抗癫痫药和抗惊厥药buoz.pptx

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1、抗癫痫药和抗癫痫药和 抗惊厥药抗惊厥药温州医学院药理教研室2目的要求目的要求1、掌握各类癫痫的选药；掌握各类癫痫的选药；2、熟悉硫酸镁抗惊厥时的使用方法；、熟悉硫酸镁抗惊厥时的使用方法；第一节抗癫痫药第一节抗癫痫药先天性脑病先天性脑病后天性脑外伤后天性脑外伤脑部感染脑部感染颅脑肿瘤颅脑肿瘤脑血管病等脑血管病等遗传遗传4 类型类型 1 局限性发作局限性发作:仅限于一侧大脑的某一部分仅限于一侧大脑的某一部分,表现大脑局部功能紊乱症状表现大脑局部功能紊乱症状 (1)单单纯纯局局限限性性发发作作:局局灶灶性性癫癫痫痫(或或局局限限性性发发作作),只只表表现现为为局局部部肢肢体体运运 动或感觉障碍动或感

2、觉障碍,发作不超过发作不超过1分钟分钟,意识多不受影响意识多不受影响;(2)复复杂杂局局限限性性发发作作:精精神神运运动动性性发发作作,相相当当于于颞颞叶叶癫癫痫痫,主主要要表表现现为为阵阵发发性精神失常性精神失常,伴有意识障碍伴有意识障碍,发作持续时间长短不一。发作持续时间长短不一。2 全身性发作全身性发作:异常放电累及全脑异常放电累及全脑,意识丧失。意识丧失。(1)强强直直阵阵挛挛性性发发作作:又又称称大大发发作作。病病人人突突然然意意识识丧丧失失,摔摔到到在在地地,口口吐吐白白沫沫,牙牙关关紧紧闭闭,四四肢肢抽抽搐搐,出出现现全全身身肌肌肉肉强强直直性性痉痉挛挛,约约20秒秒后后转转入入

3、阵阵挛挛,持持续数分钟。如发作频繁续数分钟。如发作频繁,间歇期短间歇期短,患者持续昏迷患者持续昏迷,则称为则称为癫痫持续状态癫痫持续状态。(2)失失神神性性发发作作:即即小小发发作作,以以突突然然神神志志丧丧失失为为主主要要表表现现,持持续续530秒秒钟钟,不出现抽搐不出现抽搐,清醒后对发作无记忆。清醒后对发作无记忆。(3)肌肌阵阵挛挛性性发发作作:突突然然、短短暂暂、快快速速的的肌肌肉肉收收缩缩,可可遍遍及及全全身身,也也可可局局限限于面部、躯干或四肢。于面部、躯干或四肢。癫痫机理机理局部局部脑组织异常放异常放电，向周，向周围组织扩散散离子通道的离子通道的过度开放和关度开放和关闭钠离子通道离

4、子通道 苯妥因苯妥因钠，拉莫三，拉莫三嗪，卡，卡马西平西平钙离子通道离子通道 乙琥胺，氟桂利乙琥胺，氟桂利嗪钾离子通道离子通道GABA受体有关受体有关 苯二氮卓苯二氮卓类，苯巴比妥，苯巴比妥类，托吡托吡酯兴奋性神性神经递质过度度释放或抑制放或抑制递质减少减少1908合成，发现能有效对抗猫电刺激引起的惊厥，合成，发现能有效对抗猫电刺激引起的惊厥，1938用于临床用于临床。作用及用途作用及用途 1.1.抗癫痫抗癫痫:除失神除失神小发作小发作外各型有效外各型有效,大发作大发作及及局限发作局限发作(首选首选),癫痫持续状态癫痫持续状态(iv)(iv)2.2.治疗中枢疼痛综合征治疗中枢疼痛综合征 :用于

