应，造成局部镁离子缺乏,进而阻碍了镁离子依赖的整合素与细胞基质的信号转导，导致细胞基质的退变，损伤了软骨细胞，造成软骨细胞坏死与硫酸软骨素空泡。n表现：表现：关节僵硬，颌关节痛。大多可逆。n相关性：相关性：年龄，剂量。成人和儿童分别约为0.1%和2%-3%。所有FQNs都可造成软骨损伤。

27、n代表药物：代表药物：培氟沙星关节病变关节病变n儿童用药的合理性儿童用药的合理性学者观点：学者观点：不宜用于18岁下骨髂生长发育尚未完全儿童患者，但在目前尚无其他有效安全治疗药物的感染患者，可充分权衡利弊后采用，如假单胞菌感染引起儿童肺囊性纤维化（目前氟喹诺酮在儿科领域应用的有关资料主要是关于环丙沙星的），但尚需进行严格对照试验，以确定其治疗作用和远期安全性(骨、关节)。其他应用：治疗其他疗法难以对付的重度感染，如伤寒发热、志贺菌性痢疾和肠杆菌脑膜炎。权威文献：权威文献：在小儿、18岁以下青少年、孕妇、哺乳期妇女中应用的安全性和有效性尚未建立，该药应避免用于18岁以下的未成年人(中华人民共和国

28、药典临床用药须知)。18岁以下未成年患者避免使用本类药物，妊娠期及哺乳期患者避免应用本类药物(抗菌药物临床应用指导原则)。药品说明书：药品说明书：不宜使用，避免使用，禁用。n药学建议药学建议儿童应避免常规使用，仅在其他药物治疗无效而危及生命时选用儿童剂量不应超过每日1015mg/kg体重，疗程不超过7天实用儿科学肌腱炎肌腱炎n机制：机制：引起肌腱的胶原组织缺乏和缺血性坏死n表现：表现：肌痛，肌腱炎，腱断裂n代表药物：代表药物：培氟沙星、氟罗沙星、左氧氟沙星n危险人群：危险人群：合并使用甾体激素，60岁以上老人，运动员心血管毒性心血管毒性n机制：机制：FQNs有直接改变心脏节律的潜力。药物进入心

29、肌细胞后，阻滞K+通道，使复极减慢，QT间期延长，引发心律不齐。n表现：表现：血压升高或下降、心肌梗死、心动过缓、心律不齐或尖端扭转型室性心动过速(TDP)。n相关性：相关性：剂量心血管毒性心血管毒性(2)(2)n代表药物：代表药物：主要致QT间期延长：第4代FQNs。司帕沙星格帕沙星莫西沙星加替沙星吉米沙星左氧氟沙星环丙沙星 司帕(9-28ms)格帕(10ms)莫西(6ms)左氧(3ms)加替(2.9ms)主要致TDP：加替沙星(27/10 million)左氧氟沙星(5.4/10 million)环丙沙星(0.3/10 million)格帕沙星因发生严重尖端扭转型室速致死而被撤市。n危险人

30、群：危险人群：合用可延长QT药(三环类抗抑郁药、胺碘酮、特非那定、红霉素、西沙比利等)，或引起心动过缓的药物(如普萘洛尔)，或CYP450抑制剂；电解质紊乱。*CYP450CYP450抑制剂对抑制剂对FQNsFQNs的影响的影响CYPCYP450450酶：酶：全称“细胞色素P450混合功能氧化酶”。在CYP450中最重要的是CYP3A4亚族，参与约占该酶系中全部药物代谢的50%，CYP2D6约占30%，CYP2C9约占10%，CYP1A2约占4%，CYP2A6和CYP2C19分别约占2%。酶促作用和药酶诱导剂酶促作用和药酶诱导剂常见药酶诱导剂：巴比妥类、卡马西平、苯妥英、利福平酶抑作用和药酶抑

