《药剂》课件第十五章-药物制剂的设计.ppt

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1、药剂课件第十五章药剂课件第十五章-药物制剂的设计药物制剂的设计第二节 制剂设计的基础10/31/20222一、给药途径和剂型的确定一、给药途径和剂型的确定1 1临床用药对给药途径与剂型的要求临床用药对给药途径与剂型的要求1 1）口服给药）口服给药n n特点特点n n方便、安全。方便、安全。方便、安全。方便、安全。n n一般不能迅速起效。一般不能迅速起效。一般不能迅速起效。一般不能迅速起效。n n有些药物对胃肠道有刺激性或在胃肠道降解失活。有些药物对胃肠道有刺激性或在胃肠道降解失活。有些药物对胃肠道有刺激性或在胃肠道降解失活。有些药物对胃肠道有刺激性或在胃肠道降解失活。n n剂型剂型：片剂、胶囊

2、剂、颗粒剂、丸剂以及溶液：片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂以及溶液剂、混悬剂、乳剂等。剂、混悬剂、乳剂等。10/31/20223n n口服给药对剂型设计的要求：口服给药对剂型设计的要求：在胃肠道吸收良好，制剂有良好的崩解、分散、在胃肠道吸收良好，制剂有良好的崩解、分散、在胃肠道吸收良好，制剂有良好的崩解、分散、在胃肠道吸收良好，制剂有良好的崩解、分散、溶出及吸收；溶出及吸收；溶出及吸收；溶出及吸收；避免胃肠道的刺激作用；避免胃肠道的刺激作用；避免胃肠道的刺激作用；避免胃肠道的刺激作用；克服首过作用；克服首过作用；克服首过作用；克服首过作用；具有良好的外部特征，如外观、味道等；具有良好的外部特征，如外

3、观、味道等；具有良好的外部特征，如外观、味道等；具有良好的外部特征，如外观、味道等；适用于特殊用药人群，如老年人、小儿等。适用于特殊用药人群，如老年人、小儿等。适用于特殊用药人群，如老年人、小儿等。适用于特殊用药人群，如老年人、小儿等。10/31/202242 2）注射给药）注射给药n n特点特点n n起效快，吸收完全，迅速发挥药理作用。起效快，吸收完全，迅速发挥药理作用。起效快，吸收完全，迅速发挥药理作用。起效快，吸收完全，迅速发挥药理作用。n n使用不便，可能有疼痛或刺激性。使用不便，可能有疼痛或刺激性。使用不便，可能有疼痛或刺激性。使用不便，可能有疼痛或刺激性。n n剂型：剂型：溶液剂、

4、混悬剂、乳剂及粉针剂等。溶液剂、混悬剂、乳剂及粉针剂等。n n溶液型注射剂速效溶液型注射剂速效溶液型注射剂速效溶液型注射剂速效n n混悬型注射剂长效混悬型注射剂长效混悬型注射剂长效混悬型注射剂长效n n注射用微球、脂质体等特殊的混悬型注射剂靶注射用微球、脂质体等特殊的混悬型注射剂靶注射用微球、脂质体等特殊的混悬型注射剂靶注射用微球、脂质体等特殊的混悬型注射剂靶向、长效或缓释向、长效或缓释向、长效或缓释向、长效或缓释10/31/20225n n剂型设计的要求剂型设计的要求：稳定性稳定性溶解性溶解性安全性，无菌、无热原，不会引起溶血等安全性，无菌、无热原，不会引起溶血等刺激性刺激性10/31/20

5、2263 3）皮肤给药）皮肤给药n n特点特点：给药方便、安全、缓和，并可随时：给药方便、安全、缓和，并可随时根据需要中断给药。根据需要中断给药。n n剂型剂型：软膏剂、凝胶剂、洗剂、搽剂以及：软膏剂、凝胶剂、洗剂、搽剂以及气雾剂、喷雾剂、贴剂、硬膏剂等。气雾剂、喷雾剂、贴剂、硬膏剂等。10/31/20227n n对制剂的要求对制剂的要求：与皮肤有较好的亲和性、铺展性或粘着性；与皮肤有较好的亲和性、铺展性或粘着性；基本不影响皮肤的正常作用；基本不影响皮肤的正常作用；对皮肤无明显的刺激作用；对皮肤无明显的刺激作用；考虑不同用药目的及用药部位的影响等。考虑不同用药目的及用药部位的影响等。10/31

