第三章药物作用的理化基础课件.ppt

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1、第三章第三章第三章第三章药药物作用的理化基物作用的理化基物作用的理化基物作用的理化基础础第1页，此课件共64页哦概概 述述药物作用的分类药物作用的分类1 药物药物-受体相互作用的理论受体相互作用的理论 2药物药物-受体相互作用能受体相互作用能34第2页，此课件共64页哦第一节第一节 药物作用的分类药物作用的分类药物对机体的药物对机体的作用和因之引作用和因之引起的效果起的效果（药药效和毒副作用效和毒副作用）机体对药物机体对药物的作用或处的作用或处置（置（药动范药动范畴畴）药物与机体药物与机体的相互作用的相互作用第3页，此课件共64页哦第一节第一节 药物作用的分类药物作用的分类v药物分成两大类：药

2、物分成两大类：结构非特异性药物结构非特异性药物和和结构特结构特异性药物异性药物。v区分的主要依据区分的主要依据是否存在特异的化学基团是否存在特异的化学基团或结构片断。或结构片断。第4页，此课件共64页哦一、一、Ferguson原理原理vFerguson认为认为:药物起作用时，分布在药物起作用时，分布在生物相生物相和和外环境相外环境相中中,引起某特定活性的药物浓度主要由药物在这两相间的分引起某特定活性的药物浓度主要由药物在这两相间的分布状态所决定。布状态所决定。v生物相是药物活性出现的部位。生物相是药物活性出现的部位。v若药物在生物相若药物在生物相外环境相，虽在两相中的浓度不同，但外环境相，虽在

3、两相中的浓度不同，但从各相离移的趋势是相同的，这种趋势称作从各相离移的趋势是相同的，这种趋势称作热力学活性热力学活性，约为各相中药物的饱和度。约为各相中药物的饱和度。v外相中的热力学活性与生物内相的热力学活性之间具有相关外相中的热力学活性与生物内相的热力学活性之间具有相关性。测定外相如血浆中药物的热力学活性，提供了内相如组性。测定外相如血浆中药物的热力学活性，提供了内相如组织细胞内的热力学活性的量度。织细胞内的热力学活性的量度。第5页，此课件共64页哦一、一、Ferguson原理原理v药物的热力学活性：药物的热力学活性：vA.挥发性的药物挥发性的药物 pt/ps。pt为药物产生活性时溶液中的分

4、压，为药物产生活性时溶液中的分压，ps为该物质在实验温度下为该物质在实验温度下的饱和蒸汽压。的饱和蒸汽压。vB.非挥发性药物非挥发性药物 St/So。St为产生活性时的药物摩尔浓度，为产生活性时的药物摩尔浓度，So为实验温度下的溶解度（摩为实验温度下的溶解度（摩尔浓度）。尔浓度）。v按热力学活性值的大小，按热力学活性值的大小，可推断药物的作用是与物理化学性质相可推断药物的作用是与物理化学性质相关（非特异性药物），还是与化学结构相关（特异性结构）。关（非特异性药物），还是与化学结构相关（特异性结构）。第6页，此课件共64页哦二、结构非特异性药物二、结构非特异性药物v作用主要取决于分子的作用主要取

5、决于分子的物理化学性质物理化学性质，而对化学结构或化，而对化学结构或化学性质的要求无特异性。学性质的要求无特异性。v在体内具备某种相同的物理化学性质，就能产生相同的生在体内具备某种相同的物理化学性质，就能产生相同的生物活性，与化学结构的差异关系小物活性，与化学结构的差异关系小vpt/ps或或St/So一般比较大，通常为一般比较大，通常为0.011。v生物活性不直接与化学结构相关，除非结构的变化影响生物活性不直接与化学结构相关，除非结构的变化影响了物理化学性质（了物理化学性质（吸附性、溶解性、吸附性、溶解性、pKa、氧化、氧化-还原电位还原电位膜的通膜的通透性、去极化、蛋白凝集、复合物生成透性、

6、去极化、蛋白凝集、复合物生成）。）。v全身吸入麻醉药、巴比妥类等。全身吸入麻醉药、巴比妥类等。第7页，此课件共64页哦三、结构特异性药物三、结构特异性药物v范围：临床应用的大多数药物范围：临床应用的大多数药物v生物活性主要是因生物活性主要是因化学结构的特异性化学结构的特异性，与机体的，与机体的特异性受体在三维空间形成复合物。特异性受体在三维空间形成复合物。v影响因素影响因素：化学反应性、分子形状、大小、立体：化学反应性、分子形状、大小、立体化学配置、功能基的配置、电子分布、与受体结化学配置、功能基的配置、电子分布、与受体结合的可能状况合的可能状况第8页，此课件共64页哦v微小的结构变化可能会导