31、制剂酶抑作用和药酶抑制剂 常见药酶抑制剂：胺碘酮、环丙沙星(CYP1A2抑制剂)、红霉素、唑类抗真菌药、口服避孕药等。FQNs抑酶作用强度：依诺沙星环丙沙星洛美沙星氧氟沙星左氧沙星，司帕沙星，加替沙星，莫西沙星致血糖改变致血糖改变n机制：机制：刺激胰岛素释放，影响葡萄糖转运，抑制糖异生n表现：表现：糖尿病者高血糖或低血糖；正常人发生高血糖。一般发生在用药3天之内（4-10天）。n代表药物：代表药物：加替沙星、左氧氟沙星n危险人群：危险人群：合用口服降糖药，老人，糖代谢紊乱者。尤其肾功不全的糖尿病患者。致血糖改变的机制致血糖改变的机制n刺激胰岛素释放：刺激胰岛素释放：抑制胰岛细胞上ATP敏感的钾

32、通道（KATP），从而促进胰岛素释放 动物试验示呈剂量依赖性。长期用药可使胰岛素合成和分泌减少。通过刺激组胺分泌，间接刺激肾上腺素分泌，使血糖水平升高。剂量和个体差异。n影响葡萄糖转运：影响葡萄糖转运：抑制葡萄糖转运体1mRNA的表达，从而影响其对葡萄糖的转运。该转运体是对葡萄糖具有高亲和力的载体。n抑制糖异生：抑制糖异生：通过抑制线粒体丙酮酸的转运，从而抑制肝、肾脏糖异生。加替沙星致血糖异常加替沙星致血糖异常1999年12月在美国上市。2000年1月1日-2006年2月，美国FDA收集388例与加替沙星有关的血糖异常病理报告，其中死亡20例。至2006年5月，我国国家药品不良反应监测中心收集

33、血糖异常报告16例。国外报道，使用本药后糖尿病患者低血糖发生率约6.4/1000例，高血糖约13/1000例；非糖尿病患者的低血糖约0.3/1000例，高血糖约0.07/1000例。2006年2月FDA在药品说明书增添糖尿病患者的禁忌症，5月百时美施贵宝公司将该品种停产并全球撤市，成为继替马沙星、格帕沙星、司帕沙星、曲伐沙星后第5个撤市的品种。2007年1月我国在药品说明书增添此项禁忌症。FQNsFQNs不良反应的相关性不良反应的相关性ADRADR分子结构分子结构PKPK剂量剂量联合用药联合用药年龄年龄性别性别基础疾病基础疾病肝毒性肝毒性CNSCNS反应反应心脏毒性心脏毒性光毒性光毒性关节病变

34、关节病变肌腱炎肌腱炎血糖异常血糖异常FQNsFQNs在特殊人群的使用在特殊人群的使用l孕妇、哺乳期妇女及儿童应禁用或慎用孕妇、哺乳期妇女及儿童应禁用或慎用对儿童严格掌握适应证，剂量不应超过10-15mg/kg，其疗程不超过7d。l老年及肝肾功能严重减退的患者慎用老年及肝肾功能严重减退的患者慎用主要通过肝代谢的FQNs：司帕沙星、格帕沙星、曲伐沙星(已撤市)、莫西沙星主要经肾排泄的药物：诺氟沙星，氧氟沙星，环丙沙星，左氧氟沙星，盐酸加替沙星l癫痫病、精神病及脑动脉硬化者应慎用或不用癫痫病、精神病及脑动脉硬化者应慎用或不用药物相互作用药物相互作用易引起相互作用的易引起相互作用的FQNsFQNs：依

35、诺沙星环丙沙星培氟沙星诺氟沙星氧氟沙星药物相互作用药物相互作用与其他抗菌药合用与其他抗菌药合用联合药物联合药物相互作用的影响相互作用的影响+-+-内酰胺类内酰胺类 后者阻碍细胞壁粘肽合成，造成细胞壁缺损，使后者阻碍细胞壁粘肽合成，造成细胞壁缺损，使FQNsFQNs易易于进入细胞发挥杀菌作用。于进入细胞发挥杀菌作用。+氨基糖苷类氨基糖苷类 均对均对G-G-菌有良好抗菌活性，不同环节阻碍细菌蛋白质合菌有良好抗菌活性，不同环节阻碍细菌蛋白质合成成(FQNs(FQNs抑制抑制DNADNA回旋酶；氨基糖苷类与细菌核糖体的回旋酶；氨基糖苷类与细菌核糖体的30S30S亚基结合，阻碍氨基酸聚合亚基结合，阻碍氨