6、/202284 4）粘膜及腔道给药）粘膜及腔道给药n n局部治疗：局部治疗：眼、鼻腔、口腔、耳道、阴道眼、鼻腔、口腔、耳道、阴道及直肠等及直肠等n n全身治疗：全身治疗：口腔、鼻腔、直肠及阴道等口腔、鼻腔、直肠及阴道等n n常用剂型：常用剂型：滴剂、软膏剂、气雾剂与喷雾滴剂、软膏剂、气雾剂与喷雾剂、膜剂等，直肠、阴道及口腔给药还可剂、膜剂等，直肠、阴道及口腔给药还可以采用栓剂、片剂等剂型。以采用栓剂、片剂等剂型。n n特点特点：给药面积小、粘膜较敏感易受刺激、：给药面积小、粘膜较敏感易受刺激、粘膜通透性好。粘膜通透性好。n n要求：要求：制剂体积小、剂量小、刺激性小。制剂体积小、剂量小、刺激性

7、小。10/31/202292 2药物的理化性质对给药途径与剂型的要求药物的理化性质对给药途径与剂型的要求1 1 1 1）药物的溶解度）药物的溶解度）药物的溶解度）药物的溶解度 易溶易溶易溶易溶于水的药物：各种途径给药于水的药物：各种途径给药于水的药物：各种途径给药于水的药物：各种途径给药 难溶难溶难溶难溶于水的药物：溶出于水的药物：溶出于水的药物：溶出于水的药物：溶出2 2 2 2）药物的脂溶性）药物的脂溶性）药物的脂溶性）药物的脂溶性 油油油油/水分配系数，油相通常为正辛醇。水分配系数，油相通常为正辛醇。水分配系数，油相通常为正辛醇。水分配系数，油相通常为正辛醇。油油油油/水分水分水分水分配

8、系数适中配系数适中配系数适中配系数适中，药物透过生物膜转运和吸收就越容易。，药物透过生物膜转运和吸收就越容易。，药物透过生物膜转运和吸收就越容易。，药物透过生物膜转运和吸收就越容易。3 3 3 3）药物的稳定性）药物的稳定性）药物的稳定性）药物的稳定性 较稳定的剂型，选择适当的包装。较稳定的剂型，选择适当的包装。较稳定的剂型，选择适当的包装。较稳定的剂型，选择适当的包装。10/31/202210二、制剂设计的基本原则二、制剂设计的基本原则1 1安全性安全性n n药物制剂的安全性问题主要来源于药物制剂的安全性问题主要来源于药物制剂的安全性问题主要来源于药物制剂的安全性问题主要来源于药物本身药物本

9、身药物本身药物本身，也与，也与，也与，也与制剂的设计制剂的设计制剂的设计制剂的设计有关。有关。有关。有关。2 2有效性有效性n n药物的有效性除了由药物的有效性除了由药物的有效性除了由药物的有效性除了由药物结构药物结构药物结构药物结构决定外，还与决定外，还与决定外，还与决定外，还与剂型因剂型因剂型因剂型因素素素素有关。有关。有关。有关。3 3稳定性稳定性4 4可控性可控性n n质量可控质量可控质量可控质量可控5 5顺应性顺应性 选择适宜剂型、辅料及工艺，尽量降低成本，简化选择适宜剂型、辅料及工艺，尽量降低成本，简化选择适宜剂型、辅料及工艺，尽量降低成本，简化选择适宜剂型、辅料及工艺，尽量降低成

10、本，简化制备工艺制备工艺制备工艺制备工艺 10/31/202211三、剂型与药物吸收三、剂型与药物吸收1 1固体制剂与药物吸收固体制剂与药物吸收n n吸收主要受到吸收主要受到溶出过程和透过生物膜转运过程溶出过程和透过生物膜转运过程限制限制n n溶出过程溶出过程溶出过程溶出过程为脂溶性、溶出较慢药物的限速步骤为脂溶性、溶出较慢药物的限速步骤为脂溶性、溶出较慢药物的限速步骤为脂溶性、溶出较慢药物的限速步骤n n跨膜转运跨膜转运跨膜转运跨膜转运为水溶性好、溶出速率大药物的吸收为水溶性好、溶出速率大药物的吸收为水溶性好、溶出速率大药物的吸收为水溶性好、溶出速率大药物的吸收限速过程限速过程限速过程限速过