5、三叉神经痛用于三叉神经痛,舌咽神经痛舌咽神经痛,坐骨神经痛等坐骨神经痛等.3.3.抗心律失常药：抗心律失常药：阻滞阻滞Na+、Ca2+通道，自律性、通道，自律性、传导性下降传导性下降,强心苷类中毒所致室性心律失常首选。强心苷类中毒所致室性心律失常首选。苯妥英钠苯妥英钠(大仑丁大仑丁,Dilantin)作用机制作用机制 膜稳定作用:抑制高频放电的发生及其向正常组织的扩散。(1)抑制强直后增强抑制强直后增强(PTP),阻止异常放电的扩散阻止异常放电的扩散在突触前末梢受到一串强直性刺激后在突触前末梢受到一串强直性刺激后在突触后神经元上产生的突触后电位在突触后神经元上产生的突触后电位增强，其持续时间可

6、延长增强，其持续时间可延长60s。强直性刺激强直性刺激 突触前神经元内突触前神经元内Ca2+积累积累突触前末梢持续释放神经递质突触前末梢持续释放神经递质突触后电位增强突触后电位增强 （2 2）阻断离子通道）阻断离子通道:阻断电压依赖性NaNa+通道通道：延长Na+通道复活的时间，具有频率依赖性。阻断电压依赖性CaCa2+2+通道通道：L型和N型有效，T型无效（故对失神小发作无效故对失神小发作无效）。失神发作与丘脑和新皮层的尖波放电有关。丘脑每秒3次的棘波由T型Ca2+通道的电流活动引起。（3 3）抑制钙调素激酶：）抑制钙调素激酶：Ca2+的第二信使作用是通过Ca2+-钙结合蛋白(钙调素)靶酶(

7、钙调素依赖性激酶)介导的。钙调素（calmodulin，CaM）由单一肽链构成，具有四个钙离子结合部位。结合钙离子发生构象改变，可激活钙调素依赖性激酶（CaM-Kinase）。减少谷氨酸等兴奋性递质的释放抑制钙调素激酶抑制抑制CaCa2+2+引起的引起的突触前膜的磷酸化突触前膜的磷酸化抑制Ca2+引起的突触后膜的磷酸化减弱受体激动引起减弱受体激动引起的去极化反应的去极化反应(4)(4)其他机制：（了解）其他机制：（了解）较大浓度时抑制K+外流,降低膜兴奋性；增强GABA的作用，GABA摄取,受体。1.1.强碱性强碱性(口服口服/静脉注射静脉注射)。口服。口服一次给药达一次给药达峰时间峰时间4-

8、12小时，连续给药小时，连续给药610天达稳态血天达稳态血浓，浓，起效慢起效慢。用于用于癫痫持续状态癫痫持续状态须须静脉注射静脉注射。先用苯巴比妥（起效快）先用苯巴比妥（起效快）慢慢停用慢慢停用苯苯妥英钠（起效慢）妥英钠（起效慢）2.2.个体差异大：个体差异大：3.3.非线性动力学消除：非线性动力学消除：低于低于10g/ml10g/ml时，按一时，按一级动力学消除，血浆级动力学消除，血浆t t1/21/2约约6 62424小时；高于此小时；高于此浓度时，则按零级动力学消除，血浆浓度时，则按零级动力学消除，血浆t t1/21/2可延可延长至长至20206060小时。有效浓度为小时。有效浓度为10

9、-20g/ml10-20g/ml。【体内过程体内过程】剂量个体化剂量个体化 不良反应不良反应 刺激性较强，口服有胃肠道刺激反应刺激性较强，口服有胃肠道刺激反应,静注可致静注可致静脉炎。静脉炎。1.1.与剂量有关的毒性反应与剂量有关的毒性反应：10g/ml10g/ml时可有效地时可有效地控制大发作；控制大发作；20 g/ml20 g/ml左右则可出现毒性反应。左右则可出现毒性反应。治疗癫痛持续状态时静注过快可引起心律失常，治疗癫痛持续状态时静注过快可引起心律失常，血压下降血压下降。口服过量引起急性中毒时主要影响小脑口服过量引起急性中毒时主要影响小脑-前庭功前庭功能，表现为眩晕、共济失调和眼球震颤

