中南大学医用高分子材料-临床医学 (2012-3-23).ppt

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1、中南大学医用高分子材料-临床医学(2012-3-23)Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望2医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）高长有，马列 编著赵长生 主编2 骨架型缓释制剂多数可用常规的骨架型缓释制剂多数可用常规的生产制备和工艺制备，机械化程度生产制备和工艺制备，机械化程度高，成本低，质量稳定。高，成本低，质量稳定。一、骨架型缓释制剂一、骨架型缓释制剂 医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）3 制备水不溶性骨架缓释片

2、的工艺方法极多。制备水不溶性骨架缓释片的工艺方法极多。常用的材料有乙基纤维素、聚乙烯类、丙烯常用的材料有乙基纤维素、聚乙烯类、丙烯酸树脂类、乙烯醋酸乙烯共聚物等。由于酸树脂类、乙烯醋酸乙烯共聚物等。由于难溶性药物从骨架内释出的速率太慢，因而难溶性药物从骨架内释出的速率太慢，因而水溶性药物较适合此种骨架缓释片。如低黏水溶性药物较适合此种骨架缓释片。如低黏度级别的乙基纤维素与吲哚美辛、茶碱，在度级别的乙基纤维素与吲哚美辛、茶碱，在与少量润滑剂干混后可直接压片。与少量润滑剂干混后可直接压片。医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）(一一)不溶性骨架缓释不溶性骨架缓释制剂制剂4(二二)溶

3、蚀性骨架缓释片溶蚀性骨架缓释片 此种片剂以惰性的脂肪及蜡类基质为骨架材料此种片剂以惰性的脂肪及蜡类基质为骨架材料与药物制成片剂，药物的释放是借脂肪或蜡质的与药物制成片剂，药物的释放是借脂肪或蜡质的逐渐溶蚀来完成的，逐渐溶蚀来完成的，pHpH值、消化酶对脂肪酸酯的值、消化酶对脂肪酸酯的水解速度有一定影响。常用的材料有：蜂蜡、氢水解速度有一定影响。常用的材料有：蜂蜡、氢化植物油、硬脂酸、聚乙二醇、巴西棕榈蜡、甘化植物油、硬脂酸、聚乙二醇、巴西棕榈蜡、甘油硬脂酸酯、丙二醇硬脂酸酯和十八烷醇等。常油硬脂酸酯、丙二醇硬脂酸酯和十八烷醇等。常用的致孔剂有微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮用的致孔剂有微晶纤维素、聚

4、乙烯吡咯烷酮（PVPPVP）、聚乙二醇（）、聚乙二醇（PEGPEG）和水溶性表面活性剂）和水溶性表面活性剂等。等。医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）5(三三)亲水凝胶骨架缓释片亲水凝胶骨架缓释片 此种缓释片以亲水性高分子聚合物为骨架材料，此种缓释片以亲水性高分子聚合物为骨架材料，其制备方法较为简单，将药物、骨架材料和适量的其制备方法较为简单，将药物、骨架材料和适量的辅料混合均匀制粒，压制成片剂即可。所制成的缓辅料混合均匀制粒，压制成片剂即可。所制成的缓释片口服后在胃肠道消化液中膨胀形成凝胶，使释释片口服后在胃肠道消化液中膨胀形成凝胶，使释药时间延长。此种类型药物释放受胃肠道

5、的生理因药时间延长。此种类型药物释放受胃肠道的生理因素、素、pHpH值及蠕动速度影响较小。亲水凝胶骨架材料值及蠕动速度影响较小。亲水凝胶骨架材料可四类：纤维素衍生物、非纤维素多糖类、天然胶可四类：纤维素衍生物、非纤维素多糖类、天然胶类、乙烯基聚合物和丙烯酸聚合物等。类、乙烯基聚合物和丙烯酸聚合物等。医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）6(四四)胃内滞留片胃内滞留片 该技术使片剂滞留于胃中，延长药物释放该技术使片剂滞留于胃中，延长药物释放时间，改善药物吸收，利于提高生物利用度。时间，改善药物吸收，利于提高生物利用度。胃内滞留片具有骨架释药特性，可视为特殊胃内滞留片具有骨架释药特

6、性，可视为特殊的骨架片。其系由药物及亲水性胶体及其他的骨架片。其系由药物及亲水性胶体及其他辅助材料所制得的口服片剂，属于流体动力辅助材料所制得的口服片剂，属于流体动力学平衡的制剂，又称胃漂浮片。学平衡的制剂，又称胃漂浮片。医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）7二、包衣型缓释制剂二、包衣型缓释制剂 包衣型缓释制剂系选用一种或多种包衣材料对包衣型缓释制剂系选用一种或多种包衣材料对颗粒剂、小丸、片剂等进行包衣，控制药物扩散颗粒剂、小丸、片剂等进行包衣，控制药物扩散和溶出，以延缓药物的释放。根据不同材料及药和溶出，以延缓药物的释放。根据不同材料及药物性质，可以采用不同的处方和工艺，分