11、程n n影响药物吸收的剂型因素影响药物吸收的剂型因素：1 1 1 1）药物的理化性质；）药物的理化性质；）药物的理化性质；）药物的理化性质；2 2 2 2）药物的不同固体剂型，）药物的不同固体剂型，）药物的不同固体剂型，）药物的不同固体剂型，一般来说，药物溶出及吸一般来说，药物溶出及吸一般来说，药物溶出及吸一般来说，药物溶出及吸收的顺序为：散剂胶囊剂片剂包衣片；收的顺序为：散剂胶囊剂片剂包衣片；收的顺序为：散剂胶囊剂片剂包衣片；收的顺序为：散剂胶囊剂片剂包衣片；3 3 3 3）制剂）制剂）制剂）制剂的处方组成及添加剂。的处方组成及添加剂。的处方组成及添加剂。的处方组成及添加剂。10/31/20

12、22122 2液体制剂与药物吸收液体制剂与药物吸收 n n混悬剂、乳剂的吸收与混悬剂、乳剂的吸收与粒子大小粒子大小有关。有关。n n血管内给药不存在吸收过程；肌内注射吸收血管内给药不存在吸收过程；肌内注射吸收较迅速且完全；较迅速且完全；n n眼部给药的溶液剂的吸收与眼部给药的溶液剂的吸收与粘度粘度有关。有关。3 3皮肤、粘膜给药制剂与药物吸收皮肤、粘膜给药制剂与药物吸收n n 影响吸收的主要因素影响吸收的主要因素：1 1）膜的生理特性）膜的生理特性或皮肤状态；或皮肤状态；2 2）药物的分子量、脂溶性；）药物的分子量、脂溶性；3 3）吸收促进剂；）吸收促进剂；4 4）给药系统的性质。）给药系统的

13、性质。10/31/202213四、制剂的评价与生物利用度四、制剂的评价与生物利用度1 1 1 1毒理学评价毒理学评价毒理学评价毒理学评价 2 2 2 2药效学评价药效学评价药效学评价药效学评价 3 3 3 3药物动力学与生物利用度研究药物动力学与生物利用度研究药物动力学与生物利用度研究药物动力学与生物利用度研究n n生物利用度生物利用度生物利用度生物利用度是评价制剂中药物吸收的是评价制剂中药物吸收的是评价制剂中药物吸收的是评价制剂中药物吸收的速度和程度速度和程度速度和程度速度和程度。是保证药品是保证药品是保证药品是保证药品内在质量内在质量内在质量内在质量的重要指标的重要指标的重要指标的重要指标

14、n n生物等效性生物等效性生物等效性生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同的试验是指一种药物的不同制剂在相同的试验是指一种药物的不同制剂在相同的试验是指一种药物的不同制剂在相同的试验条件下，给以相同的剂量，反映其吸收速率和程度条件下，给以相同的剂量，反映其吸收速率和程度条件下，给以相同的剂量，反映其吸收速率和程度条件下，给以相同的剂量，反映其吸收速率和程度的主要动力学参数没有明显的统计学差异。是保证的主要动力学参数没有明显的统计学差异。是保证的主要动力学参数没有明显的统计学差异。是保证的主要动力学参数没有明显的统计学差异。是保证含同一药物的不同制剂质量一致性含同一药物的不同制剂质量一致性含同一

15、药物的不同制剂质量一致性含同一药物的不同制剂质量一致性的主要依据。的主要依据。的主要依据。的主要依据。10/31/202214第三节第三节 药物制剂处方设计前工作药物制剂处方设计前工作一、任务和要求一、任务和要求n n药物的研制过程：药物的研制过程：药理活性的筛选药理活性的筛选毒理学及分析方法毒理学及分析方法研究研究处方前研究处方前研究处方与制备工艺处方与制备工艺研究研究临床研究临床研究申报工作申报工作n n处方前研究的主要任务：处方前研究的主要任务：1 1）获取药物的相）获取药物的相关关理化参数理化参数及及药物动力学参数药物动力学参数；2 2）测定与）测定与处方有关的物理化学性质；处方有关的

16、物理化学性质；3 3）考察药物与）考察药物与辅料间的相互作用。辅料间的相互作用。10/31/202215二、文献检索二、文献检索获取参数的重要途径获取参数的重要途径n n搜索引擎（搜索引擎（Goole学术搜索；学术搜索；PubMed)n n光盘检索光盘检索n nIPA,Drugs&pharmacology,MEDLINEn nCBMDISC,中国期刊光盘数据库中国期刊光盘数据库10/31/202216（一）溶解度和（一）溶解度和pKapKa 药物药物有机弱碱有机弱碱有机弱酸有机弱酸 溶解溶解分子型分子型 离子型离子型 药物的药物的pKapH条件条件 吸收吸收三、药物的理化性质测定三、药物的理化