36、基酸聚合)。+氯霉素、红霉素等速效氯霉素、红霉素等速效抑菌剂抑菌剂药理拮抗，且肝毒性等药理拮抗，且肝毒性等ADRADR加重。加重。+利福平利福平(肝药酶诱导剂肝药酶诱导剂)FQNsFQNs抗菌活性降低或消失。抗菌活性降低或消失。+阿霉素、万古霉素、呋阿霉素、万古霉素、呋喃妥因喃妥因后者毒性增加，尤其是对肾功能不全者。后者毒性增加，尤其是对肾功能不全者。药物相互作用药物相互作用有害作用有害作用联合药物联合药物相互作用的影响相互作用的影响+含钙、镁、铝等金属阳离子的含钙、镁、铝等金属阳离子的药物药物 形成不溶性的蛰合物，减少双方药物的吸收形成不溶性的蛰合物，减少双方药物的吸收+非甾体消炎药非甾体消

37、炎药(除阿司匹林除阿司匹林)增加中枢的毒性反应，诱发惊厥、癫痫发作增加中枢的毒性反应，诱发惊厥、癫痫发作+洋地黄或可延长洋地黄或可延长QTQT间期（如西间期（如西沙比利、红霉素、三环类抗抑沙比利、红霉素、三环类抗抑郁药等）及引起心动过缓的药郁药等）及引起心动过缓的药物如普萘洛尔物如普萘洛尔增加心脏毒性。增加心脏毒性。+华法林华法林后者血中游离型增多，抗凝作用加强而导致后者血中游离型增多，抗凝作用加强而导致出血。出血。+茶碱、咖啡因茶碱、咖啡因后者代谢被抑制，引起心动过速等后者代谢被抑制，引起心动过速等ADRADR。有害相互作用有害相互作用(1)(1)n+嘌呤类生物碱：嘌呤类生物碱：茶碱：198

38、4年Wujnands等首先报道喹诺酮类能抑制茶碱的代谢。依诺沙星可使茶碱浓度增加60%以上(减少茶碱消除率的40%-75%)，氧氟沙星、环丙沙星可使茶碱浓度增加10%(环丙、培氟能减少20%-30%)，左氧氟沙星、莫西沙星未见明显相互作用。机制：抑制肝药酶P450同功酶。抑制能力：依诺沙星环丙沙星诺氟沙星对N7位衍生化的茶碱的药动学无明显影响，如二羟丙茶碱l咖啡因：机制：抑制3-脱甲基作用所需的细胞色素P450同功酶。抑制能力：依诺沙星环丙沙星吡哌酸洛美沙星氧氟沙星有害相互作用有害相互作用(2)(2)n+含金属离子的药物：含金属离子的药物：l抗酸剂抗酸剂1985年Hoffken等首先报道在铝/

39、镁氢氧化物存在的情况下降低环丙沙星的肠道吸收。Deppermann等发现，依诺沙星、氧氟沙星、氟罗沙星与抗酸剂合用后，相对生物利用度分别下降27%、30%和69%。调整两药的给药间隔时间可最大限度地减小这种危害(在抗酸剂服用前2h或服用后6h再服喹诺酮，则生物利用度几乎不受影响)。机制：金属离子和喹诺酮的3-羧基和4-氧取代功能团之间发生螯合，形成难溶性复合物。l铁制剂铁制剂机制：同上。螯合作用的强弱与铁盐的形式有关：葡萄糖酸亚铁硫酸亚铁有害相互作用有害相互作用(3)(3)n+抗凝剂（华法林）：抗凝剂（华法林）：华法林是香豆素衍生的中效抗凝剂，能竞争性抑制肝脏合成凝血酶原和凝血因子、和。机制：

40、(1)喹诺酮类抑制了华法林在肝脏中的6-/7-位羟化代谢；(2)华法林97%与血浆蛋白结合，喹诺酮类与其竞争结合血浆蛋白，使游离华法林浓度上升。n袢利尿剂（呋塞米）：袢利尿剂（呋塞米）：机制：两者均受肾小管阴离子交换系统排泌入尿液，呋塞米竞争抑制FQNs的肾小管排泄，导致其清除率下降，血药浓度升高。临床意义不明。有害相互作用有害相互作用(4)(4)n+利福平：利福平：机制：机制：利福平能诱导多种酶的分解代谢途径，氟罗沙星等喹诺酮类的N-氧化作用依赖于黄素蛋白，因此N-脱甲基作用被细胞色素P450优先介导，从而降低后者的AUC和T1/2。中等强度相互作用。有害相互作用有害相互作用(5)(5)n+