7、为微孔物性质，可以采用不同的处方和工艺，分为微孔膜包衣缓释制剂、肠溶包衣缓释制剂、缓释胶囊膜包衣缓释制剂、肠溶包衣缓释制剂、缓释胶囊和小丸脉冲释药系统。和小丸脉冲释药系统。医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）8(一一)微孔膜包衣缓释制剂微孔膜包衣缓释制剂 微孔膜包衣缓释制剂用微孔膜包衣，常用的微孔微孔膜包衣缓释制剂用微孔膜包衣，常用的微孔包衣材料有乙基纤维素、醋酸纤维素、聚乙烯、聚包衣材料有乙基纤维素、醋酸纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸聚乙醇酸共聚丙烯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸聚乙醇酸共聚物，高纯度聚氢乙烯、聚碳酸脂、环氧树酯、聚酰物，高纯度聚氢乙烯、聚碳酸

8、脂、环氧树酯、聚酰胺、缩醛聚合物、聚酯、聚氨基甲酸酯、聚酰亚胺胺、缩醛聚合物、聚酯、聚氨基甲酸酯、聚酰亚胺和聚苯乙烯衍生物等，在膜材料溶液中加入可溶性和聚苯乙烯衍生物等，在膜材料溶液中加入可溶性物质（如微粉化糖粉等），或其他可溶性高分子材物质（如微粉化糖粉等），或其他可溶性高分子材料（如聚乙二醇和甲基纤维素等）作为膜的致孔剂，料（如聚乙二醇和甲基纤维素等）作为膜的致孔剂，用以调节释药速率。用以调节释药速率。医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）9(二二)肠溶性膜包衣缓释制剂肠溶性膜包衣缓释制剂 肠溶性膜包衣缓释制剂，是采用不溶肠溶性膜包衣缓释制剂，是采用不溶于胃液而溶于肠液的薄

9、膜包衣材料制成，于胃液而溶于肠液的薄膜包衣材料制成，可采用邻苯二甲酸醋酸纤维素（可采用邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAPCAP）、）、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素（邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素（HPMCPHPMCP）等纤维素。等纤维素。医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）10(三三)缓释微囊缓释微囊 缓释微囊，是将固体或液体药物微粒用高分子物质缓释微囊，是将固体或液体药物微粒用高分子物质或共聚物包裹于表面，形成半渗透性或密封包衣层。或共聚物包裹于表面，形成半渗透性或密封包衣层。常用的材料有：易溶于水的明胶、桃胶等，不溶于水常用的材料有：易溶于水的明胶、桃胶等，不溶于水的乙基纤维素、尼龙

10、和甲基丙烯酸酯共聚物类，可溶的乙基纤维素、尼龙和甲基丙烯酸酯共聚物类，可溶于酸性介质的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯中性甲基丙于酸性介质的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯中性甲基丙烯酸酯共聚物等，可溶于碱性介质的阴离子聚合物甲烯酸酯共聚物等，可溶于碱性介质的阴离子聚合物甲基丙烯酸共聚物和邻苯二甲酸乙酸乙烯酯等。基丙烯酸共聚物和邻苯二甲酸乙酸乙烯酯等。医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）111.1.膜控型缓释、控释制剂膜控型缓释、控释制剂（1 1）微孔膜包衣片）微孔膜包衣片（2 2）膜控释小片）膜控释小片（3 3）肠溶膜控释片）肠溶膜控释片（4 4）膜控释小片）膜控释小片（5 5）渗透泵片）渗透

11、泵片医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）12缓释、控释制剂体内、体外评价缓释、控释制剂体内、体外评价（一）体外释放度试验（一）体外释放度试验1.1.释放度试验方法释放度试验方法根据根据中国药典中国药典20052005年板的规定进行缓释、控释制年板的规定进行缓释、控释制剂的体外药物释放度试验。剂的体外药物释放度试验。2.2.取样点的设计取样点的设计释药全过程的时间不应低于给药的时间间隔，且累积释药全过程的时间不应低于给药的时间间隔，且累积释放率要求达到释放率要求达到90%90%以上。以上。除另有规定外除另有规定外 ，从释药速率曲线图中至少选出，从释药速率曲线图中至少选出3 3个

12、取个取样点：样点：1)t1)t为开始为开始0.5-1h(0.5-1h(累积释放率约累积释放率约30%)30%)，用于考，用于考察药物是否有突释；察药物是否有突释；2)t2)t为中间时间点为中间时间点(累积释放率约累积释放率约50%)50%)，用于确定释药特性；，用于确定释药特性；3)3)最后的取样时间点最后的取样时间点(累积累积释放率约释放率约75%)75%)，用于考察释药量是否基本完全。，用于考察释药量是否基本完全。13（二）体内生物利用度和生物等效性（二）体内生物利用度和生物等效性中国药典中国药典规定缓释、控释制剂的生物利用度与规定缓释、控释制剂的生物利用度与生物等效性试验应在单次给药与多