17、性质测定10/31/202217n n药物吸收机理药物吸收机理药物药物分子型分子型离子型离子型生物膜生物膜血液血液药物药物10/31/202218计算分子型、离子型药物的方法计算分子型、离子型药物的方法HendersonHasselbalchHendersonHasselbalch公式公式 n n弱酸性药物：弱酸性药物：pH-pKa=logApH-pKa=logA-/HA/HAn n弱碱性药物：弱碱性药物：pKa-pH=logBHpKa-pH=logBH+/B/Bn n分子型百分率的计算：分子型百分率的计算：n n弱酸性药物：弱酸性药物：弱酸性药物：弱酸性药物：fu=1/1+10 fu=1/1

18、+10 fu=1/1+10 fu=1/1+10 pH-pKapH-pKapH-pKapH-pKa n n弱碱性药物：弱碱性药物：弱碱性药物：弱碱性药物：fu=1/1+10 fu=1/1+10 fu=1/1+10 fu=1/1+10 pKapKapKapKa -pHpHpHpH 10/31/202219判断亲脂性特性：判断亲脂性特性：Ko/w=油中药物浓度油中药物浓度/水中药物浓度水中药物浓度 =正辛醇正辛醇/水水 （二）分配系数（二）分配系数（partition coefficientpartition coefficient）生物膜生物膜（类脂质膜（类脂质膜)亲脂性药物亲脂性药物亲水性药物亲

19、水性药物10/31/202220（三）熔点和多晶型（三）熔点和多晶型（PolymorphismPolymorphism）有的药物结晶，由于晶格内分子排列形式不有的药物结晶，由于晶格内分子排列形式不同而存在一种以上的晶型，称为同而存在一种以上的晶型，称为多晶型现多晶型现象。象。稳定型稳定型溶解度小，熔点高溶解度小，熔点高 亚稳定型亚稳定型熔点低，溶解度高，溶解熔点低，溶解度高，溶解 速度快速度快 不稳定型不稳定型易转化为稳定型易转化为稳定型10/31/202221 亚稳定型：亚稳定型：亚稳定型亚稳定型 无定型无定型 有利于制剂的制备有利于制剂的制备提高生物利用度提高生物利用度 易溶解易溶解 药物

20、溶解药物溶解时不需克时不需克服结晶能服结晶能 常温下稳定常温下稳定 10/31/202222 例如：例如：口口 服服新生霉素新生霉素 结晶型结晶型 有效有效 无定型无定型 无效无效 溶解度大溶解度大 溶解度小溶解度小 10/31/202223研究多晶型药物的方法研究多晶型药物的方法1.溶出速度法溶出速度法2.X-射线衍射法射线衍射法 晶格排列晶格排列3.红外分析法红外分析法 晶格排列晶格排列 能量能量 改变红外改变红外光谱光谱4.差示扫描热分析法差示扫描热分析法 热能与温度的关系热能与温度的关系5.热台显微镜热台显微镜 双折射现象和外表的变化双折射现象和外表的变化10/31/202224（四）

21、吸湿性（四）吸湿性n n绝大多数药物在绝大多数药物在RH 30%RH 30%45%45%（室温下）时（室温下）时吸湿性较低，在此条件下贮存的药物较为吸湿性较低，在此条件下贮存的药物较为稳定。稳定。n n选择合适的辅料、工艺条件及包装可在一选择合适的辅料、工艺条件及包装可在一定程度上防止或减少药物的吸湿。定程度上防止或减少药物的吸湿。10/31/202225（五）粉体学性质（五）粉体学性质n n粒子形状、大小、粒度分布、粉体密度、粒子形状、大小、粒度分布、粉体密度、附着性、流动性、润湿性和吸湿性附着性、流动性、润湿性和吸湿性10/31/202226四、稳定性研究四、稳定性研究pp影响药物稳定性的