7、致生物活性的强烈改变微小的结构变化可能会导致生物活性的强烈改变第9页，此课件共64页哦三、结构特异性药物三、结构特异性药物v热力学活性热力学活性0.01，用药剂量很小，用药剂量很小v其活性是由于与机体特定部位的某些大分子，称其活性是由于与机体特定部位的某些大分子，称作受体（作受体（receptor）形成）形成复合物复合物，启动一系列生物，启动一系列生物化学和生理学反应。化学和生理学反应。v不会与机体的所有分子反应，而只能与某些分子不会与机体的所有分子反应，而只能与某些分子反应，即与靶受体反应。反应，即与靶受体反应。第10页，此课件共64页哦第二节第二节 药物药物受体相互作用的理论受体相互作用的

8、理论1.占据学说占据学说2.亲和力和内在活性学说亲和力和内在活性学说3.速率学说速率学说 4.诱导契合学说诱导契合学说 5.大分子微扰学说大分子微扰学说 第11页，此课件共64页哦1.1.占据学说占据学说(occupy theory)(occupy theory)vClark和和Gaddum：基于质量作用定律：基于质量作用定律v药物的作用强度与受体被药物分子占据的数目药物的作用强度与受体被药物分子占据的数目成正比，受体分子被占据越多，药理作用的强成正比，受体分子被占据越多，药理作用的强度越大。度越大。vk1和和k2：药物和受体的吸附与解吸附作用：药物和受体的吸附与解吸附作用第12页，此课件共6

9、4页哦1.1.占据学说占据学说(occupy theory)(occupy theory)v受体被占据的数目取决于受体部位药物的浓度和受体被占据的数目取决于受体部位药物的浓度和单位面积（或体积）的受体数目。单位面积（或体积）的受体数目。v缺陷：它不能解释某些重要现象缺陷：它不能解释某些重要现象 拮抗剂与激动剂？拮抗剂与激动剂？应用大剂量仍达不到最大效应？应用大剂量仍达不到最大效应？第13页，此课件共64页哦2.2.亲和力和内在活性学说亲和力和内在活性学说(affinityintrinsic activity theory)(affinityintrinsic activity theory)v

10、占据学说的补充和修正占据学说的补充和修正vAriens认为（认为（1954）：）：药物与受体发生复合作用；药物与受体发生复合作用；构成复合物的药物的内在活性引发出生物效应。构成复合物的药物的内在活性引发出生物效应。v用公式表示为：用公式表示为：v k3：表征内在活性的参数：表征内在活性的参数第14页，此课件共64页哦2.2.亲和力和内在活性学说亲和力和内在活性学说v表征内在活性的参数是表征内在活性的参数是k3，即：，即：E=k3 DRv k3=1时时，为完全激动剂为完全激动剂；k31时时，为部分激动剂为部分激动剂；k3=0时时，为竞争性拮抗剂为竞争性拮抗剂。激动剂和拮抗剂都与受体有亲和力，但只

11、有激动激动剂和拮抗剂都与受体有亲和力，但只有激动剂（剂（k31）有内在活性，而拮抗剂（）有内在活性，而拮抗剂（k3=0）不能）不能引发生物效应。引发生物效应。第15页，此课件共64页哦2.2.亲和力和内在活性学说亲和力和内在活性学说v激动剂激动剂通常是含有极性基团的小分子，如果引入通常是含有极性基团的小分子，如果引入非极性的大基团，就有可能变成非极性的大基团，就有可能变成拮抗剂拮抗剂。v缺陷缺陷：上述补充仍不能完全解释药物作用类型的：上述补充仍不能完全解释药物作用类型的改变（激动剂和拮抗剂作用于相同受体？）。改变（激动剂和拮抗剂作用于相同受体？）。第16页，此课件共64页哦3.3.速率学说速率