13、次给药两种条件生物等效性试验应在单次给药与多次给药两种条件下进行。下进行。单次给药（双周期交叉）试验目的在于比较受试者单次给药（双周期交叉）试验目的在于比较受试者于空腹状态下服用缓释、控释药物动力学特征。多于空腹状态下服用缓释、控释药物动力学特征。多次给药是比较受试制剂与参比制剂多次连续用药达次给药是比较受试制剂与参比制剂多次连续用药达稳态时，药物的吸收程度、稳态血浓和波动情况。稳态时，药物的吸收程度、稳态血浓和波动情况。医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）14（三）体内外相关性（三）体内外相关性系指体内吸收相的吸收曲线与体外释放曲线之间对系指体内吸收相的吸收曲线与体外释放曲

14、线之间对应的各个时间点回归，得到直线回归的相关系数符应的各个时间点回归，得到直线回归的相关系数符合要求，即可认为具有相关性。合要求，即可认为具有相关性。体内外相关性试验反映缓、控释制剂整个体外释放体内外相关性试验反映缓、控释制剂整个体外释放曲线与整个血药浓度曲线与整个血药浓度-时间曲线之间的关系。时间曲线之间的关系。只有当体内外具有相关性，才能通过体外释放曲线只有当体内外具有相关性，才能通过体外释放曲线预测体内情况。预测体内情况。医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）15体内外相关性归纳为体内外相关性归纳为3 3种：种：体外释放于体内吸收两条曲线上对应的各个时体外释放于体内吸收

15、两条曲线上对应的各个时间点应分别相关，这种相关简称点对点相关；间点应分别相关，这种相关简称点对点相关；应用统计矩分析原理建立体外释放的平均时间应用统计矩分析原理建立体外释放的平均时间与体内平均滞留时间之间的相关，由于能产生与体内平均滞留时间之间的相关，由于能产生相似的平均滞留时间可有很多不同的体内曲线，相似的平均滞留时间可有很多不同的体内曲线，因此体内平均滞留时间不能代表体内完整的血因此体内平均滞留时间不能代表体内完整的血药浓度药浓度-时间曲线；时间曲线；将一个释放时间点（将一个释放时间点（t t50%50%、t t100%100%）与一个药代动）与一个药代动力学（如力学（如AUCAUC、C

16、Cmaxmax、t tmaxmax）之间单点相关，但它）之间单点相关，但它只说明部分相关。只说明部分相关。医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）161.1.体内体内-体外相关性的建立体外相关性的建立（1 1）体外累积释放率）体外累积释放率-时间的释放曲线时间的释放曲线（2 2）体内吸收率）体内吸收率-时间的吸收曲线时间的吸收曲线2.2.体内体内-体外相关性检验体外相关性检验当体外药物释放为体内药物吸收的限速因素时，可当体外药物释放为体内药物吸收的限速因素时，可利用线性最小二乘法回归原理，将同批试样体外释利用线性最小二乘法回归原理，将同批试样体外释放曲线和体内吸收曲线上相对应的各

17、个时间点的释放曲线和体内吸收曲线上相对应的各个时间点的释放率和吸收率回归，得直线方程。如果直线的相关放率和吸收率回归，得直线方程。如果直线的相关系数大于临界相关系数（系数大于临界相关系数（P0.01P0.01），可确定体内外），可确定体内外相关相关。过程：过程：医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）17口服定时和定位释药系统口服定时和定位释药系统口服定时释药系统或称择时释药系统（口服定时释药系统或称择时释药系统（oral oral chronopharmacologic drug delivery system)chronopharmacologic drug delivery

18、 system)就是就是根据人体的生物节律变化特点，按照生理和治疗的需根据人体的生物节律变化特点，按照生理和治疗的需要而定时定量释药的一种新型给药系统。要而定时定量释药的一种新型给药系统。该系统的其他名称有脉冲释药该系统的其他名称有脉冲释药(pulsed/pulsatile(pulsed/pulsatile release)release)、定时钟（、定时钟（time clock)time clock)、闹钟、闹钟(alarm(alarm clock)clock)和时控和时控-突释系统突释系统(time controlled(time controlled explosive system)e

19、xplosive system)。医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）18高分子材料在药物和药物缓释中的应用高分子材料在药物和药物缓释中的应用医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）3.1.1 3.1.1 口服脉冲释放释药系统一般说来，缓释制剂以一口服脉冲释放释药系统一般说来，缓释制剂以一级速度释放药物，控释制剂以零级速度释放药物，能够级速度释放药物，控释制剂以零级速度释放药物，能够在较长时间维持稳定的血药浓度，保证了药物的长效。在较长时间维持稳定的血药浓度，保证了药物的长效。但在治疗期间某些药物的缓释制剂可造成疗效降低和副但在治疗期间某些药物的缓释制剂可造成疗