41、NSAIDS+NSAIDS：机制：机制：诺氟沙星分子中的羧基和BPA的苯环相联形成复合物，该分子为易弯曲结构，喹啉环和联苯环平行，使得BPA部分的羧基与诺氟沙星的哌嗪环相隔约5，这一立体结构与GABA受体拮抗剂相似，具有相近的(5)阳离子(二胺)和阴离子(羧基)结合位点，使得竞争性与GABA受体结合，从而抑制GABA与其受体结合，导致惊厥发生。相关性：相关性：喹诺酮所带基团(造成阳离子或阴离子部位的空间障碍不同)，浓度依赖性。抑制强度：抑制强度：4-联苯醋酸（BPA）-芬布芬的代谢物吲哚美辛、萘普生甲芬那酸双氯芬酸钠吡罗昔康喹诺酮类和BPA合用的抑制能力抑制能力：诺氟沙星依诺沙星环丙沙星吡哌酸

42、氧氟沙星西诺沙星=萘啶酸有害相互作用有害相互作用(6)(6)n+H2+H2受体拮抗剂受体拮抗剂(雷尼替丁雷尼替丁)：Grasela等发现，雷尼替丁在依诺沙星前2h服用，能降低依诺沙星的40%生物利用度。机制：机制：雷尼替丁抑制了胃酸分泌，致胃液pH值升高，使依诺沙星溶解度下降，吸收减少。对环丙沙星、氧氟沙星、氟罗沙星吸收参数无影响。n+抗胆碱能药抗胆碱能药(哌仑西平哌仑西平)：机制：机制：哌仑西平能减缓胃蠕动，减慢胃排空速率，造成喹诺酮类吸收延滞。n+丙磺舒丙磺舒机制：机制：显著延长FQNs的肾小管分泌及排泄过程，延缓其清除。临床应用临床应用1.泌尿生殖道感染泌尿生殖道感染2.呼吸道感染：呼吸

43、道感染：G-杆菌引起杆菌引起3.肠道感染：伤寒沙门菌、志贺菌属肠道感染：伤寒沙门菌、志贺菌属4.腹腔、胆道感染腹腔、胆道感染5.骨骼系统感染骨骼系统感染6.皮肤软组织感染皮肤软组织感染7.其他：中耳炎、鼻窦炎其他：中耳炎、鼻窦炎 注意事项：注意事项：（1）不宜用于妊娠期妇女。）不宜用于妊娠期妇女。（2）小儿骨骼系统未发育完全不宜应用。）小儿骨骼系统未发育完全不宜应用。（3）哺乳期妇女不能用此类药。）哺乳期妇女不能用此类药。（4）抑制茶碱类、华法林在肝内代谢，使血浓度升高，）抑制茶碱类、华法林在肝内代谢，使血浓度升高，引起毒性反应。最明显依诺沙星，其次环丙沙星。引起毒性反应。最明显依诺沙星，其次

44、环丙沙星。（5）与制酸药同时服用，减少肠道内吸收，不宜与）与制酸药同时服用，减少肠道内吸收，不宜与H2受受 体阻滞剂合用。体阻滞剂合用。品种：品种：诺氟沙星（诺氟沙星（norfloxacinnorfloxacin）氧氟沙星（氧氟沙星（ofloxacinofloxacin）左氧氟沙星（左氧氟沙星（levofloxacinlevofloxacin曲伐沙星曲伐沙星（TrovafloxacinTrovafloxacinTrovafloxacinTrovafloxacin）托氟沙星托氟沙星（Tosufloxacin Tosufloxacin Tosufloxacin Tosufloxacin）加替沙星加

45、替沙星（Gatifloxacin)Gatifloxacin)Gatifloxacin)Gatifloxacin)莫西沙星莫西沙星（Moxifloxacin)Moxifloxacin)Moxifloxacin)Moxifloxacin)环丙沙星环丙沙星（ciprofloxacinciprofloxacin）替马沙星替马沙星（TemafloxacinTemafloxacinTemafloxacinTemafloxacin）司帕沙星司帕沙星（SparfloxacinSparfloxacinSparfloxacinSparfloxacin）格帕沙星格帕沙星（Grepafloxacin)Grepaflo