12、学说(rat theory)(rat theory)vPaton和和Rang速率学说速率学说：药物的生物效应只是在：药物的生物效应只是在药物与受体相接触的瞬间发生，受体的活化并不与占药物与受体相接触的瞬间发生，受体的活化并不与占据受体的数目成正比，而是与单位时间内药物分子同据受体的数目成正比，而是与单位时间内药物分子同受体相接触的总数成正比。受体相接触的总数成正比。不需要形成稳定的复合物。不需要形成稳定的复合物。v激动剂激动剂较高的解离速率较高的解离速率，部分激动剂有中等的解，部分激动剂有中等的解离速率，而离速率，而拮抗剂拮抗剂的的解离速率很小解离速率很小。v不足：不足：1.有些激动剂容易同受

13、体结合，而不能迅速的有些激动剂容易同受体结合，而不能迅速的解离，与前提矛盾。解离，与前提矛盾。2.无法解释激动剂和拮抗剂（分子水平）无法解释激动剂和拮抗剂（分子水平）第17页，此课件共64页哦4.4.诱导契合学说诱导契合学说(induced fit theory)(induced fit theory)vKoshland：在与底物相互作用下，具有柔性和可塑性的：在与底物相互作用下，具有柔性和可塑性的酶活酶活性性中心被诱导发生构象变化，因而产生互补性结合。这种中心被诱导发生构象变化，因而产生互补性结合。这种构象的诱导变化是构象的诱导变化是可逆性可逆性的，可复原。的，可复原。v受体分子与药物结合和

14、解离时，构象发生可逆性变化。激动剂受体分子与药物结合和解离时，构象发生可逆性变化。激动剂与受体诱导契合后，使受体构象变化引起生物活性；拮抗剂虽与受体诱导契合后，使受体构象变化引起生物活性；拮抗剂虽与受体结合，但不能诱导同样的构象变化。与受体结合，但不能诱导同样的构象变化。v发生在受体与药物之间的诱导契合是发生在受体与药物之间的诱导契合是相互相互的，在受体构的，在受体构象变化的同时，药物分子也会发生构象的改变。象变化的同时，药物分子也会发生构象的改变。第18页，此课件共64页哦第19页，此课件共64页哦5.5.大分子微扰学说大分子微扰学说(macromolecular perturbation)

15、vBelleau药物（或底物）对生物大分子的构象药物（或底物）对生物大分子的构象影响可分成两种微扰作用：影响可分成两种微扰作用：特异性构象微扰：底物或激动剂与大分子结合特异性构象微扰：底物或激动剂与大分子结合的过程；的过程；非特异性构象微扰：抑制剂或拮抗剂与大分子非特异性构象微扰：抑制剂或拮抗剂与大分子结合过程。结合过程。v药物分子若对生物大分子产生以上两种作用，则药物分子若对生物大分子产生以上两种作用，则为部分激动剂。为部分激动剂。v产生的效应与相对自由能变化有关。产生的效应与相对自由能变化有关。第20页，此课件共64页哦第三节第三节 药物药物受体相互作用能受体相互作用能v药物在体内的随机转

16、运中能够到达作用部位，并与受体药物在体内的随机转运中能够到达作用部位，并与受体分子产生分子产生特异性结合特异性结合，这个过程的基础是，这个过程的基础是分子识别分子识别v配体配体-受体、酶受体、酶-底物、抗原底物、抗原-抗体、抗体、DNA双螺旋、转录、转双螺旋、转录、转译译 一、分子识别与相互作用一、分子识别与相互作用 二、药物二、药物-受体的键合类型受体的键合类型 三、立体作用三、立体作用 四、药物与受体分子间共价键结合四、药物与受体分子间共价键结合第21页，此课件共64页哦一、一、分子识别与相互作用分子识别与相互作用v由两个分子的多个特定的原子或基团在由两个分子的多个特定的原子或基团在性质上

17、的互补性性质上的互补性和和空间的适空间的适配性配性分子识别的特异性。分子识别的特异性。v药物与受体的分子识别并发生相互作用，大都是药物与受体的分子识别并发生相互作用，大都是非共价键作非共价键作用用。v药物与受体的非共价键作用与维持机体生物大分子的空间结构的键合药物与受体的非共价键作用与维持机体生物大分子的空间结构的键合力在本质上是相同的。力在本质上是相同的。v非共价键作用是弱作用力。非共价键作用是弱作用力。v众多的非共价键作用的总和，构成了特异性的结合，其亲和力众多的非共价键作用的总和，构成了特异性的结合，其亲和力的强度与共价键键合力相近。的强度与共价键键合力相近。第22页，此课件共64页哦一