20、效降低和副作用增加，尤其是首过作用大的药物如左旋多巴和丙氧作用增加，尤其是首过作用大的药物如左旋多巴和丙氧芬缓释制剂会造成降解量增大，继而降低药物的生物利芬缓释制剂会造成降解量增大，继而降低药物的生物利用度。用度。19高分子材料在药物和药物缓释中的应用高分子材料在药物和药物缓释中的应用医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）3.1.2 3.1.2 药物与受体相互作用长期刺激使之灭活，药物与受体相互作用长期刺激使之灭活，产生耐药性，从而降低疗效。如应用硝酸甘油控产生耐药性，从而降低疗效。如应用硝酸甘油控释贴膏长时间维持一定血药浓度，易产生耐药性，释贴膏长时间维持一定血药浓度，易产生

21、耐药性，不利于心绞痛的治疗。不利于心绞痛的治疗。20高分子材料在药物和药物缓释中的应用高分子材料在药物和药物缓释中的应用医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）3.1.3 3.1.3 人的机体、组织、细胞对药物敏感性具有人的机体、组织、细胞对药物敏感性具有周期节律差异。如皮质激素类、抗哮喘、心血管、周期节律差异。如皮质激素类、抗哮喘、心血管、抗风湿等药物作用往往受昼夜波动的影响。抗风湿等药物作用往往受昼夜波动的影响。8080的哮喘在起床时发生，故希望药物药物在就寝时的哮喘在起床时发生，故希望药物药物在就寝时服用而在早晨起效。服用而在早晨起效。21高分子材料在药物和药物缓释中的应用

22、高分子材料在药物和药物缓释中的应用医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）3.1.4 3.1.4 原发性高血压在早晨起床前的血压最高，午后逐原发性高血压在早晨起床前的血压最高，午后逐渐下降，就寝时最低，因此抗高血压药物不需要维持渐下降，就寝时最低，因此抗高血压药物不需要维持2424小时恒定血药浓度。这种情况下，一种新型的时间控制小时恒定血药浓度。这种情况下，一种新型的时间控制型给药系统型给药系统-脉冲式药物释放系统应运而生。这种制剂脉冲式药物释放系统应运而生。这种制剂能够根据人体的生物节律变化特点，按照生理和治疗的能够根据人体的生物节律变化特点，按照生理和治疗的需要而定时定量释放

23、药物，近年来受到国内外研究者和需要而定时定量释放药物，近年来受到国内外研究者和许多制药公司的普遍重视。许多制药公司的普遍重视。22高分子材料在药物和药物缓释中的应用高分子材料在药物和药物缓释中的应用医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）3.1.5 3.1.5 理想的脉冲式给药系统是多次脉冲控释制剂，现理想的脉冲式给药系统是多次脉冲控释制剂，现阶段口服脉冲释放系统主要是两次脉冲控释制剂，其中阶段口服脉冲释放系统主要是两次脉冲控释制剂，其中第第1 1剂量的药物可由速释制剂代替，目前研究较多的是剂量的药物可由速释制剂代替，目前研究较多的是第第1 1剂量缺失型的脉冲给药系统，又称为定时

24、释药制剂剂量缺失型的脉冲给药系统，又称为定时释药制剂或择时释药制剂。或择时释药制剂。23高分子材料在药物和药物缓释中的应用高分子材料在药物和药物缓释中的应用医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）3.1.6 3.1.6 按照制备技术不同，脉冲式控释系统可分为渗透按照制备技术不同，脉冲式控释系统可分为渗透泵脉冲释药系统、包衣脉冲给药系统和定时脉冲塞胶囊泵脉冲释药系统、包衣脉冲给药系统和定时脉冲塞胶囊等。如一种等。如一种“定时爆破定时爆破”系统，核心是蔗糖聚合物颗粒，系统，核心是蔗糖聚合物颗粒，核心外包裹上模型药物双氯芬酸钠；再利用羟丙甲纤维核心外包裹上模型药物双氯芬酸钠；再利用羟丙

25、甲纤维素高分子作粘结物将崩解物质低取代羟丙基纤维素高分素高分子作粘结物将崩解物质低取代羟丙基纤维素高分子包于药物层外；最外层用带有致孔剂的不溶性包衣材子包于药物层外；最外层用带有致孔剂的不溶性包衣材料如乙基纤维素作控释膜包衣。料如乙基纤维素作控释膜包衣。24高分子材料在药物和药物缓释中的应用高分子材料在药物和药物缓释中的应用医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）3.1.7 3.1.7 该系统不是投药后立即释药，而是有一个明显的该系统不是投药后立即释药，而是有一个明显的时滞，大约间隔时滞，大约间隔2 2小时开始释药，释放后小时开始释药，释放后3-43-4小时释药完小时释药完全。这