10、等，严重者能，表现为眩晕、共济失调和眼球震颤等，严重者出现小脑萎缩。出现小脑萎缩。20 g/ml20 g/ml眼球震颤眼球震颤30 g/ml30 g/ml共济失调，共济失调，40g/ml40g/ml精神错乱，精神错乱，50g/ml50g/ml时以上出现严重昏睡时以上出现严重昏睡以至昏迷。以至昏迷。2.2.慢性毒性反应慢性毒性反应：齿齿龈龈增生增生20%20%，多见于青少，多见于青少年年；外周神经炎外周神经炎30%30%；低钙血症，软骨症和低钙血症，软骨症和佝偻佝偻病病；巨幼细胞性贫血巨幼细胞性贫血；偶见精神异常偶见精神异常、男性乳男性乳房增大房增大、多毛多毛症、症、淋巴结肿大淋巴结肿大。3.3

11、.过敏反应过敏反应2%-5%2%-5%：皮肤瘙痒：皮肤瘙痒、皮疹皮疹、粒细胞、粒细胞缺乏、血小板减少、再生障碍性贫血等。偶见缺乏、血小板减少、再生障碍性贫血等。偶见肝脏损害。肝脏损害。罕见而严重。罕见而严重。4.4.致畸反应致畸反应：小头症、智能障碍、斜视、眼距小头症、智能障碍、斜视、眼距过宽、过宽、腭腭裂等，被称为裂等，被称为“胎儿妥因综合征胎儿妥因综合征”。药物相互作用药物相互作用 1.1.药酶诱导剂，加速许多药物的代谢：激素，避药酶诱导剂，加速许多药物的代谢：激素，避孕药。孕药。2.2.降低降低卡马西平卡马西平血浓度。血浓度。3.3.忌饮酒、浓茶、咖啡、味精。可与牛奶同服减忌饮酒、浓茶、

12、咖啡、味精。可与牛奶同服减轻胃肠道刺激。轻胃肠道刺激。作用与用途作用与用途 阻断阻断NaNa+通道通道;增强增强GABAGABA的功能的功能.1.1.抗癫痫抗癫痫:单纯局限性发作、大发作的首选药物之一。单纯局限性发作、大发作的首选药物之一。对对精神运动性发作疗效好精神运动性发作疗效好，对小发作，对小发作为疗效差。为疗效差。2.2.抗燥狂抗燥狂 抗抑郁作用抗抑郁作用:对癫痫并发的对癫痫并发的精神症状精神症状，以，以及锂盐无效的躁狂、抑郁症也有效。及锂盐无效的躁狂、抑郁症也有效。3.3.中枢性疼痛综合症（三叉神经痛和舌咽神经痛）中枢性疼痛综合症（三叉神经痛和舌咽神经痛）:疗效优于苯妥英钠。（疗效优

13、于苯妥英钠。（最初用于治疗三叉神经痛，最初用于治疗三叉神经痛，19741974年美国年美国FDAFDA批准批准用于抗用于抗癫痫治疗癫痫治疗。）卡马西平卡马西平(酰胺咪嗪酰胺咪嗪)体内过程体内过程 1.1.口服后吸收缓慢且不规则口服后吸收缓慢且不规则，达峰达峰时间差异大时间差异大（2-42-4h h、4 4-8-8h h、2424h h），），有效血药浓度为有效血药浓度为4-4-1010g/mlg/ml，血浆蛋白结合率为血浆蛋白结合率为75%-80%75%-80%。个体差异个体差异大大.2.2.代谢代谢产物产物1010，11-11-环氧卡马西平环氧卡马西平仍有抗仍有抗癫痫癫痫作作用用，肝细胞色素