22、影响药物稳定性的因素因素：热、光、氧：热、光、氧气、水分、气、水分、pHpH、辅料、辅料pp为制剂为制剂处方设计、辅料及附加剂的选处方设计、辅料及附加剂的选择、工艺条件的选择择、工艺条件的选择等提供依据等提供依据pp确定合适的确定合适的保管和贮存药物的条件保管和贮存药物的条件和和方法以及合适的方法以及合适的包装设计包装设计起重要的指起重要的指导作用导作用 10/31/202227五、药物配伍研究五、药物配伍研究1 1固体制剂的配伍研究固体制剂的配伍研究 将少量药物和辅料混合，放入小瓶中，将少量药物和辅料混合，放入小瓶中，密闭置于室温以及较高温度（如密闭置于室温以及较高温度（如5555），），观

23、察其物理性质的变化，同时用观察其物理性质的变化，同时用DSCDSC、DTA DTA、TLCTLC或或HPLCHPLC进行分析，并与以上药物和辅进行分析，并与以上药物和辅料在同样条件下单独保存的样品进行对比料在同样条件下单独保存的样品进行对比实验。实验。热分析法热分析法研究和预测药物和辅料之间物研究和预测药物和辅料之间物理化学的相互作用。理化学的相互作用。10/31/2022282 2液体制剂的配伍研究液体制剂的配伍研究 1 1 1 1）pHpHpHpH 反应速度图反应速度图反应速度图反应速度图溶液和混悬液：在酸性、碱性、高氧环境以及加入溶液和混悬液：在酸性、碱性、高氧环境以及加入溶液和混悬液：

24、在酸性、碱性、高氧环境以及加入溶液和混悬液：在酸性、碱性、高氧环境以及加入络合剂和稳定剂时，不同温度下的稳定性。络合剂和稳定剂时，不同温度下的稳定性。络合剂和稳定剂时，不同温度下的稳定性。络合剂和稳定剂时，不同温度下的稳定性。2 2 2 2）液体制剂）液体制剂）液体制剂）液体制剂注射剂：药物置于含有重金属（同时含有或不含络注射剂：药物置于含有重金属（同时含有或不含络注射剂：药物置于含有重金属（同时含有或不含络注射剂：药物置于含有重金属（同时含有或不含络合剂）或抗氧剂（在含氧或氮的环境中）等附加剂合剂）或抗氧剂（在含氧或氮的环境中）等附加剂合剂）或抗氧剂（在含氧或氮的环境中）等附加剂合剂）或抗氧

25、剂（在含氧或氮的环境中）等附加剂的条件下研究。的条件下研究。的条件下研究。的条件下研究。口服药物制剂，药物与乙醇、甘油、糖浆、防腐剂、口服药物制剂，药物与乙醇、甘油、糖浆、防腐剂、口服药物制剂，药物与乙醇、甘油、糖浆、防腐剂、口服药物制剂，药物与乙醇、甘油、糖浆、防腐剂、表面活性剂和缓冲液等的配伍。表面活性剂和缓冲液等的配伍。表面活性剂和缓冲液等的配伍。表面活性剂和缓冲液等的配伍。10/31/202229第四节第四节 药物制剂处方的优化设计药物制剂处方的优化设计 n n优化过程包括优化过程包括优化过程包括优化过程包括1 1 1 1）选择可靠的）选择可靠的）选择可靠的）选择可靠的优化设计方案优化

26、设计方案优化设计方案优化设计方案，以适应线性或非线性，以适应线性或非线性，以适应线性或非线性，以适应线性或非线性模拟模拟模拟模拟2 2 2 2）建立效应与因素之间的）建立效应与因素之间的）建立效应与因素之间的）建立效应与因素之间的数学关系式数学关系式数学关系式数学关系式，并通过统计，并通过统计，并通过统计，并通过统计学检验确保模型的学检验确保模型的学检验确保模型的学检验确保模型的可信度可信度可信度可信度3 3 3 3）优化）优化）优化）优化最佳工艺最佳工艺最佳工艺最佳工艺条件条件条件条件n n优化技术的优点优化技术的优点优化技术的优点优化技术的优点n n省时，降低成本以达到产品设计的要求省时，

27、降低成本以达到产品设计的要求省时，降低成本以达到产品设计的要求省时，降低成本以达到产品设计的要求n n提高最佳或近似最佳产品设计的可靠性提高最佳或近似最佳产品设计的可靠性提高最佳或近似最佳产品设计的可靠性提高最佳或近似最佳产品设计的可靠性n n提高和保证最终产品的质量提高和保证最终产品的质量提高和保证最终产品的质量提高和保证最终产品的质量10/31/202230二、优化法二、优化法1 1 1 1单纯形优化法单纯形优化法单纯形优化法单纯形优化法2 2 2 2拉氏优化法拉氏优化法拉氏优化法拉氏优化法3 3 3 3效应面优化法效应面优化法效应面优化法效应面优化法4 4 4 4实验设计实验设计实验设计