26、种包衣微丸进入胃肠道后，胃肠液能透过控释膜全。这种包衣微丸进入胃肠道后，胃肠液能透过控释膜进入溶胀崩解层，此时亲水性凝胶材料经过水合、溶胀，进入溶胀崩解层，此时亲水性凝胶材料经过水合、溶胀，产生一定溶胀压，高分子材料从溶胀到溶解需要一定时产生一定溶胀压，高分子材料从溶胀到溶解需要一定时间，当溶胀压和膨胀体积足够大时，包衣膜破裂，此时间，当溶胀压和膨胀体积足够大时，包衣膜破裂，此时将爆破式释放药物，形成脉冲释药。将爆破式释放药物，形成脉冲释药。25高分子材料在药物和药物缓释中的应用高分子材料在药物和药物缓释中的应用医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）3.1.8 3.1.8 如人

27、体胃酸分泌在晚上如人体胃酸分泌在晚上1010点左右有一高峰，法莫点左右有一高峰，法莫替丁脉冲控释胶囊设计为服药后替丁脉冲控释胶囊设计为服药后10-1410-14小时释放第小时释放第2 2剂量剂量药物，使药物在体内有两个释药峰。在一天口服一次的药物，使药物在体内有两个释药峰。在一天口服一次的情况下也能有效控制胃酸分泌。情况下也能有效控制胃酸分泌。26高分子材料在药物和药物缓释中的应用高分子材料在药物和药物缓释中的应用医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）3.2 3.2 结肠定位给药系统结肠释药系统是近年来研究较多结肠定位给药系统结肠释药系统是近年来研究较多的定位释药技术。结肠释药

28、对于结肠疾病治疗，增加药的定位释药技术。结肠释药对于结肠疾病治疗，增加药物的全胃肠道吸收有很大意义。随着生物技术发展，蛋物的全胃肠道吸收有很大意义。随着生物技术发展，蛋白质多肽类药物品种逐渐增多，该类药物易被胃肠道酶白质多肽类药物品种逐渐增多，该类药物易被胃肠道酶系统降解，但在结肠段，酶系较少，活性较低，是蛋白系统降解，但在结肠段，酶系较少，活性较低，是蛋白质多肽药物口服吸收较理想的部位。质多肽药物口服吸收较理想的部位。27高分子材料在药物和药物缓释中的应用高分子材料在药物和药物缓释中的应用医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）常用的结肠定位技术有利用胃肠道转运时间设计的时间常

29、用的结肠定位技术有利用胃肠道转运时间设计的时间控释型、利用结肠部位控释型、利用结肠部位pHpH高的特点设计的高的特点设计的pHpH控释型、以控释型、以及利用结肠特殊的酶系统或正常菌丛分解特异性高分子及利用结肠特殊的酶系统或正常菌丛分解特异性高分子材料（如果胶钙，材料（如果胶钙，淀粉）设计的结肠定位给药系统淀粉）设计的结肠定位给药系统等。等。28（一）渗透泵定时释药系统（一）渗透泵定时释药系统（二）包衣脉冲系统（二）包衣脉冲系统（三）柱塞型定时释药胶囊（三）柱塞型定时释药胶囊医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）分类：29（一）渗透泵定时释药系统（一）渗透泵定时释药系统渗透泵定时

30、释药系统是用渗透泵技术制备的定时释药渗透泵定时释药系统是用渗透泵技术制备的定时释药制剂。制剂。如美国上市产品如美国上市产品Covera-HSCovera-HS，其主药为盐酸维拉帕米，其主药为盐酸维拉帕米和药用高分子材料。该药在晚上临睡前服用，次日清和药用高分子材料。该药在晚上临睡前服用，次日清晨晨300300左右患者体内儿茶酚胺水平增高时释放一个左右患者体内儿茶酚胺水平增高时释放一个脉冲剂量的药物，十分符合该病节律变化的需要。脉冲剂量的药物，十分符合该病节律变化的需要。医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）30（二）包衣脉冲系统（二）包衣脉冲系统（1 1）膜包衣定时爆释系统（）

31、膜包衣定时爆释系统（time-controlled time-controlled explosion systemexplosion system）是用外层膜和膜内崩解物质控）是用外层膜和膜内崩解物质控制水进入膜，使崩解物质崩解而胀破膜的时间来控制水进入膜，使崩解物质崩解而胀破膜的时间来控制药物的释放时间。制药物的释放时间。（2 2）高分子薄膜包衣片）高分子薄膜包衣片可采用普通片薄膜包衣技术制成。可采用普通片薄膜包衣技术制成。高分子膜包衣技术高分子膜包衣技术医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）31压制包衣脉冲片按其外层压制包衣脉冲片按其外层高分子材料高分子材料可分为半渗透型