14、，肝细胞色素P450P450同工酶同工酶CYP3A4CYP3A4参与这一转化参与这一转化（口服避孕药亦经此酶转化）。（口服避孕药亦经此酶转化）。3.3.药酶诱导剂药酶诱导剂，诱导，诱导CYP2CCYP2C、CYP3ACYP3A、UDP-UDP-葡萄糖葡萄糖醛酸转移酶的产生。醛酸转移酶的产生。不良反应不良反应 1.1.常见的不良反应有常见的不良反应有:眩晕眩晕，视力模糊，视力模糊，复视，复视，共济失调共济失调；恶心呕吐恶心呕吐；水水肿；肿；皮疹皮疹。不需中断治不需中断治疗，一周左右逐渐消退。疗，一周左右逐渐消退。大剂量引起房室传导阻大剂量引起房室传导阻滞滞。2.2.少见而严重的不良反应有少见而严

15、重的不良反应有骨髓抑制骨髓抑制(再生障碍再生障碍性贫血性贫血1/201/20万万、粒细胞缺乏、血小板减少、粒细胞缺乏、血小板减少)；肝肝脾脾损害等损害等。3.3.致畸致畸。苯巴比妥（鲁米那）苯巴比妥（鲁米那）1.1.除小发作外都有效。通常用于大发作和癫痫持续状态除小发作外都有效。通常用于大发作和癫痫持续状态（戊巴比妥钠）。但（戊巴比妥钠）。但镇静作用明显，不作为首选镇静作用明显，不作为首选。2.2.机制机制与与GABAGABA受体受体上上的一个变构调节单位结合，的一个变构调节单位结合，延长延长ClCl-通道开通道开放的时间，加强放的时间，加强GABAGABA的效应的效应。高浓度有拟高浓度有拟G

16、ABAGABA作用。作用。阻断突触前膜阻断突触前膜CaCa2+2+的摄取，减少的摄取，减少CaCa2+2+依赖性的神经递质依赖性的神经递质(NENE，AChACh和谷氨和谷氨酸酸等等)的释放。的释放。在较高浓度时也可阻断在较高浓度时也可阻断NaNa+和和CaCa2+2+(L(L和和N N型型)通道。通道。3.3.不良反应：镇静、儿童行为影响（激动、多动症）、皮不良反应：镇静、儿童行为影响（激动、多动症）、皮疹，新生儿出血（疹，新生儿出血（VitKVitK），巨幼红细胞贫血（叶酸），），巨幼红细胞贫血（叶酸），骨软化（骨软化（VitDVitD），致畸。），致畸。扑米酮（扑米酮（primidone

17、primidone）中间代谢产物有苯巴比妥、苯乙基丙二中间代谢产物有苯巴比妥、苯乙基丙二酰胺，三者都具抗癫痫活性。临床主要用于酰胺，三者都具抗癫痫活性。临床主要用于不能耐受苯妥英钠或苯巴比妥的大发作，对不能耐受苯妥英钠或苯巴比妥的大发作，对小发作无效。小发作无效。乙琥胺乙琥胺抑制丘脑抑制丘脑T T型钙通道，只对型钙通道，只对失神小发作失神小发作有效。对其有效。对其他类型癫痫无效。他类型癫痫无效。副作用较少。副作用较少。胃肠道反应胃肠道反应；中枢神经系统症状中枢神经系统症状（焦虑、抑郁、短暂的意识丧失、攻击行为、多焦虑、抑郁、短暂的意识丧失、攻击行为、多动、精神不集中和幻动、精神不集中和幻听听等

18、等）；）；偶见严重再障偶见严重再障致死致死。丙戊酸钠丙戊酸钠广谱广谱，对各型癫痫有效。大发作，部分性发作，对各型癫痫有效。大发作，部分性发作，各种失神发作及肌阵挛性发作。多用于其他药各种失神发作及肌阵挛性发作。多用于其他药物未能控制的顽固性癫痫。物未能控制的顽固性癫痫。失神小发作失神小发作：优于乙琥胺，但肝毒性大；：优于乙琥胺，但肝毒性大；大发作：不及苯妥英钠和卡马西平；大发作：不及苯妥英钠和卡马西平；复杂部分性发作：似卡马西平；复杂部分性发作：似卡马西平；非典型小发作：不及氯硝西泮。非典型小发作：不及氯硝西泮。作用与应用作用与应用 机制1.抑制Na+通道，减弱T型Ca2+电流，抑制起源于丘脑