28、实验设计 1 1 1 1）析因设计：）析因设计：）析因设计：）析因设计：又称析因试验，是一种又称析因试验，是一种又称析因试验，是一种又称析因试验，是一种多因素的交叉多因素的交叉多因素的交叉多因素的交叉分组分组分组分组试验。试验。试验。试验。2 2 2 2）星点设计）星点设计）星点设计）星点设计3 3 3 3）正交设计）正交设计）正交设计）正交设计：是一种用正交表安排的：是一种用正交表安排的：是一种用正交表安排的：是一种用正交表安排的多因素多水平多因素多水平多因素多水平多因素多水平的试验设计，采用普通的统计分析方法分析实验结的试验设计，采用普通的统计分析方法分析实验结的试验设计，采用普通的统计分

29、析方法分析实验结的试验设计，采用普通的统计分析方法分析实验结果。果。果。果。4 4 4 4）均匀设计）均匀设计）均匀设计）均匀设计：多因素试验设计方法，比正交设计法：多因素试验设计方法，比正交设计法：多因素试验设计方法，比正交设计法：多因素试验设计方法，比正交设计法试验次数更少试验次数更少试验次数更少试验次数更少的优点。的优点。的优点。的优点。n n应用优化技术成功的关键在于应用优化技术成功的关键在于应用优化技术成功的关键在于应用优化技术成功的关键在于实验设计实验设计实验设计实验设计。10/31/202231第五节第五节 新药制剂的研究与申报新药制剂的研究与申报n n药品注册申请包括药品注册申

30、请包括：新药申请、仿制药：新药申请、仿制药申请和进口药品申请及其补充申请和再申请和进口药品申请及其补充申请和再注册申请。注册申请。10/31/202232n n新药申请：新药申请：未曾在中国境内上市未曾在中国境内上市销售药品的注销售药品的注册申请。已上市药品册申请。已上市药品改变剂型、改变给药途径改变剂型、改变给药途径的，按照新药管理。的，按照新药管理。n n仿制药申请：仿制药申请：生产已经生产已经由国家药品监督管理局由国家药品监督管理局颁布的正式标准颁布的正式标准的药品注册申请。的药品注册申请。n n进口药品申请：进口药品申请：在在境外生产境外生产的药品在的药品在中国上市中国上市销售的注册申

31、请。销售的注册申请。n n补充申请：补充申请：新药申请、仿制药申请或者进口药新药申请、仿制药申请或者进口药品申请经批准后，品申请经批准后，改变、增加或取消原批准事改变、增加或取消原批准事项或内容的项或内容的，以及，以及新药技术转让、进口药品分新药技术转让、进口药品分包装、药品试行标准转正包装、药品试行标准转正的注册申请。的注册申请。10/31/2022331、化学药品、化学药品n n1.1.未在国内外上市销售的药品：未在国内外上市销售的药品：未在国内外上市销售的药品：未在国内外上市销售的药品：n n（1 1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及

32、其制剂；）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；n n（2 2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；n n（3 3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；n

33、n（4 4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；n n（5 5）新的复方制剂；）新的复方制剂；）新的复方制剂；）新的复方制剂；n n（6 6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。n n2.2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。改变给药途径且尚未在国内外上市销售

34、的制剂。改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。n n3.3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：n n（1 1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但或改变该制剂的剂型，但或改变该制剂的剂型，但或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；不改变给药途径的制剂；不改变给药途径的制

35、剂；不改变给药途径的制剂；n n（2 2）已在国外上市销售的复方制剂，和）已在国外上市销售的复方制剂，和）已在国外上市销售的复方制剂，和）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改或改变该制剂的剂型，但不改或改变该制剂的剂型，但不改或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；变给药途径的制剂；变给药途径的制剂；变给药途径的制剂；n n（3 3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；n n（4 4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。）国内上市销售的制

36、剂增加已在国外批准的新适应症。）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。n n4.4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。作用的原料药及其制剂。作用的原料药及其制剂。作用的原料药及其制剂。n n5.5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。n n6.6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。已有国家药品标准的原料药或者制剂。已有国家药品标准的原料药或者制剂。已有国家药品标准的原料药或者制剂。10/31/202234结束结束