32、、溶可分为半渗透型、溶蚀型和膨胀型三类。半渗透型脉冲制剂的包衣材料主要是蚀型和膨胀型三类。半渗透型脉冲制剂的包衣材料主要是蜡类加致孔剂；溶蚀型脉冲制剂的常用材料为低粘度羟丙蜡类加致孔剂；溶蚀型脉冲制剂的常用材料为低粘度羟丙甲纤维素；膨胀型脉冲制剂选用的材料主要有高粘度的甲纤维素；膨胀型脉冲制剂选用的材料主要有高粘度的HPMCHPMC，羟乙基纤维素（，羟乙基纤维素（HECHEC）等。）等。压制包衣技术压制包衣技术医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）32组成：水不溶性高分子胶囊壳体、药物贮库、定时组成：水不溶性高分子胶囊壳体、药物贮库、定时塞、水溶性胶囊帽。塞、水溶性胶囊帽。柱塞

33、有膨胀型、溶蚀型和酶可降解型等。柱塞有膨胀型、溶蚀型和酶可降解型等。酶可降解型柱塞有单层和双层两种。单层塞由底物酶可降解型柱塞有单层和双层两种。单层塞由底物和酶组成，双层柱塞由底物层和酶层组成。和酶组成，双层柱塞由底物层和酶层组成。柱塞型定时释药胶囊柱塞型定时释药胶囊医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）33口服定位释药系统口服定位释药系统(oral site-specific drug(oral site-specific drug delivery system)delivery system)是指口服后能将药物选择性地输是指口服后能将药物选择性地输送到胃肠道的某一部位，以

34、速释或缓释、控释释放送到胃肠道的某一部位，以速释或缓释、控释释放药物的剂型。药物的剂型。根据药物在胃肠道的释药部位不同可分为胃定位释根据药物在胃肠道的释药部位不同可分为胃定位释药系统，小肠定位释药系统和结肠定位释药系统。药系统，小肠定位释药系统和结肠定位释药系统。医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）34 改善药物在胃肠道的吸收，避免其在胃肠生理环改善药物在胃肠道的吸收，避免其在胃肠生理环境下失活，如蛋白质、肽类药物制成结肠定位释药境下失活，如蛋白质、肽类药物制成结肠定位释药系统；系统；治疗胃肠道的局部疾病，可提高疗效、减少剂量，治疗胃肠道的局部疾病，可提高疗效、减少剂量，降低

35、全身性副作用；降低全身性副作用；改善缓释、控释制剂因受胃肠运动影响而造成的改善缓释、控释制剂因受胃肠运动影响而造成的药物吸收不完全、个体差异大等现象。药物吸收不完全、个体差异大等现象。医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）35（一）胃定位释药系统（一）胃定位释药系统胃定位释药系统主要是口服胃滞留给药系统胃定位释药系统主要是口服胃滞留给药系统(oral(oral stomach-retained drug delivery system)stomach-retained drug delivery system)，对于，对于易在胃中吸收的药物或在酸性环境中溶解的药物，易在胃中吸收

36、的药物或在酸性环境中溶解的药物，在小肠上部吸收率高的药物和治疗胃、十二指肠溃在小肠上部吸收率高的药物和治疗胃、十二指肠溃疡等疾病的药物适宜制成此类制剂。疡等疾病的药物适宜制成此类制剂。医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）36（二）口服小肠释药系统（二）口服小肠释药系统该释药系统口服后，在胃内保持完整，进入小肠后，该释药系统口服后，在胃内保持完整，进入小肠后，能按设计要求释放药物，达到速释和缓释的目的。能按设计要求释放药物，达到速释和缓释的目的。主要是包肠溶衣的释药系统，也可采用定时释药系主要是包肠溶衣的释药系统，也可采用定时释药系统，但将两种技术结合，可保证药物只在小肠释放。

37、统，但将两种技术结合，可保证药物只在小肠释放。适用于在胃内失活或对胃的刺激性大的药物。适用于在胃内失活或对胃的刺激性大的药物。医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）37（三）口服结肠定位释药系统（三）口服结肠定位释药系统(简称简称OCDDS)OCDDS)是指用适当方法使药物口服后避免在是指用适当方法使药物口服后避免在胃、十二指肠、空肠和回肠前端释放药物，运送到胃、十二指肠、空肠和回肠前端释放药物，运送到回盲肠部后释放药物而发挥局部和全身治疗作用的回盲肠部后释放药物而发挥局部和全身治疗作用的一种给药系统，是一种定位在结肠释药的制剂。一种给药系统，是一种定位在结肠释药的制剂。医用高