18、、一、分子识别与相互作用分子识别与相互作用v配体配体-受体结合的特异性，还表现在非共价键合的生成不需要受体结合的特异性，还表现在非共价键合的生成不需要越过较高的能垒，因而在动力学过程上是有利越过较高的能垒，因而在动力学过程上是有利v解离常数解离常数Kd与热力学参数标准自由能与热力学参数标准自由能G的关系：的关系：vG=-RT ln Kd v支配分子识别和结合的作用力可大体分两个方面：支配分子识别和结合的作用力可大体分两个方面：焓作用焓作用与与熵作用熵作用。v焓因素包括静电作用和立体作用；焓因素包括静电作用和立体作用；v熵因素包括疏水作用、转动和移动熵以及构象熵等。熵因素包括疏水作用、转动和移动

19、熵以及构象熵等。第23页，此课件共64页哦二、二、药物药物受体的键合类型受体的键合类型(一一)影响焓变的相互作用影响焓变的相互作用 1.离子离子-离子相互作用离子相互作用2.离子离子-偶极作用偶极作用3.偶极偶极-偶极作用能偶极作用能4.氢键作用氢键作用5.阳离子阳离子-相互作用相互作用6.电荷转移作用电荷转移作用7.螯合作用螯合作用8.8.范德华作用范德华作用9.9.芳环芳环-芳环相互助作用芳环相互助作用第24页，此课件共64页哦v离子离子-离子静电作用无方向性，这对随机转运过程中离子静电作用无方向性，这对随机转运过程中的药物分子与受体的的药物分子与受体的初始识别初始识别、趋近趋近和和结合结

20、合具有重要作具有重要作用。用。v在受体与药物的离子间的识别是在受体与药物的离子间的识别是长程长程作用。作用。v正负离子间的静电作用的本质是一个分子带正正负离子间的静电作用的本质是一个分子带正电的原子核与另一分子的带负电的电子的吸引电的原子核与另一分子的带负电的电子的吸引力，可用库仑定律加以表征。力，可用库仑定律加以表征。第25页，此课件共64页哦2.2.离子离子-偶极作用偶极作用N:阿阿伏伏伽伽德德罗罗常常数数,q:电电荷荷量量;:分分子子偶偶极极矩矩;:偶偶极极方方向向与与电电荷荷至至偶偶极极中中心心连连线线的的夹夹角；角；D:介电常数；介电常数；r:电荷至偶极中心的距离；电荷至偶极中心的距

21、离；d:偶极长度偶极长度第26页，此课件共64页哦v偶极矩是个偶极矩是个向量向量，电荷与偶极的取向会影响药物，电荷与偶极的取向会影响药物与受体作用的强度，随方向的变化而增强或减弱，与受体作用的强度，随方向的变化而增强或减弱，体现了体现了特异性特异性相互作用。相互作用。v离子离子-偶极作用能与距离平方成反比，属于偶极作用能与距离平方成反比，属于长程长程作作用，但弱于离子用，但弱于离子-离子作用能。离子作用能。第27页，此课件共64页哦3.3.偶极偶极-偶极作用能偶极作用能v两个两个偶极分子偶极分子或或偶极键偶极键的相互作用，其作用能取的相互作用，其作用能取决于两个偶极矩决于两个偶极矩1 1和和2

22、 2的大小，和两个偶极的方的大小，和两个偶极的方向与偶极中心的两个夹角的余弦向与偶极中心的两个夹角的余弦coscos和和coscos，两个偶极中心间的距离和介电常数，如式所示两个偶极中心间的距离和介电常数，如式所示:第28页，此课件共64页哦v偶极偶极-偶极作用能低于离子偶极作用能低于离子-偶极作用。偶极作用。v但因受体和药物分子中元素电负性的差异，广泛但因受体和药物分子中元素电负性的差异，广泛存在有偶极键，所以这类作用的总和是相当可观存在有偶极键，所以这类作用的总和是相当可观的，对识别和结合的的，对识别和结合的特异性特异性有重要的贡献。有重要的贡献。第29页，此课件共64页哦4.4.氢键作用