19、的3Hz异常放电。2.抑制GABA转氨酶和琥珀酸半醛脱氢氢酶，减少GABA代谢；提高谷氨酸脱羧酶活性，增加GABA生成；增加脑内GABA含量。并能提高突触后膜对GABA的反应性，从而增强GABA能神经突触后抑制作用。GLU谷氨酸脱羧酶谷氨酸脱羧酶（GADGAD）GABAGABAGABA转氨酶转氨酶（GABATGABAT）琥珀酸半醛琥珀酸半醛（SSA）琥珀酸琥珀酸琥珀酸半醛脱氢酶琥珀酸半醛脱氢酶（SSADHSSADH）不良反应不良反应 消化系统消化系统、中枢神经系统症状。中枢神经系统症状。肝损害肝损害，主要表现为天门冬氨酸氨基转移酶升高。，主要表现为天门冬氨酸氨基转移酶升高。12 12 岁以下儿

20、童多药合用易发生致死性肝损害岁以下儿童多药合用易发生致死性肝损害。药物相互作用药物相互作用 提高苯妥英钠、苯巴比妥、氯硝西泮和乙琥胺的提高苯妥英钠、苯巴比妥、氯硝西泮和乙琥胺的血药浓度；苯妥英钠、苯巴比妥和卡马西平降低血药浓度；苯妥英钠、苯巴比妥和卡马西平降低丙戊酸钠浓度。丙戊酸钠浓度。1.1.地西泮是控制癫痫持续状态的首选药之一地西泮是控制癫痫持续状态的首选药之一。静。静脉注射见效快，安全性较大。脉注射见效快，安全性较大。2.2.硝西泮：对肌阵挛性癫痫、不典型小发作和婴硝西泮：对肌阵挛性癫痫、不典型小发作和婴儿痉挛有较好疗效。儿痉挛有较好疗效。3.3.氯硝西泮：失神小发作、肌阵挛发作、婴儿痉

21、氯硝西泮：失神小发作、肌阵挛发作、婴儿痉挛和不典型小发作为佳。挛和不典型小发作为佳。苯二氮卓类苯二氮卓类新型抗癫痫药物新型抗癫痫药物 氟桂利嗪氟桂利嗪:钙通道拮抗剂钙通道拮抗剂,阻断阻断L L型和型和T T型通道；型通道；阻断钠通道。阻断钠通道。对局限性发作和大发作效果好。对局限性发作和大发作效果好。半衰期长，半衰期长，19-2219-22日。日。常见不良反应是困倦和体重增加。常见不良反应是困倦和体重增加。托吡酯托吡酯1.1.新型（新型（19951995年）、广谱、强效。辅助治疗。年）、广谱、强效。辅助治疗。2.2.抑制钠通道；加强抑制钠通道；加强GABAGABA效应；阻断效应；阻断NMDAN

22、MDA受体受体3.3.单纯部分性发作；复杂部分性发作；大发作。单纯部分性发作；复杂部分性发作；大发作。儿童难治性癫痫（儿童难治性癫痫（Lennox-GastautLennox-Gastaut综合症）疗效综合症）疗效较好。较好。4.4.中枢神经系统不良反应：头晕，共济失调，注中枢神经系统不良反应：头晕，共济失调，注意力损害。过敏反应。意力损害。过敏反应。5.5.较少影响其他抗癫痫药的血药浓度。增加苯妥较少影响其他抗癫痫药的血药浓度。增加苯妥英钠浓度；苯妥英钠和卡马西平降低托吡酯浓度。英钠浓度；苯妥英钠和卡马西平降低托吡酯浓度。抗癫痫药物应用抗癫痫药物应用的一般原则的一般原则临床用床用药原原则 根