38、分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）38结肠定位释药系统的优点：结肠定位释药系统的优点：提高结肠局部药物浓度，提高药效，有利于治疗提高结肠局部药物浓度，提高药效，有利于治疗结肠部位病变，如结肠部位病变，如CrohnsCrohns病、溃疡性结肠炎、结病、溃疡性结肠炎、结肠癌和便秘等；肠癌和便秘等；结肠给药可避免首过效应；结肠给药可避免首过效应；有有利于多肽、蛋白质类大分子药物的吸收，如激素类利于多肽、蛋白质类大分子药物的吸收，如激素类药物、疫苗、生物技术类药物等；药物、疫苗、生物技术类药物等；固体制剂在结固体制剂在结肠中的转运时间很长，可达肠中的转运时间很长，可达2030h2030h

39、，因此，因此OCDDSOCDDS的研的研究对缓、控释制剂，特别是日服一次的制剂的开发究对缓、控释制剂，特别是日服一次的制剂的开发具有指导意义。具有指导意义。医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）39OCDDSOCDDS的类型：的类型：（1 1）时控性）时控性OCDDSOCDDS用适当方法制备具有一定时滞即口服后用适当方法制备具有一定时滞即口服后512h512h开始开始释放药物，可达结肠靶向转运的目的。释放药物，可达结肠靶向转运的目的。医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）40（2 2）pHpH敏感型敏感型OCDDSOCDDS是利用在结肠较高是利用在结肠较高pHp

40、H值环境下溶解的值环境下溶解的pHpH依赖性高分依赖性高分子聚合物（如聚丙烯酸树酯、醋酸纤维素肽酸酯等）子聚合物（如聚丙烯酸树酯、醋酸纤维素肽酸酯等），使药物在结肠部位发挥疗效。，使药物在结肠部位发挥疗效。有时可能因为结肠病变或细菌作用，其有时可能因为结肠病变或细菌作用，其pHpH低于小肠，低于小肠，使药物在结肠不能充分释药，因此此类系统可和时使药物在结肠不能充分释药，因此此类系统可和时控型系统结合，以提高结肠定位释药的结果。控型系统结合，以提高结肠定位释药的结果。医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）41（3 3）生物降解型）生物降解型OCDDSOCDDS是利用结肠中细菌产生

41、的酶对某些材料具有专一的是利用结肠中细菌产生的酶对某些材料具有专一的降解性能制成，可分为材料降解型和前体药物型。降解性能制成，可分为材料降解型和前体药物型。还有生物粘附型还有生物粘附型OCDDSOCDDS以及前面几种技术综合使用以及前面几种技术综合使用制备的制备的OCDDSOCDDS等。等。医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）42三、速释制剂三、速释制剂 近年来速释制剂发展较快，不仅服用时不需近年来速释制剂发展较快，不仅服用时不需用水，又有利于儿童及老年用药，且具有起效用水，又有利于儿童及老年用药，且具有起效快、生物利用度高等特点，尤其在美国及日本快、生物利用度高等特点，尤其

42、在美国及日本市场取得迅速发展。速释制剂包括速崩制剂和市场取得迅速发展。速释制剂包括速崩制剂和速溶制剂。速溶制剂。医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）43(一一)速崩制剂速崩制剂 速崩制剂速崩制剂控制质量的关键是速崩制剂速崩制剂控制质量的关键是选择合适的崩解剂，常用的有交联羧甲纤选择合适的崩解剂，常用的有交联羧甲纤维素钠、交联羧甲淀粉钠、交联聚乙烯吡维素钠、交联羧甲淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维咯烷酮、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素以及琼脂等。素以及琼脂等。医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）44 1 1、交联羧甲纤维素钠、交联羧甲纤

43、维素钠 交联羧甲纤维素钠溶胀性强但不溶于水，具有优良交联羧甲纤维素钠溶胀性强但不溶于水，具有优良的崩解作用。国外研究人员用水不溶性药物鞣酸蛋白的崩解作用。国外研究人员用水不溶性药物鞣酸蛋白作模型药，较系统地研究了交联羧甲纤维素钠在直接作模型药，较系统地研究了交联羧甲纤维素钠在直接压制片中的崩解效率。实验结果表明，交联羧甲纤维压制片中的崩解效率。实验结果表明，交联羧甲纤维素钠含量为素钠含量为5%-10%5%-10%，压片压力为，压片压力为250-280250-280兆帕时，崩解兆帕时，崩解时间最短，仅为十几秒钟。时间最短，仅为十几秒钟。医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）45