23、氢键作用v由于氢原子核外只有一个电子，电负性较低，当由于氢原子核外只有一个电子，电负性较低，当氢原子与氢原子与强电负性强电负性原子直接相连时，造成价电子原子直接相连时，造成价电子的偏移，氢原子有部分的正电性，犹如裸露的原的偏移，氢原子有部分的正电性，犹如裸露的原子核，可与带有子核，可与带有未偶电子对未偶电子对的原子形成的原子形成静电引力静电引力，这就是氢键。这就是氢键。v氢键具有氢键具有方向性方向性，需要药物，需要药物-受体在识别过程的原受体在识别过程的原子或基团的空间有适宜的位置，因此，这种空间子或基团的空间有适宜的位置，因此，这种空间配置决定了配置决定了特异性特异性结合。结合。第30页，此

24、课件共64页哦v羟基羟基-羟基羟基v羧基羧基-酪氨酸酪氨酸v胺基胺基-羧基羧基v羟基羟基-肽链肽链v肽链肽链-肽链肽链生物体内氢键类型生物体内氢键类型第31页，此课件共64页哦结合力降低结合力降低1000倍倍第32页，此课件共64页哦5.5.阳离子阳离子-相互作用相互作用v芳环的芳环的电子云具有较大的四极矩，可与阳离子电子云具有较大的四极矩，可与阳离子相互作用，在分子识别和结合中有重要贡献。阳相互作用，在分子识别和结合中有重要贡献。阳离子离子-相互作用是由有机或无机阳离子与相互作用是由有机或无机阳离子与电电子体系的负电势间形成的静电引力，子体系的负电势间形成的静电引力，能量强度与能量强度与氢键

25、相近。氢键相近。第33页，此课件共64页哦6.6.电荷转移作用电荷转移作用v当分子或其结构片断是良好的电子给体，并以适宜的方当分子或其结构片断是良好的电子给体，并以适宜的方向与另一电子接受分子或片断相趋近时，给体可将部分向与另一电子接受分子或片断相趋近时，给体可将部分电荷转移到接受体上，该过程称电荷转移作用电荷转移到接受体上，该过程称电荷转移作用,可认为可认为是是分子的偶极分子的偶极-偶极作用偶极作用。v电荷的给体电荷的给体大都是大都是富含电荷的分子或基团富含电荷的分子或基团，例如烯、炔、，例如烯、炔、含推电子的芳环，含孤电子对的杂原子等。含推电子的芳环，含孤电子对的杂原子等。v电荷接受体电荷

26、接受体是是缺电子基团缺电子基团，例如含吸电子的芳环（四氯苯，例如含吸电子的芳环（四氯苯醌）或含有弱酸性氢的基团等。醌）或含有弱酸性氢的基团等。第34页，此课件共64页哦第35页，此课件共64页哦7.7.螯合作用螯合作用v螯合作用螯合作用具有具有供电子基团供电子基团的化合物与的化合物与金属离金属离子子结合并形成环状结构的化合物。结合并形成环状结构的化合物。v配位体（配位体（氮、氧和硫原子氮、氧和硫原子），如氨基酸、蛋白质，如氨基酸、蛋白质和羧酸和羧酸v二齿或多齿二齿或多齿配位体配位体v螯螯合环合环v金属离子：铁、镁、铜、锰、锌和钴等。金属离子：铁、镁、铜、锰、锌和钴等。v体内某些体内某些2价或价

27、或3价金属离子浓度过高，会引起中价金属离子浓度过高，会引起中毒，许多螯合剂可用作解毒剂。毒，许多螯合剂可用作解毒剂。第36页，此课件共64页哦v肝豆状核变性肝豆状核变性第37页，此课件共64页哦v去铁胺（去铁胺（Deferoxamine）是含三羟肟酸的化合物，）是含三羟肟酸的化合物，可与可与Fe3+螯合生成水溶性化合物，用于螯合生成水溶性化合物，用于原发性和原发性和继发性血色病和小儿铁中毒继发性血色病和小儿铁中毒。第38页，此课件共64页哦第39页，此课件共64页哦螯合剂或生成的螯合物有时呈现细胞毒作用螯合剂或生成的螯合物有时呈现细胞毒作用v抗肿瘤药顺铂（抗肿瘤药顺铂（Cisplatin）的铂