46、xacin)Grepafloxacin)Grepafloxacin)克林沙星克林沙星（ClinafloxacinClinafloxacinClinafloxacinClinafloxacin）洛美沙星（洛美沙星（lomefloxacinlomefloxacin）诺氟沙星（诺氟沙星（NorfloxacinNorfloxacin）第一个氟喹诺酮类药物，又称氟哌酸第一个氟喹诺酮类药物，又称氟哌酸 脂溶性增加，组织细胞的穿透力增强脂溶性增加，组织细胞的穿透力增强,吸收好吸收好,组织浓度高组织浓度高,半衰期长半衰期长,大大增大大增加了抗菌谱和杀菌效果。加了抗菌谱和杀菌效果。广谱抗生素广谱抗生素,适用于敏

47、感菌所致的尿路感染、淋病、前列腺炎、肠道感染和伤适用于敏感菌所致的尿路感染、淋病、前列腺炎、肠道感染和伤寒及其他沙门菌感染。寒及其他沙门菌感染。20082008年年,欧洲药品管理局宣布欧洲药品管理局宣布在泌尿系感染治疗中限制含诺氟沙星口服药的使在泌尿系感染治疗中限制含诺氟沙星口服药的使用用环丙沙星（环丙沙星（CiprofloxacinCiprofloxacin）又称丙氟哌酸，广谱、高效，安全性较好又称丙氟哌酸，广谱、高效，安全性较好 抗菌活性是诺氟沙星的的抗菌活性是诺氟沙星的的4 48 8倍倍 目前临床应用较广，但临床常见病原菌对环丙沙星耐药率呈目前临床应用较广，但临床常见病原菌对环丙沙星耐药

48、率呈上升趋势上升趋势 氧氟沙星（氧氟沙星（ofloxacinofloxacin）又称氟嗪酸又称氟嗪酸 广谱抗菌作用，尤其对需氧革兰阴性杆菌抗菌活性高广谱抗菌作用，尤其对需氧革兰阴性杆菌抗菌活性高 适应症广，包括泌尿生殖系统感染，呼吸道感染，胃肠道感染，适应症广，包括泌尿生殖系统感染，呼吸道感染，胃肠道感染，伤寒，骨和关节感染，皮肤软组织感染，伤寒，骨和关节感染，皮肤软组织感染，败血症等全身感染。败血症等全身感染。有一定副作用，不良反应较多有一定副作用，不良反应较多替马沙星（替马沙星（TemafloxacinTemafloxacin）抗抗G+G+菌活性强，而且又有抗分枝杆菌、军团菌等作用，菌活性

49、强，而且又有抗分枝杆菌、军团菌等作用，t1/2t1/2为为7 7 h h 因溶血性尿毒综合症退市因溶血性尿毒综合症退市19921992年在美国上市，截止到年在美国上市，截止到19921992年年6 6月，月，FDAFDA收到了收到了318318例不良反应报告，死例不良反应报告，死亡亡3 3人，即迅速从市场上撤除该品种人，即迅速从市场上撤除该品种。左氧氟沙星左氧氟沙星（levofloxacinlevofloxacin）19941994年上市，氧氟沙星的左旋异构体年上市，氧氟沙星的左旋异构体 高效、广谱、安全高效、广谱、安全,与当前国际喹诺酮类发展研究方向相吻合与当前国际喹诺酮类发展研究方向相吻合

50、,得到广泛应用得到广泛应用 据日本国内统计，据日本国内统计，19981998年左氧氟沙星年销售年左氧氟沙星年销售240240亿日元，位居所有处方药第四亿日元，位居所有处方药第四位，抗感染药物第一位，这是喹诺酮药物发展史上的一个位，抗感染药物第一位，这是喹诺酮药物发展史上的一个里程碑里程碑。全球全球129129个国家个国家1 15 5年临床应用，超过年临床应用，超过6 6亿亿张处方高效、安全张处方高效、安全司帕沙星（司帕沙星（SparfloxacinSparfloxacin）光毒性、光毒性、QTQT间期延长间期延长 给予警告信，并要求说明书中阐明给予警告信，并要求说明书中阐明 在保持优越抗在保持