44、医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）钙、钙、纤维素纤维素、硬脂酸、硬脂酸、交联羧甲交联羧甲基基纤维素钠纤维素钠、硬脂酸镁、植物包衣、硬脂酸镁、植物包衣 46 2 2、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮 聚乙烯吡咯烷酮不溶于水，吸湿性强，溶胀性较弱。聚乙烯吡咯烷酮不溶于水，吸湿性强，溶胀性较弱。而交联聚乙烯吡咯烷酮崩解效果好。而交联聚乙烯吡咯烷酮崩解效果好。医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）47 医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）聚乙烯吡咯烷酮聚乙烯吡咯烷酮48 3 3、交联羧甲淀粉钠、交联羧甲淀粉钠交联羧甲淀粉钠具有良好的吸水性和吸水膨胀性

45、。交联羧甲淀粉钠具有良好的吸水性和吸水膨胀性。充分膨胀后体积可增大充分膨胀后体积可增大200200300300倍，具有良好的可压倍，具有良好的可压性，常用于直接压片，可改善片剂的成型性，增加片性，常用于直接压片，可改善片剂的成型性，增加片剂的硬度而不影响其崩解性。用量一般为剂的硬度而不影响其崩解性。用量一般为4%4%8%8%。医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）49 上述上述3 3种崩解剂由于崩解性能优良种崩解剂由于崩解性能优良,被称为超级崩解剂，可导致片剂的速被称为超级崩解剂，可导致片剂的速崩，还可加快药物的溶出。崩，还可加快药物的溶出。医用高分子材料医用高分子材料 （临床

46、医学）（临床医学）50(二二)速溶制剂速溶制剂 速溶制剂制备速溶制剂的关键在于速溶制剂制备速溶制剂的关键在于工艺，如冷冻干燥工艺和喷雾干燥工艺等，工艺，如冷冻干燥工艺和喷雾干燥工艺等，所以对基质的要求比较特殊。采用的基质所以对基质的要求比较特殊。采用的基质有多糖如右旋糖酐，聚合物如有多糖如右旋糖酐，聚合物如PEGPEG和和PVPPVP等，等，胶类如阿拉伯胶、树胶、凝胶、明胶等以胶类如阿拉伯胶、树胶、凝胶、明胶等以及多肽等。及多肽等。医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）51植入型药物缓释棒植入型药物缓释棒医用高分子医用高分子材料材料 （临床医学）（临床医学）52被动式经皮贴剂被

47、动式经皮贴剂医用高分子医用高分子材料材料 （临床医学）（临床医学）53代表性药物控释系统及公司代表性药物控释系统及公司产产 品品 领领 域域公公 司司POLYOX WSRPOLYOX WSR控制药物释放载体控制药物释放载体Dow Chem.Co,USADow Chem.Co,USA抗癌药物增效系统抗癌药物增效系统Johnson&JohnsonJohnson&Johnson，USA(USA(原原Alza)Alza)吸收增效剂吸收增效剂Eastman Chem.Co,USAEastman Chem.Co,USA蛋白质药物释放蛋白质药物释放Altus Biologies Inc.USAAltus B

48、iologies Inc.USA靶向释放端粒治疗靶向释放端粒治疗Targesome Inc.USATargesome Inc.USA注射制剂注射制剂Pharmaceutical Profiles,UKPharmaceutical Profiles,UK治疗细胞治疗细胞,生长因子释放生长因子释放Regen Tec Ltd.UKRegen Tec Ltd.UK吸入药物释放吸入药物释放Acrux Ltd.AustraliaAcrux Ltd.Australia基因转染的新脂质体释放系统基因转染的新脂质体释放系统Novosom AG,GermanNovosom AG,German医用高分子医用高分子材

49、料材料 （临床医学）（临床医学）54靶向制剂靶向制剂医用高分子医用高分子材料材料 （临床医学）（临床医学）55医用高分子医用高分子材料材料 （临床医学）（临床医学）56靶向纳米微球靶向纳米微球细胞表面受体靶向细胞表面受体靶向细胞表面受体靶向细胞表面受体靶向,脂质体抑制肿痛在体内生长脂质体抑制肿痛在体内生长脂质体抑制肿痛在体内生长脂质体抑制肿痛在体内生长医用高分子医用高分子材料材料 （临床医学）（临床医学）57医用高分子医用高分子材料材料 （临床医学）（临床医学）58靶向制剂又称靶向给药系统靶向制剂又称靶向给药系统(targeting drug system,(targeting drug sy

50、stem,TDS)TDS)，是指载体将药物通过局部给药或全身血药循环，是指载体将药物通过局部给药或全身血药循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。胞内结构的给药系统。利用人体生物学特性，如利用人体生物学特性，如pHpH梯度梯度(口服制剂的结肠靶向口服制剂的结肠靶向)、毛细血管直径差异、免疫防卫系统、特殊酶降解、毛细血管直径差异、免疫防卫系统、特殊酶降解、受体反应、病变部位的特殊化学环境受体反应、病变部位的特殊化学环境(如：如：pHpH值值)和一和一些物理手段些物理手段(如：磁场如：磁场)，将药物传送到病变器官、组，将药