28、离子与核酸中两个）的铂离子与核酸中两个相邻的鸟苷（供电子体）形成三元复合物，嵌在相邻的鸟苷（供电子体）形成三元复合物，嵌在DNA上，使核酸发生交叉连结而失活。上，使核酸发生交叉连结而失活。第40页，此课件共64页哦v丙亚胺和阿霉素都是抗肿瘤药物。前者在细胞内水解呈丙亚胺和阿霉素都是抗肿瘤药物。前者在细胞内水解呈EDTA样分子，样分子，与癌细胞中必需的金属离子发生螯合作用；阿霉素嵌合于与癌细胞中必需的金属离子发生螯合作用；阿霉素嵌合于DNA双双螺旋中，引起螺旋中，引起DNA链的断裂。丙亚胺的代谢物与铁离子螯合，减链的断裂。丙亚胺的代谢物与铁离子螯合，减少了阿霉素与铁的复合物生成，阿霉素与铁结合是

29、引起脂质过氧少了阿霉素与铁的复合物生成，阿霉素与铁结合是引起脂质过氧化化,产生心肌毒性的主要原因，丙亚胺与阿霉素合用有降低毒产生心肌毒性的主要原因，丙亚胺与阿霉素合用有降低毒性的作用。性的作用。第41页，此课件共64页哦8.范德华作用范德华作用v分子中原子的振动导致原子核与核外电子有瞬息的偏移，产生瞬息偶极，当分子中原子的振动导致原子核与核外电子有瞬息的偏移，产生瞬息偶极，当两个未成键原子互相靠近，会有短暂的吸引力，即两个未成键原子互相靠近，会有短暂的吸引力，即范德华作用（色散力）范德华作用（色散力）v范德华引力是范德华引力是瞬息间作用力瞬息间作用力，时间大约为，时间大约为1010-8-8s,

30、s,作用力与原子间距离的作用力与原子间距离的6 6次方成反次方成反比，在药物和受体相互作用中，只有非常接近（比，在药物和受体相互作用中，只有非常接近（4-64-6）方能出现作用。然而）方能出现作用。然而,当受体与药物的众多原子或基团在空间上配置适宜和接近时，这种作用十分重要，表现为当受体与药物的众多原子或基团在空间上配置适宜和接近时，这种作用十分重要，表现为特异性结合。特异性结合。v范德华半径：由原子中心到可允许另外原子进入到最近的空间外廓间距离。范德华半径：由原子中心到可允许另外原子进入到最近的空间外廓间距离。第42页，此课件共64页哦常见原子和基团的范德华半径和共价键半长常见原子和基团的范

31、德华半径和共价键半长原子或基团原子或基团范德华半径（范德华半径（）共价键半长（共价键半长（）H1.200.30O1.400.740.62S1.85-F1.350.64Cl1.80-Br1.951.14C0.770.67CH32.00P1.901.10N1.500.740.62NH32.10-苯环的一半厚度苯环的一半厚度1.70-第43页，此课件共64页哦9.芳环芳环-芳环相互助作用芳环相互助作用v芳环间的相互作用虽弱，但在分子识别与结合中芳环间的相互作用虽弱，但在分子识别与结合中很重要。不同芳环间相互作用方式不一。很重要。不同芳环间相互作用方式不一。第44页，此课件共64页哦(二二)影响熵变的

32、相互作用影响熵变的相互作用v药物与受体结合前：分子处于自由状态，以多种药物与受体结合前：分子处于自由状态，以多种构象存在构象存在;v与受体结合后：与受体结合后：降低了自由度，体系有序状态升降低了自由度，体系有序状态升高，熵效应发生变化；高，熵效应发生变化；v影响药物影响药物-受体结合的熵变因素：受体结合的熵变因素：转动和平动自由转动和平动自由度受阻、疏水作用、构象限制、疏水固缩作用。度受阻、疏水作用、构象限制、疏水固缩作用。第45页，此课件共64页哦1.1.转动和平动自由度受阻转动和平动自由度受阻(不利的熵变不利的熵变)v随机转运的药物分子，当与受体识别和结合时，随机转运的药物分子，当与受体识

33、别和结合时，被被“固定固定”在结合部位，使得系统有序程度最高，在结合部位，使得系统有序程度最高，使熵变小，这显然对结合自由能变化是不利的。使熵变小，这显然对结合自由能变化是不利的。需从系统的焓变得到补偿，总能量决定药物需从系统的焓变得到补偿，总能量决定药物-受体受体复合物的牢固程度。复合物的牢固程度。v柔性分子柔性分子与受体的结合时构象受到限制。与受体的结合时构象受到限制。v刚性分子刚性分子与受体的结合不发生构象变化，因而与与受体的结合不发生构象变化，因而与受体结合的自由能变化比柔性分子有利。受体结合的自由能变化比柔性分子有利。第46页，此课件共64页哦2.2.疏水作用疏水作用(有利的熵变有利