23、据根据发作作类型型选药全身性全身性发作作 苯妥因苯妥因钠、丙戊酸、丙戊酸钠、卡、卡马西平、苯巴比妥西平、苯巴比妥失神性小失神性小发作作 首首选乙琥胺、次乙琥胺、次选氯硝西泮、或丙戊酸硝西泮、或丙戊酸钠单纯部分性部分性发作首作首选卡卡马西平西平复复杂部分部分发作作 苯妥因苯妥因钠 卡卡马西平西平肌肌阵挛发作首作首选丙戊酸丙戊酸钠婴儿儿痉挛症症 氯硝西泮硝西泮持持续状状态 地西泮地西泮二、长期、规律用药二、长期、规律用药 抗抗癫癫痫痫病病药药物物治治疗疗，目目前前仍仍是是一一种种对对症症治治疗疗，用用药药时时可可控控制制症症状状，停停药药后后症症状状复复发发，甚甚至至恶恶化化，导导致致癫癫痫痫持持

24、续续状状态态。一一般般说说，大大发发作作减减药药过过程程至至少少需需要要1年年，失失神神性性发发作作6个个月月，有有少少数数病病人人需需终终身身用用药药，要要长长期期规规律律服药，以保证有效药物浓度。服药，以保证有效药物浓度。三、剂量个体化三、剂量个体化 抗抗癫癫痫痫药药物物的的有有效效剂剂量量个个体体差差异异很很大大，一一般般先先由由小小量量开开始始，逐逐渐渐加加量量，直直至至完完全全控控制制发发作作而而无无毒毒性性反反应应为为止止。在在急急诊诊情情况况下下，开开始始可可用用负负荷荷量量。由由于于许许多多抗抗癫癫痫痫药药需需要要连连用用数数日日才才能能达达稳稳态态血血浓浓，故故增增量量不不宜

25、宜太太急急。根根据血药浓度和临床指征每隔据血药浓度和临床指征每隔1周调整一次剂量。周调整一次剂量。四、关于停药换药四、关于停药换药 癫癫痫痫治治疗疗过过程程中中，不不宜宜随随便便更更换换药药物物，如如因因药药物物毒毒副副作作用用需需更更换换时时，应应采采取取逐逐渐渐过过渡渡的的方方法法，先先在在原原药药基基础础上上加加用用新新药药，而而后后逐逐渐渐减减少少原原药药至至完完全全停停用用，以免出现癫痫持续状态。以免出现癫痫持续状态。五、关于毒副作用五、关于毒副作用 大多数抗癫痫药物在长期应用中，可致粒细胞减大多数抗癫痫药物在长期应用中，可致粒细胞减少，注意定期查血相，有少数患者可出现过敏反应，少，

26、注意定期查血相，有少数患者可出现过敏反应，肝、肾损伤等，在治疗过程中，要认真观察，及时处肝、肾损伤等，在治疗过程中，要认真观察，及时处理。理。惊厥惊厥：由于中枢神经过度兴奋所致的全身骨骼肌不自主地强直性收缩。原因原因：高热、破伤风、癫痫大发作、子痫和中枢兴奋药中毒；药物药物：巴比妥类、水合氯醛、安定、巴比妥类、水合氯醛、安定、硫酸镁。硫酸镁。第二节第二节 抗惊厥药抗惊厥药硫酸镁硫酸镁作用和用途作用和用途 im、iv 1.中枢神经系统中枢神经系统 抑制中枢抑制中枢 2.抗抗惊惊厥厥作作用用:特特异异性性竞竞争争钙钙受受点点，ACH释释放放减减少少-肌肌肉肉松松弛弛各各种种原原因因惊惊厥厥 3.心

27、心血血管管系系统统:抑抑制制心心脏脏，舒舒张张外外周周血血管管平平滑滑肌肌,可使血压下降。可使血压下降。用于：子痫、破伤风致的惊厥用于：子痫、破伤风致的惊厥 高血压危象高血压危象 口服导泄利胆口服导泄利胆不良反应不良反应过量过量：中枢抑制、血压下降、死亡等：中枢抑制、血压下降、死亡等人工呼吸，人工呼吸，IV氯化钙、葡萄糖酸钙。氯化钙、葡萄糖酸钙。谢谢观看/欢迎下载BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES.BY FAITH I BY FAITH