34、的熵变)v非极性的化合物不溶于水，不能被水溶剂化，因而当它们被非极性的化合物不溶于水，不能被水溶剂化，因而当它们被水包围时，有很强的互相联合的趋势，以减少与水接触的界水包围时，有很强的互相联合的趋势，以减少与水接触的界面，使界面上有序排列的水分子减少面，使界面上有序排列的水分子减少,熵值的增高熵值的增高，系统自由，系统自由能降低能降低;v非极性分子或基团相互融合和收缩，增加系统中水分子的无序非极性分子或基团相互融合和收缩，增加系统中水分子的无序状态的推动力即疏水作用。状态的推动力即疏水作用。第47页，此课件共64页哦v构成蛋白质的氨基酸侧链若为疏水性基团，例如构成蛋白质的氨基酸侧链若为疏水性基

35、团，例如苯丙、异亮、亮、缬和甲硫氨酸，在相近的空间苯丙、异亮、亮、缬和甲硫氨酸，在相近的空间可互相融合，这种疏水堆集形成蛋白质的可互相融合，这种疏水堆集形成蛋白质的疏水腔疏水腔或或疏水缝隙疏水缝隙可与药物分子的疏水基团或片断发生可与药物分子的疏水基团或片断发生疏水相互作用。疏水相互作用。第48页，此课件共64页哦3.3.构象限制构象限制(不利的熵变不利的熵变)v柔性药物分子存在多种构象体，以低能构象群占柔性药物分子存在多种构象体，以低能构象群占优势；优势；v药物与受体相互作用药物与受体相互作用,结合构象是最低能量构象，结合构象是最低能量构象，能量损失较小；若处于高能量构象，则需得到能能量损失较

36、小；若处于高能量构象，则需得到能量补偿。量补偿。v柔性键的自由转动受阻，构成对结合不利的熵损柔性键的自由转动受阻，构成对结合不利的熵损失失,约约5-56j/mol/每个单键。每个单键。v刚性分子与受体结合时，一般构象不变，影响较刚性分子与受体结合时，一般构象不变，影响较小。小。第49页，此课件共64页哦4.4.疏水固缩作用疏水固缩作用v疏水固缩作用疏水固缩作用:疏水性分子在水相中，由于发生去疏水性分子在水相中，由于发生去水合作用引起的构象变化。水合作用引起的构象变化。v疏水性分子在水溶液中的构象与在有机溶剂中有疏水性分子在水溶液中的构象与在有机溶剂中有明显不同。明显不同。v水分子对疏水性柔性分

37、子与受体结合前后的构象水分子对疏水性柔性分子与受体结合前后的构象有重要影响。有重要影响。第50页，此课件共64页哦第51页，此课件共64页哦三、三、立体因素对药物立体因素对药物-受体相互作用的影响受体相互作用的影响v药物与受体分子的识别和结合过程是在三维空间药物与受体分子的识别和结合过程是在三维空间中发生的，药物与受体分子的立体化学，包括结中发生的，药物与受体分子的立体化学，包括结构骨架、原子和功能基在空间的位置构骨架、原子和功能基在空间的位置(构型和构象构型和构象)都起着重要作用。都起着重要作用。v药物与受体的相互作用中非极性键的相互作用也药物与受体的相互作用中非极性键的相互作用也有重要贡献

38、，特别是在较近的距离内作用很强。有重要贡献，特别是在较近的距离内作用很强。这种作用在很大程度上取决于原子或基团的立体这种作用在很大程度上取决于原子或基团的立体位置。位置。第52页，此课件共64页哦1.构型对药物作用的影响构型对药物作用的影响v影响药物影响药物-受体相互作用的立体因素，除构象外，需考虑药物受体相互作用的立体因素，除构象外，需考虑药物分子的分子的构型构型光学异构与几何异构光学异构与几何异构。第53页，此课件共64页哦v旋光异构体和几何异构体旋光异构体和几何异构体在穿越生物膜（吸收、在穿越生物膜（吸收、分布和排泄）以及生物转化的速率是不一样的。分布和排泄）以及生物转化的速率是不一样的

39、。v旋光异构体与其他非对称物质相互作用或处于非旋光异构体与其他非对称物质相互作用或处于非对称环境中，显示出差异。对称环境中，显示出差异。v几何异构体之间的物理化学性质如几何异构体之间的物理化学性质如pKa、溶解度、溶解度、分配系数等都不同，吸收、分布和排泄的速率不分配系数等都不同，吸收、分布和排泄的速率不同，因而药代动力学性质往往有很大的差异。同，因而药代动力学性质往往有很大的差异。第54页，此课件共64页哦第55页，此课件共64页哦2.药效构象药效构象-构象异构构象异构v柔性分子由于单键的自由旋转可采取多种构象，构成了柔性分子由于单键的自由旋转可采取多种构象，构成了构象异构现象构象异构现象。

40、低能量构象称优势构象，呈现药理活性低能量构象称优势构象，呈现药理活性的构象称为药效构象，其能量一般高于优势构象的构象称为药效构象，其能量一般高于优势构象。v内源性物质如活性肽、神经递质以多种低能量构象与受内源性物质如活性肽、神经递质以多种低能量构象与受体结合。体结合。v当药物与受体结合部位发生分子间的识别和相互作用时，当药物与受体结合部位发生分子间的识别和相互作用时，诱导契合会使药物分子的构象发生变化，若药物结合的诱导契合会使药物分子的构象发生变化，若药物结合的构象接近最低能量构象，则不需要能量的补偿，从而有构象接近最低能量构象，则不需要能量的补偿，从而有利于结合。反之，则不利。利于结合。反之

41、，则不利。第56页，此课件共64页哦第57页，此课件共64页哦四、药物与受体分子间共价键结合四、药物与受体分子间共价键结合v多数药物以非共价键的型式与受体相互作用，相多数药物以非共价键的型式与受体相互作用，相互作用能较弱，因而往往是互作用能较弱，因而往往是可逆性作用可逆性作用。v某些药物可与受体构成共价键合，键能很高，除非某些药物可与受体构成共价键合，键能很高，除非被体内特异的酶解可使被体内特异的酶解可使共价键共价键断裂外，很难恢复原断裂外，很难恢复原型，因而该类药物的作用较持久，是型，因而该类药物的作用较持久，是不可逆过程。不可逆过程。v共价键多用于化学治疗药共价键多用于化学治疗药,其分子中

42、一般含有亲其分子中一般含有亲电性原子或基团。电性原子或基团。第58页，此课件共64页哦v-内酰胺类药物分子内酰胺类药物分子内的内的-内酰胺结构具内酰胺结构具内张力，有潜在的化学内张力，有潜在的化学活性，且其立体结构与活性，且其立体结构与构成细菌细胞壁的构成细菌细胞壁的 D-D-丙丙酰酰-D-D-丙氨酸相似，是具丙氨酸相似，是具选择性抑菌的基础。选择性抑菌的基础。第59页，此课件共64页哦vEGFREGFR抑制剂派力替尼抑制剂派力替尼(pelitinib)6(pelitinib)6位丙烯酰胺基与酶的胱氨酸位丙烯酰胺基与酶的胱氨酸残基残基Cys773Cys773发生特异性烷基化发生特异性烷基化(迈

43、克尔加成迈克尔加成),),作用强而持久。作用强而持久。第60页，此课件共64页哦二氟甲基鸟氨酸抑制鸟氨酸脱羧酶的机理二氟甲基鸟氨酸抑制鸟氨酸脱羧酶的机理v酶的自杀性抑制剂酶的自杀性抑制剂对酶的致死性抑制是因为抑制剂与酶分子之间形对酶的致死性抑制是因为抑制剂与酶分子之间形成共价键。成共价键。第61页，此课件共64页哦v氮芥氮芥类双功能生物烷化剂的抗癌作用是在类双功能生物烷化剂的抗癌作用是在DNA的的碱基或磷酸基部位发生了烷化作用。烷化的碱基或磷酸基部位发生了烷化作用。烷化的DNA发生了变形或链断裂而丧失功能，起到杀伤发生了变形或链断裂而丧失功能，起到杀伤癌细癌细胞的作用。胞的作用。第62页，此课件共64页哦第63页，此课件共64页哦v参考文献：参考文献：1.白东鲁、陈凯先主编：高等药物化学，化工出版社白东鲁、陈凯先主编：高等药物化学，化工出版社 2011.05.(第第三章三章)2.郭宗儒主编：药物化学总论郭宗儒主编：药物化学总论(第三版第三版)，科学出版社，科学出版社 2010.09.(第四章第四章)第64页，此课件共64页哦